ДИФЕРЕЛИН — новое имя известного препарата

«Бофур Ипсен» производит не только безрецептурные лекарственные средства, но и ряд рецептурных препаратов, например ДЕКАПЕПТИЛ (трипторелин) — аналог гонадотропного рилизинг-фактора. Его уже более 10 лет с успехом используют для лечения аденокарциномы предстательной железы, преждевременного полового созревания, эндометриоза и фибромиомы матки, а также женского бесплодия (в комплексной терапии с целью искусственного создания условий для овуляции и последующего оплодотворения in vitro и пересадки эмбриона).

В конце 1999 г. в Украине завершилась перерегистрация трипторелина под новым торговым названием ДИФЕРЕЛИН.

Немного истории

История создания и разработки трипторелина крайне интересна. В 1977 г. профессор Andrew V. Schally, который до настоящего времени работает в лабораториях компании «Бофур Ипсен», открыл структуру человеческого гонадотропного рилизинг-фактора. За это открытие ученый получил Нобелевскую премию в области медицины и физиологии. Однако быстрое (в течение 2–8 мин) разрушение выделенного гонадотропного рилизинг-фактора не позволяло использовать его в клинической практике.

Вскоре после этого открытия Andrew V. Schally и D. Coy синтезировали молекулу трипторелина — аналога гонадотропного рилизинг-фактора. В результате замены VI аминокислотного остатка в молекуле природного гормона удалось добиться более выраженного сродства к рецепторам гонадотропного рилизинг-фактора гипофиза. Эта замена сделала трипторелин в 100 раз активнее человеческого гормона.

Позже ученые создали препарат пролонгированного действия, который создает в организме депо, благодаря чему его можно вводить инъекционно 1 раз в четыре недели (28 дней). Активный компонент препарата — полипептид трипторелин инкапсулирован в различные по размерам микросферы, распадающиеся в организме, что приводит к медленному высвобождению действующего вещества.

«Бофур Ипсен» стала первой фармацевтической фирмой, наладившей промышленное производство трипторелина и других полипептидов пролонгированного действия на основе разработок, связанных с микросферами. Для этого в 1989 г. на юге Франции в г. Синь был построен фармацевтический завод «Фарма Биотех», специализирующийся на выпуске биотехнологической продукции. О высоком уровне производства свидетельствует то, что завод расходует всего около одного килограмма сырья в год, технологические процессы полностью автоматизированы и выпуск продукции соответствует требованиям GMP и GLP.

ДИФЕРЕЛИН — свойства и особенности

Вещества, вырабатываемые гипоталамусом, так называемые рилизинг-факторы, определяют степень выработки и выделения гормонов гипофиза — важнейшей железы внутренней секреции. Действие гонадотропного рилизинг-фактора (аналогом которого является трипторелин) проявляется стимуляцией синтеза и выделением специфических гормонов гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего), которые в свою очередь регулируют выработку половых гормонов — эстрогенов (эстрадиола) у женщин и андрогенов (тестостерона) у мужчин. Гонадотропный рилизинг-фактор выделяется гипоталамусом в импульсном режиме, примерно каждые 90 мин.

Начальный эффект введения трипторелина — стимуляция секреции гипофизом фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. В результате продолжительного введения трипторелина гипофиз становится нечувствительным к действию гонадотропного рилизинг-фактора, что приводит к снижению количества половых гормонов в крови практически до «нулевой» отметки — до уровня, который наблюдается у мужчин после кастрации, а у женщин в менопаузе. Стойкое блокирующее воздействие трипторелина на синтез и продукцию половых гормонов позволило использовать препарат для лечения заболеваний, в развитии которых определенную роль играют эти гормоны.

В результате торможения синтеза половых гормонов замедляется прогрессирование гормонально-зависимых заболеваний — фибромиомы матки, эндометриоза и метастатического рака предстательной железы. Кроме того, применение трипторелина дает возможность контролировать секрецию половых гормонов, что особенно важно для осуществления программ искусственного оплодотворения.

Блокирование выработки половых гормонов является обратимым. После отмены препарата продукция половых гормонов восстанавливается, поэтому трипторелин можно использовать при лечении женщин детородного возраста.

ДИФЕРЕЛИН и эндометриоз

Эндометриоз — появление в различных органах участков ткани, сходных по строению со слизистой оболочкой матки и подвергающихся циклическим изменениям соответственно менструальному циклу. Это заболевание диагностируют у 50% женщин репродуктивного возраста (Sсhmidt L.S., 1985; Иванюта Л.И., 1995), а за последние десятилетия наблюдается постоянное увеличение случаев этой патологии. Женщины, больные эндометриозом, предъявляют жалобы на бесплодие (30–40%) и на невынашивание беременности (30%).

Эндометриоз чаще встречается у нерожавших 25–35-летнего возраста, но может наблюдаться и у подростков, и у рожавших женщин. Хотя заболевание непосредственно не угрожает жизни, оно отрицательно влияет на здоровье и репродуктивную функцию женщины.

Лечение эндометриоза дифференцированное и в большинстве случаев комбинированное — медикаментозное (гормональные препараты) и хирургическое. Традиционное медикаментозное лечение эндометриоза, которое включает применение комбинации стероидных гормонов с антигонадотропными препаратами, не всегда успешно, при этом в 50% случаев наблюдаются рецидивы заболевания.

Применение трипторелина — синтетического гонадотропного рилизинг-фактора — при эндометриозе патогенетически обосновано, поскольку в развитии заболевания определенную роль играет дисбаланс женских половых гормонов, в частности эстрогенов. Так, концентрация эстрадиола в сыворотке крови после инъекции первой дозы препарата снижается примерно к 15-му дню. При постоянном введении препарата каждые 28 дней концентрация эстрадиола остается на уровне, сравнимом с таковым у женщин в постклимактерический период.

Применение трипторелина при лечении эндометриоза высокоэффективно, особенно у пациенток с III–IV стадией заболевания. Препарат также эффективен при неудачных предыдущих попытках лечения традиционными методами. После терапии трипторелином почти у 30% женщин восстановилась репродуктивная функция (Баскаков П.М. и соавт., 1999).

ДИФЕРЕЛИН и фибромиома матки

Фибромиому матки диагностируют приблизительно у 25% женщин в возрасте старше 35 лет. Медикаментозное лечение обычно направлено на уменьшение выраженности симптомов заболевания и размеров опухоли. Конечной цели лечения — полной регрессии опухоли, — к сожалению, в настоящее время достичь не удается. Длительное использование различных методов медикаментозной терапии ограничено из-за развития побочных реакций. Медикаментозную терапию можно использовать у больных определенных групп как альтернативную хирургическому лечению.

На фоне терапии трипторелином уровень женских половых гормонов снижается. Это обусловливает уменьшение кровотока в маточной артерии и приводит к уменьшению размеров фиброматозных узлов за счет уменьшения сосудистых компонентов внутри них. В итоге это облегчает технику проведения операции, уменьшает кровопотерю и исключает необходимость переливания крови во время операции, обеспечивает профилактику кровотечений в предоперационный период. Кроме того, использование медикаментозной терапии позволяет отсрочить операцию, расширяет возможности консервативного лечения.

Проведение курса терапии трипторелином особенно целесообразно у пациенток молодого возраста для сохранения репродуктивной функции, когда с помощью лапароскопии может быть выполнена органосберегающая операция.

Применение ДИФЕРЕЛИНА в программах экстракорпорального оплодотворения

Проблема лечения бесплодия остается весьма актуальной. Частота бесплодных браков составляет 10–15% и имеет тенденцию к увеличению. При бесплодии, связанном с нарушением проходимости маточных труб и спаечными процессами в малом тазу, процент излечения с использованием традиционных методов остается низким. В этих случаях более эффективен метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), называемый еще искусственным оплодотворением или «оплодотворением в пробирке». Одним из наиболее важных этапов ЭКО является стимуляция суперовуляции — овуляция нескольких зрелых яйцеклеток, способных к оплодотворению вне организма.

В настоящее время гонадотропный рилизинг-фактор, в частности трипторелин, широко применяют в целях повышения эффективности программы ЭКО. Использование трипторелина позволяет повысить процент наступления беременности более чем в 2 раза. Для стимуляции овуляции при ЭКО трипторелин вводят по двум протоколам — длинному и ультрадлинному. Согласно первому препарат вводят однократно на 2–3-й день менструального цикла. При этом уровень половых гормонов в крови снижается в течение всего нескольких дней.

Ультрадлинный протокол используют для лечения бесплодия, развившегося вследствие эндометриоза. В этом случае трипторелин вводят каждые 28 дней в течение 3 мес, а затем повторяют схему длинного протокола.

Применение трипторелина позволяет также избежать преждевременной спонтанной лютеинизации стимулированных фолликулов, что повышает эффективность программы ЭКО в целом.

ДИФЕРЕЛИН и рак предстательной железы

Рак предстательной железы является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин в возрасте старше 50 лет. В связи с увеличением доли мужчин пожилого возраста в 2000 г. ожидается рост числа случаев смерти от рака предстательной железы на 37% по сравнению с 1990 г. В США ежегодно диагностируют более 300 тыс. новых случаев заболевания, а более 44 тыс. мужчин умирает от него.

В Украине число впервые выявленных случаев рака предстательной железы в период 1986–1995 гг. возросло на 70%, а с 1988 по 1992 г. распространенность заболевания увеличилась с 16,3 до 20,2 на 100 тыс. мужского населения (Возианов А.Ф., Резников А.Г., 1999).

Развитие рака предстательной железы связывают с гормональными изменениями у мужчин пожилого возраста, в частности с высоким уровнем тестостерона (мужского полового гормона) — около 70% клеток опухоли предстательной железы являются гормонзависимыми.

Поскольку рост опухоли стимулируется тестостероном, лечение заболевания основано на подавлении его секреции. С этой целью в течение более чем 40 лет применяют хирургическую кастрацию или введение эстрогенов. В последние годы в качестве альтернативы хирургической кастрации с высокой эффективностью используют аналоги гонадотропного рилизинг-фактора, которые вызывают «медикаментозную кастрацию». Так, применение трипторелина один раз в 28 дней обеспечивает снижение концентрации тестостерона в крови до уровня, который обычно наблюдается после хирургического удаления яичек (менее 1 нг/мл).

Исследования продолжаются

В настоящее время ученые фирмы «Бофур Ипсен» ведут активные исследования, направленные на создание гормональных лекарственных препаратов пролонгированного действия, которые будут эффективны в течение 2–3 мес. Это сделает применение препарата более удобным и снизит стоимость курса терапии гормональных хронических заболеваний.

Публикация подготовлена по материалам,
предоставленным представительством
фирмы «Бофур Ипсен» в Украине
г. Киев, ул. Шелковичная, 36/7, к. 8,
тел./факс: (044) 293-41-55