Современные подходы к терапии рассеянного склероза

23–24 января в конференц-зале столичного Украинского дома под эгидой представительства «Медиал АГ» компании «Сероно» (Швейцария) в Украине состоялась Международная научно-практическая конференция «Пути повышения эффективности лечения рассеянного склероза», собравшая в качестве докладчиков ведущих отечественных и европейских ученых — специалистов в области рассеянного склероза (РС), а в качестве участников — более 60 невропатологов-клиницистов, наиболее активно занимающихся этой острой медико-социальной проблемой в разных регионах Украины. Приветствуя участников форума, руководитель отдела специализированной медицинской помощи Министерства здравоохранения Украины Владимир Долот подчеркнул, что изучение РС началось около полутора столетий назад, однако ученые всего мира так и не смогли найти средство, которое бы полностью излечивало это тяжелое, грозное и таинственное заболевание.

В последние годы отмечается увеличение заболеваемости РС как в мире (сегодня насчитывается более 2,5 млн пациентов), так и в  Украине (на диспансерном учете состоит около 12 400 больных). Принимая во внимание многообразие клинической картины заболевания, учитывая значительное количество случаев, когда либо невозможно окончательно верифицировать диагноз, либо болезнь еще не проявила себя в  полном объеме, можно предположить, что таких пациентов в нашей стране значительно больше (по  оценкам специалистов, около 50 тыс. человек). Кроме того, в последнее время наблюдается «омоложение» РС, что влечет за собой рост инвалидизации и смертности среди лиц трудоспособного возраста, дополнительные трудности обусловлены высокой стоимостью диагностики и терапии заболевания (по  приблизительным подсчетам, стоимость лечения одного больного РС обходится в 150 тыс. грн. в  год). Среди основных задач здравоохранения В. Долот отметил такие, как отработка четких стандартов диагностики РС в целях как можно более раннего выявления заболевания, строгий диспансерный учет пациентов, внедрение в  клиническую практику современных эффективных методов лечения и медикаментозное обеспечение пациентов. Проблема РС является не только медицинской, но и социальной: ее эффективное решение невозможно без участия государства, в  связи с чем сегодня представляется актуальным вопрос о создании национальной программы по  лечению РС, подчеркнул представитель Минздрава.

С докладами, посвященными актуальным проблемам РС, выступили Степан Винничук, профессор, заведующий кафедрой нервных болезней Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, руководитель Украинского центра рассеянного склероза, заслуженный деятель науки и техники Украины, Игорь Завалишин, заведующий отделом демиелинизирующих заболеваний Института неврологии РАМН (Москва, Россия), Наталья Волошина, профессор, заведующая отделом нейроинфекций Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (Харьков), Ирина Григорова, профессор, заведующая кафедрой нервных болезней Харьковского государственного медицинского универститета, д-р Бернд Кизайер, сотрудник кафедры неврологии Университета им. Генриха Гейне (Дюссельдорф, Германия), д-р Эвальдас Бразайтис, медицинский менеджер региона Цетральной и Восточной Европы компании «Сероно» (Швейцария), Алексей Бойко, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии Государственного медицинского универститета (Москва, Россия), д-р Адриана Фификова, менеджер по неврологии региона Цетральной и Восточной Европы компании «Сероно» (Швейцария), д-р Остап Купновицкий, глава представительства компании «Медиал АГ» в  Украине.

ПРОБЛЕМА РС: STATUS PRAESENS OBJECTIVUS

С середины ХIХ в., когда Ж.-М. Шарко (1825–1893) впервые описал клинические (классическая триада симптомов — нистагм, интенционный тремор, скандированная речь) и патоморфологические (достаточно точная гистологическая характеристика склеротических бляшек) проявления РС и выделил его в отдельную нозологическую единицу, — человечество пытается понять это заболевание, «сложность» которого уже стала штампом, и изобрести метод борьбы с ним. В конце ХХ в. изучение РС ознаменовалось успешными результатами: благодаря использованию современных научно-практических подходов, внедрению методов нейровизуализации (прежде всего магнитно-резонансной томографии — МРТ), применению новых лекарственных средств (ЛС) удалось частично преодолеть ранее существовавший скепсис и пессимизм относительно возможности эффективной курации больных РС. Как отметил профессор С.М. Винничук в своем программном докладе «Лечение РС: современные достижения и реальность», подробно изученный в своих клинических проявлениях и изменчивом течении, сегодня РС остается одним из таинственных заболеваний, вокруг которого за полторы сотни лет накопилось множество нерешенных вопросов: неустановленная этиология, сложная совокупность до конца неясных патогенетических механизмов, ограниченные возможности успешной терапии.

Рассеянный склероз — это хроническое прогрессирующее (рецидивирующее или прогрессивно-рецидивирующее — в зависимости от типа течения) воспалительно-дегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое клинически проявляется рассеянной органической неврологической симптоматикой (расстройствами зрения, чувствительной и  двигательно-координационной сфер, нарушением функции тазовых органов, изменениями интеллекта и др.), патоморфологически — очагами воспаления и демиелинизации (поражением миелиновых оболочек, олигодендроцитов и, в  меньшей степени, аксонов и самих нейронов) с  последующим образованием склеротических бляшек в белом веществе головного и/или спинного мозга.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

p_375_4_030203_SERONO.jpg (15965 bytes)

Докладчики на международной конференции, посвященной проблемам РС (слева направо): Э. Бразайтис,
С. Винничук, И. Григорова,
И. Завалишин, А. Бойко, О. Купновицкий, Н. Волошина

Несмотря на усилия исследователей, сегодня этиология РС окончательно не выяснена и каузальной этиотропной терапии РС пока не существует. В течение последних лет все больше сторонников находит мультифакториальная теория этиологии РС, согласно которой в развитии заболевания играют равную роль как эндогенные (генетическая предрасположенность), так и экзогенные (персистирующая вирусная инфекция, некоторые факторы внешней среды) факторы.

Считается, что первичный системный толчок развитию РС дает вирусный агент, который, попадая в периферическую кровь, активирует аутореактивные Т-лимфоциты-хелперы двух основных субпопуляций, обладающие CD-4 и CD-8 рецепторами (следует подчеркнуть, что указанный инициальный этап процесса активации происходит на периферии). Активированные Т-хелперы CD-4 ошибочно распознают аутоантигены ЦНС (молекулы миелина) и развивается патологический иммунный ответ, при этом происходит экспрессия интерлейкина-2 и адгезивных молекул, интенсивно вырабатываются цитокины (в первую очередь интерферон-g — Инт-g). Каскад указанных превращений обусловливает повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), через который активированные Т-клетки начинают беспрепятственно проникать в мозг и инфильтрировать периваскулярное пространство, провоцируют адгезию молекул к эндотелиальным клеткам сосудов ЦНС. Попадая в ЦНС Т-хелперы дополнительно активируются местными аутоантигенами, что провоцирует развитие рассеянных периваскулярных очагов воспаления головного и/или спинного мозга, зрительных нервов. Кроме того, на этой стадии активированные Т-клетки стимулируют выброс провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1, лимфотоксина, Инт-g, фактора некроза опухоли-a (TNF-a), которые, в свою очередь, стимулируют В-лимфоциты, и происходит индукция всего гуморального звена патологического иммунного ответа — активация системы комплемента, усиление выработки аутоантител и образования иммунных комплексов. В результате углубляется нарушение проницаемости ГЭБ, дополнительно активируются глиальные и лимфоидные клетки, астроциты и макрофаги, происходит высвобождение протеиназ, свободных кислородных радикалов и оксида азота (NO). Это кульминантный этап каскада воспалительных реакций в мозговой ткани: в результате взаимодействия NO и оксидантов в межклеточном пространстве происходит избыточное накопление глутамата, который является экзайтотоксином (от англ. excite — возбуждать). Таким образом, NO является «посредником» между цитокинами и нейротрансмиттерами — иммунной и нервной системами.

Развязкой локального аутоиммунного ответа и местного сосудисто-воспалительного процесса является очаговая деструкция белков миелина с повреждением мембран олигодендроцитов, что и обусловливает демиелинизацию, аксональную дегенерацию и последующее образование склеротических бляшек. Таким образом, при развитии РС миелин является мишенью «дезориентированной» иммунной системы, а в центре сосудисто-воспалительной реакции находятся два взаимосвязанных патобиохимических процесса — оксидантный стресс и глутаматная нейротоксичность.

Клинические варианты течения РС (Американская академия неврологии, 2001 г.)

1.?Рецидивирующий затухающий РС (РЗРС) — характеризуется острым развитием (в  течение нескольких дней или недель) и  самопроизвольным затуханием приступов неврологической дисфункции, между приступами состояние клинически и неврологически стабильное.

2.?Вторичный прогрессирующий РС (ВПРС) — дебютирует как РЗРС, но на  определенном этапе частота приступов снижается и нарушение функций углубляется поступательно, вне зависимости от острых приступов.

3.?Первичный прогрессирующий РС (ППРС) — с самого начала развития заболевания процесс характеризуется постепенно и неуклонно (без острых приступов и ремиссий) прогрессирующим снижением функций.

4.?Прогрессивно-рецидивирующий РС (ПРРС) — характеризуется прогрессирующим течением с периодическими приступами, после каждого из которых неврологическая симптоматика углубляется.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Профессор А.Н. Бойко ознакомил участников конференции с российским опытом индивидуального подбора патогенетического лечения РС. Он отметил, что в течение последних лет при изучении взаимосвязи между аутоиммунно-воспалительным и нейродегенеративным компонентами патологического процесса при РС особое внимание уделяют последнему, который лежит в основе прогрессирующей необратимой инвалидизации. Именно инвалидность является актуальнейшей клинической проблемой для неврологов всего мира.

Лечение РС должно быть направлено на снижение остроты демиелинизирующего процесса, эффективное предотвращение рецидивов, увеличение продолжительности ремиссий, замедление темпов инвалидизации, то есть на повышение функциональной активности и улучшение качества жизни пациентов. Лечить больных РС следует длительно, практически на протяжении всей жизни. Как свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований (Винничук С.М., Мяловицкая О.А., 2001), только 15–17% всех больных РС ежегодно проходят лечение в неврологических отделениях. Видимо, это одна из основных причин того, что большинство (70,7%) пациентов являются инвалидами I–II групп, из них у 25,4% отмечаются тяжелые последствия заболевания (выраженный неврологический дефицит, нарушения зрения), обусловливающие зависимость от посторонней помощи в повседневной жизни (только 14,9% обследованных сохраняют трудоспособность).

В рамках существующей концепции патогенеза РС наиболее обоснованной является иммунотерапия, направленная на предупреждение деструкции мозговой ткани активированными иммунокомпетентными клетками и нейротоксическими веществами, с использованием:

  • препаратов и методов иммуносупрессии, которые целесообразно назначать в период обострения заболевания или при прогрессирующем течении (глюкокортикоидная пульс-терапия, цитостатики, плазмаферез), однако частота рецидивов и темпы развития заболевания при их применении не меняются;

  • препаратов иммуномодулирующего действия, которые увеличивают длительность ремиссий и замедляют темпы прогрессирования РС. В их число входят ЛС цитокиновой природы — интерферон b-1а и интерферон?b-1b, а также ЛС с антигенспецифической иммунной активностью — глатирамера ацетат. Указанные препараты относятся к группе ЛС первого ряда для лечения РС.

БЕТА-ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИЯ — НОВАЯ ЭРА В ЛЕЧЕНИИ РС

По мнению профессора И.А. Завалишина, выступившего на конференции с докладом «Механизмы гетерогенного развития РС», наиболее значимым достижением завершившегося в 2001 г. «Десятилетия мозга» (инициированного в США и активно поддержанного мировой научно-медицинской общественностью) являются результаты исследований, направленных на разработку и внедрение в клиническую практику новых эффективных методов терапии РС, благодаря которым заболевание из неизлечимого превратилось в курабельное, что в медицине случается крайне редко.

Механизмы терапевтического эффекта b-интерферонов при РС

•?Противовирусный/антибактериальный

•?Противовоспалительный

•?Иммуномодулирующий

• ингибиция (модуляция) активности g-интерферона и TNF-a1

• снижение стимулированного высвобождения цитокинов — g-интерферона, интерлейкина и лимфотоксина, а также синтеза NO

• уменьшение цикла экспрессии молекул HLA, индуцированных реактивированными Т-клетками

• снижение проницаемости ГЭБ и  препятствие миграции активированных лимфоцитов в ЦНС

• стимуляция супрессивной функции Т-лимфоцитов

• стимуляция продукции противовоспалительного цитокина — трансформирующего фактора роста-b (снижение частоты обострений РС)

Интерфероны представляют собой видоспецифичные эндогенные гликопротеины, относящиеся к группе универсальных медиаторов межклеточного взаимодействия — цитокинов. Различают a-, b– и g-интерфероны. Препараты a– и b-интерферонов оказывают противовирусный, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект, g-интерферон является цитокином, стимулирующим иммунные (в том числе иммунопатологические) антигенспецифические реакции.

Первой молекулой интерферона, которая продемонстрировала эффективность этой группы препаратов в лечении РС, был препарат интерферона b-1b (Интb-1b) Бетасерон компании «Шеринг АГ». Молекулой второго поколения стал интерферон b-1а (Интb-1а) Авонекс компании «Биоген», который продемонстрировал выраженную клиническую эффективность при более высоком по сравнению с Интb-1b профиле безопасности. Препаратом третьего поколения является РЕБИФ компании «Сероно».

РЕБИФ НА МИРОВОЙ АРЕНЕ

Как сообщила собравшимся региональный менеджер по неврологии компании «Сероно» А. Фификова, изначально молекула интерферона b-1а была разработана компанией «Сероно», препарат предполагалось использовать для лечения других заболеваний. Компания «Биоген» приобрела у «Сероно» права на использование препарата для лечения РС, дала ему другое коммерческое название и сегодня выплачивает компании «Сероно» отчисления с каждой реализованной упаковки Авонекса. Между тем «Сероно» продолжила изыскания в области клинического применения b-интерферонов для лечения РС, и в итоге был разработан препарат РЕБИФ.

Благодаря рекомбинантной технологии производства и идентичности молекулы человеческому интерферону РЕБИФ проявляет максимальный терапевтический эффект при низкой частоте возникновения побочных реакций. Кроме того, благодаря гликолизированной структуре молекулы достигаются высокие показатели биохимической стабильности, что позволяет выпускать препарат в готовых шприцах, содержащих стандартный раствор. Для Интb-1а вообще и для РЕБИФА в особенности характерно, что частота возникновения типичных для интерферонов побочных реакций (локальные реакции, гриппоподобные симптомы, миалгия, артралгия) снижается с течением времени их использования.

Между двумя молекулами — Интb-1а и Интb-1b существует значительная разница. Интb-1b синтезируется клеткой E. coli и по аминокислотной структуре несколько отличается от человеческого гликопептида, в отличие от него Интb-1а синтезируется по рекомбинантной технологии из клеток млекопитающих и практически идентичен человеческому интерферону. Этими особенностями обусловлены различия между двумя разновидностями b-интерферона по двум основополагающим критериям:

  • Биологическая активность препаратов: Интb-1а в 14 раз активнее, чем Интb-1b, то есть 1 мкг Интb-1а (РЕБИФ) эквивалентен 14 мкг Интb-1b.

  • Профиль безопасности — Интb-1а гораздо реже вызывает побочные эффекты.

РЕБИФ («Сероно», Швейцария) является 4-м по счету и на сегодняшний день самым современным препаратом b-интерферона, представленным на мировом рынке. В течение последних 2–4 лет препарат был зарегистрирован более чем в 70 странах и к началу 2002 г. стал лидером рынка по количеству применяющих его пациентов с РС. Региональный медицинский менеджер компании «Сероно» д-р?Э. Бразайтис подчеркнул, что РЕБИФ — первый и пока единственный препарат, допущенный на рынок США (март 2002 г.) с изменением Orphan Drug Status (ODS)* препарата-предшественника, поскольку РЕБИФ превзошел его по степени эффективности. За всю историю FDA зафиксировано 5 случаев преодоления ODS, и только в одном из них в связи с более высокой эффективностью. После того как результаты международного многоцентрового исследования EVIDENCE (EVIDENCE Study Group. Neurology 2002; 59: 1496–1506) подтвердили превосходство РЕБИФА над Авонексом по терапевтической эффективности при РС (в свое время Бетасерон также имел ODS, но уступил свое место Авонексу в связи с более высокой безопасностью последнего).

Несмотря на то, что РЕБИФ позиционирован на рынке сравнительно недавно, к настоящему времени проведено несколько международных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (данные класса 1) по клиническому применению препарата, результаты которых позволили дать ответ на некоторые принципиальные вопросы лечения РС.

Исследование PRISMS (PRISMS Study Group. Lancet 1998; 352: 1491–1497) проводилось на протяжении 4 лет в 22 медицинских центрах 9 стран с участием 560 больных с РЗРС, состояние которых было оценено по расширенной шкале степени инвалидности (РШСИ) не менее чем в 5 баллов. Результаты исследования свидетельствуют, при введении подкожно (п/к) Интb-1а (РЕБИФ) в дозе 22 мкг и 44 мкг 3 раза в неделю ведет к значительному снижению темпов прогрессирования заболевания и выраженному уменьшению МР-томографических признаков поражения ЦНС по сравнению с применением плацебо (таблица). Кроме того, данное исследование статистически достоверно подтвердило два важных предположения:

Таблица

Эффективность Интb-1а РЕБИФ-44 (44 мкг 3 р/нед) и Интb-1а сравнения (30 мкг 1 р/нед)
по сравнению с плацебо при терапии больных с РЗРС в течение 2 лет (EVIDENCE, 2002; PRISMS, 1998)

Показатель

РЕБИФ-44

Авонекс

Частота обострений по  клиническим признакам

– 32%

– 18%

Частота обострений, данные МРТ (Т2)

– 78%

– 32%

Объем поражения белого вещества, данные МРТ (Т2)

– 14,7%

– 6,7%

Скорость прогрессии инвалидности по РШСИ

– 30%

– 37%

  • Наличие прямой корреляционной зависимости между величиной дозы и характером ответа: при введении разовой дозы Интb-1а 44 мкг (132 мкг/нед) наблюдается более выраженный терапевтический эффект, чем при введении дозы 22 мкг (66 мкг/нед), в частности темпы инвалидизации по РШСИ на 1 балл замедляются на 32%;

  • При равных прочих условиях, чем раньше начато лечение Интb-1а, тем оно эффективнее. Начинать терапию РС с помощью Интb-1а следует как можно раньше (при появлении даже изолированных симптомов), применяя препараты в максимально высоких дозах (РЕБИФ-44, по 44 мкг п/к 3 раза в неделю).

Последний вывод согласуется с данными патоморфологических исследований (Ferguson B. Brain, 1997; 120: 393–399), согласно которым повреждение и разрыв аксонов (основная причина необратимой инвалидизации при РС) возникают рано, еще до появления клинических симптомов — не после воспаления, а параллельно с ним. Функциональные резервы по восстановлению миелиновых волокон достаточно высоки и на ранних стадиях РЗРС компенсаторные механизмы в ЦНС какое-то время срабатывают, однако при накоплении критической массы потери нейронов пациент вступает в необратимую фазу ВПРС.

РЕБИФ В УКРАИНЕ

Подытоживая работу конференции, глава

представительства «Медиал АГ» О.П. Купновицкий сообщил, что по решению штаб-квартиры компании «Сероно» с 1 февраля 2003 г. в Украине будет реструктурирована ценовая политика в отношении препарата РЕБИФ в направлении его удешевления: фактически, купив одну упаковку препарата РЕБИФ-44, вторую пациент получит бесплатно. Препарат отпускается только по рецепту, и компания оставляет за собой право отслеживать степень грамотности и квалификации врача, назначающего этот мощный, активный и дорогостоящий препарат. Пациенты будут обеспечиваться информационной поддержкой (в меморандумах от компании-производителя будут указаны цена препарата, условия поставок, сроки и условия хранения, рекомендации по использованию), а также аксессуарами для использования РЕБИФА (сумка-холодильник для хранения препарата, Ребиджект — удобное устройство для автоматического и безболезненного введения). Кроме того, представительство намерено продолжать информационно-образовательные мероприятия для врачей-невропатологов — предоставлять им данные последних клинических исследований и материалы мировых и европейских научно-практических конференций.


* Orphan Drug Status (статус препарата-«сироты») — своеобразный рыночный «иммунитет», который с 1983 г. присваивается FDA определенным приоритетным для рынка США препаратам, «срок эксклюзивности» — 7 лет. Таким образом, новое ЛС той же фармакотерапевтической группы может получить лицензию в США только при наличии несомненных доказательств того, что оно более эффективно или более безопасно, либо имеет более предпочтительный путь введения, чем его «собрат», обладающий ODS. Сегодня в США защиту ODS имеют около 250 препаратов. — Ф.С.

Филипп Снегирев
Фото Евгения Кривши

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті