Аналіз безпеки медичного застосування лікарських засобів в Україні (2007 р.)

Загалом, протягом 2007 р. до Управління Центру надійшло 5283 повідомлення про ПР при медичному застосуванні ЛЗ, що на 28% більше, ніж у 2006 р. Аналогічна картина спостерігається і при порівнянні середньомісячного надходження повідомлень. Так, якщо у 2006 р. у середньому щомісяця надходило 344 повідомлення, то у 2007 р. цей показник зріс до 440 повідомлень.

Найактивніше в 2007 р. про ПР ЛЗ повідомляли лікарі Харківської, Дніпропетровської, Луганської, Вінницької областей та АР Крим (табл. 1).

Згідно з критеріями ВООЗ (2002 р.), із розрахунку, що на 1 млн населення повинно надходити 100 повідомлень, протягом року до Управління мало б надійти 4600 повідомлень. Міркуючи, що від 1000 лікарів повинно надходити протягом року 50 повідомлень, а в Україні їх працює близько 124 665, то від такої кількості лікарів повинно було б надходити 6233 повідомлення на рік.

Зазначене вище свідчить про те, що надходження повідомлень із розрахунку на кількість населення у 2007 р. в Україні досягнуло належного рівня. Якщо тенденція до збільшення кількості повідомлень, що намітилась у 2007 р., буде іcнувати й надалі, можна очікувати, що Україна досягне рекомендованого ВООЗ (2002 р.) рівня інформування про ПР ЛЗ із розрахунку на кількість лікарів. Однак слід зауважити, що ВООЗ орієнтує їх на надання інформації про серйозні ПР, в Україні ж переважна кількість повідомлень містить інформацію про несерйозні прояви ПР ЛЗ (77%).

Проведений за даними повідомлень аналіз інформації свідчить, що у 2007 р. найчастіше ПР при медичному застосуванні ЛЗ відзначалися при лікуванні гострих респіраторних вірусних інфекцій (5,3% випадків), гіпертонічної хвороби (4,8%), бронхіту (4,7%), туберкульозу легень (4,0%), ішемічної хвороби серця (3,7%), пневмонії (2,7%).

Згідно з даними ВООЗ, у світі ПР найчастіше виникають на фоні прийому антибактеріальних ЛЗ для системного застосування та нестероїдних протизапальних препаратів.

Розподіл ПР ЛЗ (в залежності від фармакотерапевтичної групи) при медичному застосуванні у 2007 р., порівняно з 2006 р. майже не змінився, це представлено у табл. 2.

Можливо, ситуація щодо розподілу повідомлень про ПР в Україні саме таким чином є відображенням частоти призначень і застосування окремих груп ЛЗ або їх представників (табл. 3).

Серед антимікробних засобів для системного застосування значно більша кількість випадків надійшла про ПР, які в основному проявлялися алергічними реакціями (80,37%). Подальший аналіз цієї ситуації показав, що найчастіше ПР виникали при застосуванні таких ЛЗ (за міжнародною непатентованою назвою): цефтриаксон (14%), амоксицилін (7%), його комбінація з клавулановою кислотою (6%).

Серед засобів, які впливають на серцево-судинну систему повідомлення про ПР найчастіше надходили щодо препаратів пентоксифіліну (13%), амлодипіну (10%) та еналаприлу (8%).

Серед засобів, які впливають на систему крові і гемопоез, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла щодо реосорбілакту/сорбілакту (20%), реополіглюкіну (17%), препаратів глюкози (14%).

Серед засобів, які впливають на нервову систему, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла щодо лідокаїну (11%), комбінації парацетамолу та кофеїну (9%), метамізолу натрію (8,5%).

Серед засобів, які впливають на опорно-руховий апарат, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла щодо диклофенаку (37%), німесуліду (19%), кеторолаку (7%).

Серед засобів, які впливають на шлунково-кишковий тракт (ШКТ), найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла щодо комбінації пітофенону з анальгетиками (13%), піридоксину гідрохлориду (8%), кислоти тіоктової (7%).

Залежно від виробника у 2007 р. кількість випадків ПР при застосуванні препаратів вітчизняного виробництва становила 48%, а іноземного — 52% (рис. 1).

Системними проявами ПР ЛЗ, інформація про які надійшла у 2007 р., найчастіше були алергічні реакції (62,36%), зміни з боку ШКТ (11,02%), порушення нервової (9,54%) та серцево-судинної системи (8,43%) (табл. 4).

Частота випадків ПР також залежить від способу введення підозрюваного ЛЗ (ПЛЗ). Найчастіше ПР виникали при пероральному, внутрішньовенному та внутрішньом’язовому введенні. Це можна пояснити і високим ступенем системного впливу ЛЗ при таких способах введення. Набагато рідше ЛЗ застосовують місцево (у вигляді мазей, лініментів), інгаляційно, ректально, вагінально, про що, в свою чергу, свідчить низький рівень випадків ПР при таких способах застосування препарату (рис. 2).

Слід зазначити, що розвиток ПР найчастіше відбувається протягом першої доби з початку застосування ПЛЗ. Це можна пояснити тим, що більшість проявів ПР мали алергічний характер. Доволі рідко ПР є наслідком кумулятивного ефекту. Крім того, тривале застосування ЛЗ супроводжується розвитком адаптаційних механізмів організму з наступним зниженням ризику розвитку ПР (рис. 3).

Сучасний підхід до фармакотерапії передбачає застосування мінімальної кількості ЛЗ, що знижує ризик негативних наслідків поліпрагмазії. Однак достатньо розповсюдженою є ситуація, коли у хворого діагностують кілька захворювань одночасно, що не завжди дозволяє проводити монофармакотерапію. У більшості випадків пацієнтові призначають 2–3 препарати, рідше — 4–5 і зовсім рідко — більше 5.

За даними проведеного аналізу, у 40,5% випадків ПР ПЛЗ призначався в якості монофармакотерапії (рис. 4).

За даними повідомлень, 8,3% хворих, у яких розвинулися ПР, мали обтяжений алергологічний анамнез.

Також були виявлені вікові та статеві (гендерні) особливості виникнення ПР ЛЗ (табл.5): у жінок ПР проявлялися в 1,8 рази частіше, ніж у чоловіків, що відповідає світовим тенденціям. Найбільша кількість повідомлень про ПР ЛЗ як у чоловіків, так і у жінок реєструвалася у віковому проміжку 31–60 років і становила 55%.

Як уже зазначалося, майже 23% проявів ПР були серйозними: причому у 27,85% випадків вони стали причиною госпіталізації; у 8,01% випадків — призвели до продовження терміну госпіталізації; у 7,35% — до тимчасової непрацездатності; у 50,04% — становили загрозу життю пацієнта; у 0,57% — призвели до смерті.

Майже у 30% випадків виникнення ПР потребувало проведення додаткової фармакотерапії для покращення стану хворих із застосуванням ЛЗ супутньої терапії (СЛЗ) — антигістамінних, адреноміметичних ЛЗ, глюкокортикоїдів, а також відповідних витратат (рис. 5).

В 8,7% випадків було встановлено причинно-наслідковий зв’язок між проявами ПР та застосуванням ПЛЗ; у 88,1% випадків — вірогідний; у 3,1% — можливий; у 0,1% — сумнівний.

Переважна більшість ПР, інформація про які надійшла у 2007 р., були передбаченими, тобто зазначеними в інструкції для медичного застосування ЛЗ.

Виключенням були такі ЛЗ, як кверцетин та тіотриазолін. Так, при медичному застосуванні препаратів кверцетину були зареєстровані такі непередбачені ПР, як тремор, збудження, оніміння язика, кінцівок та важкі прояви алергічних реакцій: ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок, котрий став підґрунтям для прийняття виробником у 2008 р. рішення про внесення змін та доповнень до інструкції для медичного застосування препаратів кверцетину.

Також були отримані повідомлення про ПР щодо ЛЗ, до складу яких входить тіотриазолін. Вони проявлялися алергічними реакціями (свербіж, висипання, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок), порушеннями з боку ШКТ (здуття живота, нудота, відчуття гіркоти у роті, сухість слизових оболонок), центральної нервової системи (запаморочення, відчуття слабкості, головний біль), серцево-судинної системи (гіпертензія, відчуття серцебиття), дихальної системи (задишка). Сьогодні виробникам препаратів, які містять тіотриазолін, запропоновано внести відповідні зміни та доповнення до інструкцій для медичного застосування.

Слід зауважити, що об’єм інформації щодо випадків ПР при застосуванні препаратів кверцетину та тіотриазоліну дозволяє за критеріями ВООЗ сформувати «Сигнал». Тобто наявної інформації достатньо для встановлення причинно-наслідкового зв’язку між проявами ПР та застосуванням ПЛЗ, і вона є підставою для обов’язкового реагування виробника з метою убезпечення виробництва субстанцій та медичного застосування ЛЗ, які виготовляються на їх основі.

Здійснення в Україні збору інформації та аналізу ПР ЛЗ протягом 2007 р. дозволило прийняти важливі регуляторні рішення щодо убезпечення подальшого медичного застосування препаратів німесуліду (наказ МОЗ України від 27.09.2007 р. № 596). Отримані від Центру дані щодо ПР перфузійних розчинів стали підґрунтям для внесення деякими виробниками суттєвих змін та доповнень в АНД та інструкції для медичного застосування щодо убезпечення медичного використання, зокрема, реополіглюкіну, натрію хлориду.

Однак система фармакологічного нагляду потребує подальшого вдосконалення і розбудови з огляду на ті завдання, які стоять перед системою охорони здоров’я щодо покращення якості медичної допомоги, зокрема у зв’язку із впровадженням формулярної системи, що потребує проведення моніторингу ПР у лікувально-профілактичних закладах.

Олексій Вікторов, Олена Матвєєва, Ірина Логвіна, Валентина Яйченя, Дар’я Полякова