«Тиха пандемія» антибіотикорезистентності та критичний стан розробки нових ліків

Аналізуючи інноваційну діяльність, В. Гіганте посилається на тематичний звіт ВООЗ (2021 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis), згідно з яким лише 27 антибіотиків, що знаходилися в розробці на той момент, кваліфікувалися як активні проти бактерій, що визнані ВООЗ пріоритетними. Ще 13 (28%) націлені проти M. tuberculosis і 5 (11%) — проти C. difficile. Крім того, із цих 27 лише 6 відповідають принаймні одному з критеріїв інноваційності ВООЗ; із цих 6 «інноваційних сполук» лише дві активні проти принаймні однієї мультирезистентної грамнегативної бактерії з «критичної» категорії (тобто резистентних до карбапенему Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa та Enterobacterales); більше 40% (13 із 27) — це комбінації β-лактаму та інгібітора β-лактамази.

«За 5 років, охоплених цим звітом (2017–2022 рр.), у нас було схвалено лише 12 антибіотиків, і лише один із них — цефідерокол (Fetroja, Shionogi) — здатний діяти на всі патогени, які ВООЗ вважає критичними», — пояснила вона.

Один антибіотик, солітроміцин, який розробляється для лікування пацієнтів із позалікарняною пневмонією та іншими інфекціями, ще очікує на отримання дозволу на маркетинг, інші 7 проходять клінічні дослідження III фази (рис. 1). До речі, заявка на схвалення солітроміцину в ЄС відкликана Triskel EU Services Ltd ще у 2017 р. Рішення про відкликання пов’язане із запитом Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів (Food and Drug Administration — FDA) щодо надання додаткових даних про безпеку для підтримки схвалення в США. Компанія планує включити ці дані в нову заявку на маркетинг у ЄС.

Рис. 1. Протимікробні засоби (традиційні та інші), що знаходяться на різних стадіях клінічної розробки у світі (ВООЗ, 2022)

Окрім «традиційних» протимікробних засобів, ВООЗ у своєму звіті приділяє увагу й іншим, відзначивши серед них наступні: 6 антитіл, 9 бактеріофагів і ферментів, отриманих із фагів, 11 засобів, що модулюють мікробіом, 2 імуномодулювальні агенти та 6 різноспрямованих препаратів, включаючи противірусні. Більшість із цих продуктів не призначені для лікування як окремі засоби, а лише як доповнен­ня до традиційних (рис. 2).

Рис. 2. Протимікробні засоби на різних стадіях клінічної розробки залежно від спрямування дії (ВООЗ, 2022)

Компанії не можуть отримати вигоду від розробки

Поширення резистентності спричиняє нецільове застосування антибіотиків. У той час як до антибактеріальних препаратів, випущених на ринок у період 1930–1959 рр., не було резистентних мікроорганізмів у середньому впродовж 11 років, для антибіотиків, що з’явилися у 1970–2000 рр., цей період скоротився до 2–3 років.

Це означає, що нові антибактеріальні засоби з новими механізмами дії слід розробляти все більш швидкими темпами. Однак одна з проблем полягає в тому, що розробка нових антибіотиків є невигідною для фармацевтичних компаній. На відміну від, наприклад, онкопатології чи серцево-судинних захворювань, фармакотерапія за яких триває роками, розробка антибактеріальних ліків приносить виробникам невеликі гроші. До того ж, більшість нових антибіотиків класифікуються як резервні, тобто використовуються лише тоді, коли інші не дають результатів. Так, 7 із 12 активних антимікробних інгредієнтів, схвалених за останні роки, уже класифіковані як резервні, а інші все ще оцінюються. Це ще більше знижує потенціал доходу розробників.

Проблеми країн з найбільшим тягарем

Ще один майбутній доповідач конгресу ECCMID–2023 Венкатасубраманян Рамасубраманян (Venkatasubramanian Ramasubramanian), президент Товариства клінічних інфекційних захворювань (Clinical Infectious Diseases Society), Індія, зазначив, що світ уже живе в постантибіотичну еру.

«Нам не вистачає стійкої економічної моделі для антибактеріальних інновацій. Щоб загострити проблему, продукти, які наразі оцінюються, в основному задовольняють вимоги розвинених країн», — зазначив він, звернувши увагу на розбіжності між  списками пріоритетних патогенів ВООЗ та Центрів контролю та профілактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention — CDC) США (таблиця).

Експерт з Індії звернув увагу на вихід Великої Фарми з антибактеріального дослідницького простору, комерційні невдачі менших біотехнологічних компаній, відсутність ефективної політики та регуляторних рішень, низьку віддачу інвестицій, низьку вартість генериків та коливання хвиль захворюваності на інфекційну патологію.

«Додатковий поворот історії полягає в тому, що нові молекули, розроблені для впливу на стійкі організми, що показали переконливі результати на стадії розробки, не працюють зі штамами, унікальними для певних країн, — підкреслив В. Рамасубраманян. — Це пов’язано з новими механізмами резистентності, які, здається, постійно розвиваються в країнах з високим тягарем».

Пріоритетні напрямки

Згідно з останніми оцінками, майже 5 млн смертей щороку пов’язані з антимікробною резистентністю (Antimicrobial Resistance Collaborators, 2022). «Тиха пандемія» стійкості до антибіотиків продовжує набирати обертів у всьому світі. Експерти неодноразово попереджали про «сценарій кінця світу», згідно з яким звичайні процедури — наприклад, хірургічні втручання чи трансплантація, — більше не будуть ефективними, і незліченна кількість людей може померти від простих, раніше виліковних інфекцій.

Одним з прикладів механізму стійкості до ліків, який турбує експертів, є поява метало-бета-лактамази Нью-Делі-1 (NDM-1). Бактерії, які містять ген, що виробляє цей фермент, можуть руйнувати широкий спектр антибіотиків карбапенемів, які вважаються частиною останньої лінії захисту, коли інші протимікробні препарати неефективні, а отже, такі мікроорганізми є стійкими до них. Найпоширенішими бактеріями, які виробляють цей фермент, є Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae, але ген NDM-1 може поширюватися від одного штаму бактерій до іншого. Поширеність бактерій, що містять NDM-1, продовжує зростати в усьому світі.

Таким чином, після досить невдалих спроб замінити Велику Фарму малими та середніми компаніями (оскільки багато з них зазнали краху через фінансові проблеми або банкрутство), з’явилося декілька нових ініціатив (Baran А. et al., 2023). Одним із таких рішень є AMR Action Fund, форма співпраці між фармацевтичною промисловістю та ВООЗ, Європейським інвестиційним банком (European Investment Bank — EIB) і Wellcome Trust. Вони мають намір інвестувати близько 1 млрд дол. США, забезпечивши вихід на ринок від 2 до 4 нових антибіотиків до 2030 р.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!