Лечение хламидиоза и микоплазмоза

В 80% случаев инфекция, вызванная С. trachomatis, протекает бессимптомно. При определенных условиях, в частности при иммунодефицитных состояниях, заболевание может вызвать глубокие системные поражения многих органов и тканей, а также провоцировать аутоиммунные реакции. Как правило, хламидийная инфекция распространяется гематогенным путем, поражая ЦНС и внутренние органы (печень, селезенку, легкие).

С. trachomatis инфицирует локально слизистую оболочку глаз и мочеполового тракта. Хламидийная инфекция часто приобретает хроническое течение, вызывая воспаление органов малого таза. Хронический воспалительный процесс органов малого таза приводит к непроходимости маточных труб или развитию внематочной беременности. С. trachomatis может распространяться также лимфогенным путем. Хламидии вызывают развитие увеита, отита, синусита, тиреоидита, менингоэнцефалита, васкулита, миоперикардита. Существуют данные, подтверждающие их роль в развитии таких заболеваний, как перинефрит, перигепатит, периспленит, гидраденит, олигоартрит, спондилоартрит.

Урогенитальный хламидиоз является наиболее распространенным заболеванием среди болезней, передаваемых половым путем. Ежегодно в мире урогенитальный хламидиоз диагностируют приблизительно у 80 млн человек. Хламидиоз — одна из основных причин патологии беременных и новорожденных. В последнее время определенная роль в передаче этой инфекции отводится контактно-бытовому пути. В семьях, в которых родители болеют хламидиозом, примерно 40% детей заражаются при тесном бытовом контакте, при несоблюдении элементарных правил гигиены. Возможно также внутриутробное заражение плода или его инфицирование при прохождении через родовые пути. Хламидии способны проникать через плацентарный барьер, вызывая при этом самопроизвольный аборт. Инфицированию может способствовать применение пероральных и внутриматочных контрацептивов, глюкокортикостероидов, а также частые аборты или другие хирургические вмешательства на половых органах.

Методы лабораторной диагностики хламидиоза разнообразны. Наиболее удобным и относительно недорогим является метод прямой иммунофлюоресценции. Иммуноферментный анализ можно использовать как скрининговый тест при обследовании больших контингентов. В настоящее время при диагностике хламидиоза используют так называемые молекулярные методы — иммунохроматографию и полимеразную цепную реакцию, которые по своей надежности не уступают иммунофлюоресценции и методу выделения хламидий в культуре клеток.

Лечение урогенитального хламидиоза является достаточно трудной задачей, особенно при ассоциации хламидий (до 50%) с микоплазмами, передаваемыми половым путем. В 1937 г. микоплазмы были впервые выделены в чистой культуре из абсцесса бартолиновой железы. С тех пор стали изучать роль отдельных видов микоплазм в развитии урогенитальной патологии. Из 12 разновидностей микоплазм, которые могут вызвать заболевания у человека, 7 выделены из мочеполового тракта. В 1954 г. из уретры пациентов с воспалительными заболеваниями мочеполовой системы были выделены Т-микоплазмы. В настоящее время эти микроорганизмы относятся к роду Ureaplasma. Уреаплазмы вызывают развитие 10% всех гонококковых и 30–40% негонококковых уретритов (НГУ) у мужчин. Уреаплазмы чаще обнаруживают у тех больных с НГУ, у которых исключена хламидийная инфекция. Результаты многих экспериментальных исследований (интрауретральное заражение обезьян уреаплазмами, выделенными у больных с НГУ) подтвердили этиологическую роль этих микроорганизмов как возбудителей уретрита у мужчин. При назначении больным с НГУ антибиотиков, активных в отношении уреаплазм был получен стойкий клинический эффект. Результаты серологических исследований также подтверждают наличие уреаплазм у пациентов с уретритом. Многие исследователи расценивают U. urealyticum как возбудителя 10–15% случаев хронического простатита. Полагают, что предстательная железа может быть инфицирована уретрогенным путем. U. urealyticum как изолированный этиологический агент может вызывать развитие эпидидимита, хотя чаще этот возбудитель играет роль сопутствующей инфекции при эпидидимите хламидийной и гонококковой этиологии.

У женщин уреаплазмы могут вызвать острый уретральный синдром и цервицит. Из канала шейки матки и влагалища женщин с воспалительными заболеваниями половых органов уреаплазмы выделяют значительно чаще, чем у здоровых женщин. В 1970 г. Р.А. Mardh и L. Westrom выделили U. urealyticum непосредственно из маточных труб у пациентки с сальпингитом. Этиологическую роль уреаплазм в возникновении сальпингита в сочетании с другими возбудителями (гонококками, хламидиями, анаэробами и др.) признают большинство гинекологов.

В настоящее время доказано, что уреаплазмы не относятся к условно-патогенным микроорганизмам, часто колонизируя слизистую оболочку половых органов, они являются возбудителями воспалительных заболеваний мочеполового тракта. В ассоциации с хламидиями они играют важную роль в этиологии восходящей урогенитальной инфекции как у мужчин, так и у женщин.

Для инфекций мочеполовой системы часто характерно вялое или латентное течение. Патологический процесс длительное время остается нераспознанным, а несвоевременно начатое лечение неэффективно. Именно поэтому, несмотря на увеличившееся количество антибактериальных препаратов, которые принято считать наиболее эффективными в терапии хламидиоза и микоплазмоза, проблема полного излечения этих заболеваний остается актуальной. Длительное время основными лекарственными средствами при лечении этих инфекций были препараты тетрациклинового ряда. Однако их необходимо принимать в течение длительного времени, что повышает риск развития тяжелых побочных реакций. Кроме этого, тетрациклины противопоказаны в период беременности, после их применения отмечены частые рецидивы заболевания. В последнее десятилетие препаратами выбора при лечении хламидиоза и микоплазмоза (уреаплазмоза) стали макролиды нового поколения и фторхинолоны.

Клинико-фармакологическая характеристика препарата Фромилид

Большое значение в этиотропной терапии бактериальных инфекций, передаваемых половым путем, отводится эритромицину и его производным — макролидам. Они подавляют в микробной клетке синтез белка, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных к ним микроорганизмов. Макролиды являются препаратами выбора при лечении детей, беременных и женщин, кормящих грудью, а также супругов, планирующих беременность. В последние годы внимание врачей привлек препарат производства компании «КRКА» (Словения) Фромилид (кларитромицин) — полусинтетический кислотоустойчивый антибиотик группы макролидов. По фармакокинетическим параметрам он эффективнее эритромицина, о чем свидетельствуют его более активное всасывание в кишечнике, достижение более высокой концентрации в плазме крови и длительный период полувыведения, а также хорошее проникновение в ткани организма. Противомикробная активность препарата in vivo усиливается за счет его быстрого распределения в тканях и органах в концентрации, превышающей таковую в крови. Кроме того, важным аспектом механизма действия фромилида является его способность проникать внутрь клетки, что обеспечивает преимущество этого препарата при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными микроорганизмами, в частности хламидиоза. Фромилид приблизительно в 8 раз активнее эритромицина в отношении C. trachomatis.

Весьма важным для клинической практики является свойство фромилида не подавлять иммунную систему человека, что отличает его от других антибиотиков. При лечении этим препаратом не происходит угнетения иммунной системы, а, напротив, активируется фагоцитарно-макрофагальная система и ряд ферментов, участвующих в уничтожении патогенных бактерий. Это свидетельствует о том, что препарат обладает иммуностимулирующим эффектом.

Фромилид активен в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов, вызывающих болезни, передающиеся половым путем.

В отличии от других макролидов Фромилид:

 

• высокоэффективен в отношении гонококков, хламидий, микоплазм и анаэробных бактерий (благодаря активности 14-гидроксидного метаболита в комбинации с основным составляющим кларитромицином);

 

• устойчив в кислой среде желудка, что обусловливает его высокую биодоступность при пероральном приеме;

 

• обладает доказанной клинической эффективностью — 90% и выше в отношении возбудителей бактериальных инфекций, передающихся половым путем, включая хламидиоз и микоплазмоз;

 

• при приеме достигается высокая концентрация в сыворотке крови, тканях и внутри клеток, значительно превышающая значения минимальной ингибирующей концентрации в среде роста, при которой погибает не менее 90% бактерий, — МИК90 для большинства возбудителей венерических болезней;

 

• хорошо переносится и безопасен в применении (менее 1% побочных реакций);

 

• удобен для больных, его принимают перорально 2 раза в сутки.

При остром неосложненном хламидиозе рекомендуемая доза фромилида для взрослых составляет 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 7–14 дней. При хронических осложненных инфекциях назначают в дозе 500 мг, однако курс лечения может быть продлен до 3–4 нед.

Основное действующее вещество препарата Фромилид — кларитромицин. По химической структуре он является 6-метоксидным производным эритромицина. Это замещение предотвращает 6–9, 9–12 перерасположение эритронолидного кольца, что приводит к образованию не пассивного безводного метаболита, как это происходит при приеме эритромицина, а активного 14-гидроксидного метаболита (R-эпимер). Фромилид обладает в 100 раз большей устойчивостью к соляной кислоте желудка, чем эритромицин, поэтому при приеме фромилида достигается гораздо более высокая и стабильная концентрация в сыворотке крови по сравнению с эритромицином, применяемым в такой же дозе.

Фармакокинетика

После перорального приема Фромилид быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 3–4 ч. Активность кларитромицина обусловлена также его основным 14-гидроксидным метаболитом (табл. 1). Устойчивая концентрация кларитромицина обычно достигается после приема пятой дозы препарата при применении его по 250 мг 2 раза в сутки.

Таблица 1

Концентрация кларитромицина и его метаболита в сыворотке крови после приема фромилида

Биодоступность фромилида при пероральном приеме составляет приблизительно 68%, прием пищи не оказывает значительного влияния на этот показатель. Фромилид хорошо распределяется в организме, достигая высокой концентрации во многих тканях, включая эпителиальную. При исследовании на животных максимальная концентрация достигалась в половых органах и печени, где площадь под кривой «концентрация/время» была приблизительно в 20 раз больше, чем в плазме крови. Достижение высокой концентрации в тканях объясняется частично высокой концентрацией в плазме крови. Однако это может быть также результатом относительно низкой степени связывания с белками (80% при применении обычных доз) и высокой липофильности. Фромилид накапливается в фагоцитах человека (в 9 раз больше, чем вне клетки). Это особенно важно при лечении заболеваний, вызванных такими внутриклеточными микроорганизмами, как Mycoplasma, Chlamydia.

Таблица 2

Активность некоторых макролидов в отношении хламидий, микоплазм и уреаплазм (МИК₉₀, мг/л)

Фромилид выводится из организма с мочой (37%) и калом (60%). Период полувыведения составляет приблизительно 38 ч для кларитромицина и 58 ч — для 14-гидроксидного метаболита. Это позволяет назначать препарат 2 раза в сутки, избегая его токсической кумуляции.

Фромилид высокоактивен в отношении Mycoplasma и Chlamydia. Так, подавление М. hominis происходит при очень низкой концентрации — МИК90 составляет 0,05–0,1 мг мл, С. trachomatis при еще более низкой — МИК90 составляет 0,008 мг/мл. МИК90 для кларитромицина в отношении С. trachomatis ниже, чем эритромицина и рокситромицина (табл. 2). Антимикробная активность кларитромицина в отношении этого микроорганизма более выражена, чем у доксициклина, традиционно применяемого для лечения болезней, передающихся половым путем.

Клинико-фармакологическая характеристика препарата Ципринол

Фторхинолоны — относительно новая группа синтетических антибактериальных препаратов. За последнее десятилетие фторхинолоны прочно вошли в практику венеролога, уролога и гинеколога. При урогенитальных инфекциях хламидийной и микоплазменной этиологии наиболее активен ципрофлоксацин (Ципринол производства компании «КRКА», Словения). Во время фазы размножения бактерий происходит сегментная деспирализация и спирализация хромосомы. В этом процессе основную роль играет ДНК-гираза — фермент, отвечающий за репликацию бактериальной ДНК. Механизм действия ципрофлоксацина во всех фазах клеточного цикла связан с ингибированием субъединицы А бактериальной ДНК-гиразы. Хромосома бактерий уже не может удваиваться и их размножение прекращается. Ципрофлоксацин оказывает бактерицидное действие, то есть действует не только в фазе размножения, но и в фазе покоя бактерий. In vitro Ципринол обладает чрезвычайно высокой активностью в отношении почти всех грамотрицательных микроорганизмов, включая C. trachomatis. Он действует также на грамположительные микроорганизмы — стафилококки и стрептококки; анаэробные микроорганизмы — Gardnerella vaginalis. Несколько менее активен этот препарат в отношении U. urealyticum, которая может быть резистентна к нему (табл. 3).

Таблица 3

Концентрация ципрофлоксацина в сыворотке крови после повторного применения ципринола, мг/л

При неосложненных формах хламидиоза Ципринол назначают в дозе 0,5 г внутрь 2 раза в сутки или 0,2 г внутривенно, а при хронических осложненных формах — по 0,75 г внутрь или 0,4 г внутривенно каждые 12 ч в течение 10–14 дней. При особо тяжелых формах хламидиоза Ципринол назначают в дозе 0,75 г 2 раза в сутки в течение 14–28 дней. Ципринол является фторхинолоном системного действия. Он накапливается в тканях и сыворотке крови, поэтому целесообразно его назначать при тяжелых осложненных хламидиозах и микоплазмозах. При болезни Рейтера препарат вводят внутривенно 2 раза в сутки в дозе 0,2 или 0,4 г в течение 2–3 нед. Ципринол не угнетает иммунную систему человека.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать беременным, детям, подросткам (только по жизненным показаниям). Во время лечения противопоказано ультрафиолетовое облучение, в том числе под прямыми лучами солнца.

Фармакокинетика

После приема внутрь Ципринол хорошо и быстро всасывается (биодоступность составляет около 70–80%) преимущественно из двенадцатиперстной кишки и верхнего отдела тонкого кишечника. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 60–90 мин после приема (табл. 4).

Таблица 4

Активность некоторых хинолонов в отношении хламидий, микоплазм и уреаплазм (МИК₉₀, мг/л)

Объем распределения ципрофлоксацина — 2–3 л/кг. Так как с белками плазмы Ципринол связывается незначительно (20–30%), а активное вещество находится в плазме крови преимущественно в неионизированной форме, почти вся введенная доза может свободно диффундировать в экстравазальное пространство. Таким образом, концентрация препарата в определенных тканях и жидкостях организма может значительно превышать соответствующий уровень в сыворотке крови. Ципрофлоксацин в основном выделяется в неизмененном виде, причем бoльшая часть выводится с мочой. Почечный клиренс составляет 3–5 мл/мин на 1 кг, общий клиренс — 8–10 мл/мин на 1 кг. Несмотря на то, что концентрация препарата в желчи достаточно высокая, лишь небольшая часть введенной дозы (около 1%) выводится с калом. Период полувыведения ципрофлоксацина составляет 3–5 ч как после перорального, так и после внутривенного введения. Поскольку ципрофлоксацин выделяется не только почками, но и через кишечник, только выраженное нарушение функции почек может привести к увеличению периода полувыведения до 12 ч.

В Украинском научно-исследовательском институте дерматологии и венерологии МЗ Украины в 1998–1999 гг. было проведено исследование, посвященное изучению клинической эффективности препарата Фромилид при лечении больных с острым и хроническим урогенитальным хламидиозом и уреаплазмозом.

Под наблюдением находились 49 пациентов (мужчин — 26, женщин — 23; средний возраст — 34 года) с хламидийно-уреаплазменной инфекцией. У 12 пациентов (у мужчин — подострый уретрит, у женщин — цервицит и/или вульвовагинит либо острый уретральный синдром) длительность заболевания c неосложненным течением составляла до 2 мес, у 37 больных (у мужчин — уретропростатит, у женщин — аднексит) длительность хронического заболевания с осложненным течением составляла от 5 мес до 7 лет.

Лабораторную диагностику хламидиоза проводили с помощью реакции прямой иммунофлуоресценции (ПИФ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). В сомнительных случаях проводили диагностическое выделение хламидий в культуре клеток L-929. Для выявления уреаплазм использовали жидкую питательную среду, созданную в УНИИДиВ. При получении предварительного положительного результата производили пассаж на твердую агаровую дифференциальную среду (также разработана в УНИИДиВ). При свежей неосложненной хламидийно-уреаплазменной инфекции Фромилид назначали перорально в виде монотерапии в дозе 500 мг 2 раза в сутки, курс лечения составил 14 дней.

Лечение пациентов с хроническим, в том числе с осложненным, хламидиозом и сопутствующей уреаплазменной инфекцией проводили комплексно. В качестве этиотропных средств использовали вначале Ципринол для инфузий в дозе 200–400 мг 2 раза в сутки в течение 10–14 дней. Продолжительность инфузии составляла 30 мин при введении 200 мг ципринола и 60 мин — при введении 400 мг. Инфузионный концентрат добавляли к физиологическому раствору натрия хлорида (минимальный объем — 50 мл на каждые 100 мг препарата). При невозможности проведения инфузии в амбулаторных условиях Ципринол назначали внутрь в дозе 750 мг 2 раза в сутки. Через 3–4 дня назначали Фромилид перорально в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14–21 дня. Общая продолжительность антибиотикотерапии составляла 24–35 дней. С целью коррекции иммунного статуса и улучшения проникновения антибиотика в очаг воспаления назначали иммуномодуляторы (тимоген, левамизол), индукторы интерферона (циклоферон), протеолитические ферменты (химотрипсин). Пациенты также получали симптоматическое лечение, физиотерапию (лазер, АУФОК, магнитотерапию, СМВ-терапию, фонофорез), противогрибковые препараты, витамины.

В течение всего курса лечения отмечена хорошая переносимость исследуемых препаратов. У 4 (8,2%) из 49 пациентов развились такие побочные эффекты, как тошнота, боль в желудке, скованность мышц, головная боль, нарушения сна. В большинстве случаев возникновение этих явлений больные связывали с приемом ципринола. В 1 случае ипринол отменили на 8-й день и через 4 сут лечение продолжили фромилидом. Побочные эффекты после этого не отмечены. Результаты терапии представлены в табл. 5 и 6.

Таблица 5

Клинические результаты лечения больных с хламидийно-уреаплазменной инфекцией (через 2 нед после окончания курса лечения)

Таблица 6

Результаты микробиологического исследования через 1 мес после окончания лечения больных с хламидийно-уреаплазменной инфекцией

Таким образом, результаты лечения пациентов с хламидийно-уреаплазменной инфекцией с использованием фромилида и ципринола можно оценить как удовлетворительные.

При свежем неосложненном процессе за один курс лечения фромилидом положительный клинический эффект был достигнут во всех случаях (полное выздоровление + улучшение). Хламидии исчезли у всех больных и только у одного пациента через 1 мес после окончания курса лечения выделена U. urealyticum.

При хронической осложненной инфекции за 1 курс лечения ципринолом и фромилидом положительный клинический эффект был достигнут в 92% случаев (выздоровление + улучшение). Результаты микробиологических исследований при выделении C. trachomatis были отрицательными в 89% случаев, при выделении U. urealyticum — в 87% случаев.

Опыт применения фромилида в качестве монотерапии и сочетанного применения ципринола и фромилида при лечении больных с хламидийно-уреаплазменной инфекцией свидетельствует о высокой эффективности этих препаратов после проведения одного курса лечения.

Большим преимуществом фромилида и ципринола является возможность их перорального применения, что позволяет использовать эти препараты в амбулаторной практике, а также при лечении больных, пребывающих в дневном стационаре. Ципринол может быть рекомендован в качестве дополнительного средства этиотропной терапии при урогенитальном хламидиозе и микоплазмозе.

Особого внимания врачей заслуживает Фромилид, который является эффективным противохламидийным и противомикоплазменным средством. Применение этого препарата позволяет достичь клинического эффекта при лечении больных с хроническим урогенитальным хламидиозом, в том числе если проводившееся ранее лечение было неэффективным. Обладая свойством индуктора фагоцитарно-макрофагальной системы, этот препарат способствует активации клеточного звена иммунитета. Перспективным является проведение исследования, посвященного изучению фромилида как резервного специфического средства для лечения больных сифилисом.

И.И. Мавров, Г.И. Мавров
Информационно-методическое пособие для врачей-дерматовенерологов
«Лечение хламидиоза и микоплазмоза»

Утверждено ученым советом
Украинского научно-исследовательского института дерматологии и венерологии МЗ Украины

Протокол № 17 от 15.12.99 г.

Представительство
компании «KRKA» в Украине:
01014, Киев, ул. Бастионная, 9, этаж 7
Тел.: (044) 294-96-76, 294-96-69

ЛИТЕРАТУРА