Заметки с полей–2. Некоторые вопросы безопасности фармакотерапии ожирения в онкологическом разрезе

В предыдущей публикации, посвященной актуальным проблемам фармакотерапии ожирения (Заметки с полей–1, «Еженедельник АПТЕКА» № 25 (546) от 26 июня 2006 г.), мы рассмотрели две концепции, два основных официнальных подхода к проблеме избыточной массы тела. И — вкратце — соответствующие этим концепциям лекарственные сред­ства: сибутрамин (системное центральное действие) и орлистат (несистемное периферическое действие). Наука, основные движители которой также были кратко обсуждены в предыдущей статье, не стоит на месте. И если реклама — двигатель торговли, то конкуренция — двигатель науки. Думается, рассмотрение новой дискуссии по проблеме ожирения, развернувшейся на страницах мировой научной прессы в различных плоскостях доказательности, клиники и эксперимента, заинтересует читателя «Еженедельника АПТЕ­КА». Поскольку конечная цель любого спора — истина.

Не так давно в США общественная организация «Public Citizen`s Health Research Group» призвала Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) отозвать препарат Ксеникал (орлистат) в связи с его онкологической небезопасностью. Поводом к такому требованию послужила статья в журнале «Cancer Letters» за декабрь 2005 г., в которой S.B. Garcia и соавторы представили результаты экспериментального исследования на крысах. Согласно приведенным экспериментальным данным, 30 дней получения крысами орлистата в дозе 200 мг/кг массы тела на фоне введения химического канцерогена диметилгидразина в дозе 25 мг/кг ассоциировались с существенным увеличением количества в слизистой оболочке толстого кишечника аберрантных криптозных фокусов — пренеопластических предикторов развития колоректального рака.

Заботясь об интересах украинских пациентов, представительство компании «Рош» в Укра­ине обеспокоено тем, что в последнее время в научной литературе предпринимаются попытки усомниться в безопасности орлистата. По информации «Рош», в оригинальном пакете регистрационной документации препарата, поданном для получения разрешения на маркетинг в FDA в 1998 г., был описан только один случай рака толстого кишечника в группе Ксеникала (2536 пациентов) — и один случай в группе плацебо (1466 пациентов).

Не секрет, что взгляды и подходы FDA отличаются известным консерватизмом в отношении критериев оценки и педантизмом в соблюдении установленных стандартов. В мире принято считать (и пока никто этого не опроверг), что если эта организация выдает разрешение на маркетинг на рынке США определенного лекарственного средства, то это лекарственное средство не только предварительно изучено самым придирчивым образом прежде всего с клинической точки зрения, но и активно мониторируется на предмет безопасности на постмаркетинговом этапе. Тем временем регуляторный орган США пока не только не выступает с официальной реакцией на петицию общественной организации, но и (как мы уже писали) сообщает о близкой возможности получения препаратом безрецептурного статуса отпуска, что, бесспорно, свидетельствует о его безопасности.

Рассудим здраво: уж если FDA и другие международные организации одобряют применение препарата, на счету которого зафиксированы фатальные побочные реакции (например, сибутрамин (см. предыдущую статью)), — то достаточно ли единичных данных, полученных в эксперименте на животной модели, чтобы усомниться в препарате, безопасность которого подтверждена годами использования у миллионов пациентов и годами контролируемых клинических испытаний с участием десятков тысяч пациентов? Хочется разобраться.

ОЖИРЕНИЕ И РАК

Ожирение — это мультифакториальное заболевание в контексте не только возникновения, но и исхода (на риске сопутствующих ожирению заболеваний и осложнений, в том числе фатальных, мы подробно останавливались в предыдущей статье). Чтобы выступить в защиту Ксеникала, прежде всего следует напомнить, что в контексте общеклинической значимости и доказательной медицины он является одним из наиболее эффективных средств для избавления от избыточной массы тела и связанных с ней последствий, прежде всего кардиометаболических. Но Ксеникал активно изучался и изучается не только в этой плоскости. Во многих исследованиях известных авторов продемонстрирована четкая взаимосвязь между ожирением и раком. Подтвержден значительный риск развития как у мужчин, так и женщин с ожирением злокачественных новообразований толстой и прямой кишки, поджелудочной и молочной желез, матки и простаты, почек и печени (Lew E.A. & Garfinkel L., 1979; Moller H. et al., 1994; Wolk A. et al., 2001; Calle E.E. et al., 2003; Rapp K. et al., 2005). Ожирение является несомненным фактором риска развития, в частности, колоректального рака. Таким образом, ассоциированный (адъювантный, опосредованный) эффект орлистата, связанный со снижением онкологической заболеваемости через устранение фактора риска в виде избытка массы тела, не вызывает сомнений.

Но коль скоро в данном случае аргументом против онкологической безопасности Ксеникала являются экспериментальные данные, полученные на крысах, то логично подойти к вопросу объективно, «выслушав обе стороны» и обратившись ко всему массиву экспериментальных данных по рассматриваемой проблематике, доступных в сети Medline. Выполнив правило объективности, понимаешь, что дискуссия вокруг экспериментальных данных, полученных на крысах S.B. Garcia и соавторами, имеет как минимум две стороны медали. Более того, много убедительных данных (полученных в течение последних нескольких лет, а особенно месяцев) свидетельствуют о прямо противоположных свойствах орлистата, а именно — его непосредственном противоопухолевом действии. Именно последние годы изобиловали новыми экспериментальными данными, свидетельствующими о прямом специфическом антиканцероматозном эффекте Ксеникала, — ниже мы бегло рассмотрим лишь некоторые наиболее иллюстративные из них.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ПРИМЕНЕНИЯ КСЕНИКАЛА В ОНКОЛОГИИ

Оказывается, орлистат является новым ингибитором тиоэстеразного домена синтетазы жирных кислот (fat acid syntaze — FAS). Активность FAS — канцерогенного антигена-519, одного из ключевых ферментов опухолевого роста — в половине случаев рака молочной железы повышена и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. К своему глубокому удивлению, пишут S.J. Kridel и соавторы (Cancer Research 64, 2004), изучая противоопухолевый эффект Ксеникала в отношении клеточной линии опухолевых клеток рака молочной железы человека SK-Br3 (модель гиперэкспрессии FAS и Her2/neu при раке молочной железы in vitro), мы обнаружили новую молекулярную мишень для орлистата — и потенциальное новое показание для его применения. Орлистат, блокируя липогенную активность FAS, задерживает клеточную пролиферацию, индуцирует апоптоз опухолевых клеток, подавляет рост РС-3 опухолевых клеток. Авторы подчеркивают, что при этом выявлено минимальное влияние препарата на нормальные клетки — это дает основания предполагать, что его терапевтический индекс окажется надлежащим для проведения противоопухолевой терапии. В перспективе это создает предпосылки для разработки новых форм выпуска орлистата с более высокой биодоступностью, мишенью воздействия которых является липогенная активность FAS, что позволит создать новый подход к лечению рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией Her2/neu.

Согласно недавно полученным данным, орлистат угнетает гиперэкспрессию и индуцирует апоптоз высокометастазирующих клеточных линий NCI-N87 рака желудка, в связи с чем авторы полагают, что Ксеникал как селективный ингибитор липазы потенциально может использоваться для лечения злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта с гиперэкспрессией Her2/neu благодаря его свойству угнетать гиперактивность синтетазы жирных кислот, наблюдаемую при опухолевых заболеваниях (Menendez J.A. et al., 2005).

Также выяснилось, что еще одним патоморфологическим субстратом орлистата являются рецепторы эпидермального фактора роста 2-го типа (human epidermal growth factor receptor 2 — Her2) — онкогенный маркер пессимистического прогноза, который гиперэкспрессируется в 30% случаев рака молочной железы и яичника. А совсем недавно была выявлена функциональная связь между FAS и онкогеном Her2/neu (erb B-2). Для ее подтверждения ученые исследовали орлистат на клеточных культурах химиорезистентного рака яичника (Menendez J.A. et al.; Int J Gynecol Cancer, 2006, 16) в комплексе с препаратом Герцептин (трастузумаб)*. По критериям степени цитотоксического эффекта, подавления клеточной пролиферации и уровню апоптоза опухолевых клеток получено достоверное подтверждение дозозависимой противоопухолевой активности орлистата в монорежиме и еще более выраженной противоопухолевой активности в комплексе с трастузумабом (рис. 1, 2).

Орлистат-индуцированная блокада активности FAS ингибирует пролиферацию опухолевых клеток рака яичника человека с опухолевой гиперэкспрессией Her2/neu (по Menendez J.A. et al., 2006)

Рис. 1. Орлистат-индуцированная блокада активности FAS ингибирует пролиферацию опухолевых клеток рака яичника человека с опухолевой гиперэкспрессией Her2/neu (по Menendez J.A. et al., 2006)

Полученные результаты с высокой степенью экспериментальной достоверности свидетельствуют о наличии упомянутого целенаправленного специфического противоракового эффекта у каждого из этих препаратов по отдельности. Это четко соотносится со здравой фармакокинетической логикой: когда два активных ингредиента имеют один вектор специфичности, одну цель попадания (target), в данном случае это Her2, — то совершенно закономерно и естественно их синергичные биологические эффекты взаимодополняют и потенцируют друг друга.

Одновременное воздействие орлистата и трастузумаба индуцирует апоптоз опухолевых клеток рака яичника человека с опухолевой гиперэкспрессией Her2/neu (по Menendez J.A. et al., 2006)

Рис. 2. Одновременное воздействие орлистата и трастузумаба индуцирует апоптоз опухолевых клеток рака яичника человека с опухолевой гиперэкспрессией Her2/neu (по Menendez J.A. et al., 2006)

ПРАГМАТИЧНЫЙ ВЗГЛЯД ЗА ГОРИЗОНТ

Впрочем, исследователи с осторожностью заглядывают в далекое будущее и отмечают, что есть основания для присвоения орлистату показаний для применения в онкологии, однако вопрос о новом показании для орлистата будет решаться по ходу фармацевтической разработки и последующих масштабных исследований. Ведь главная клиническая «фишка» Ксеникала — его ничтожная биодоступность, не пускающая препарат в кровь, оставляющая его действовать в просвете кишечной трубки и избавляющая организм от лекарственной нагрузки, — в контексте лечения рака молочной железы, яичника, простаты и других видов онкологической патологии станет препятствием! Это значит, что для присвоения таких показаний оригинатору придется немало потрудиться над разработкой его новых лекарственных форм и/или способов доставки. Зато существующая форма для перорального приема имеет больше шансов найти применение при лечении злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта благодаря высокой концентрации активного ингредиента в его просвете.

Многие авторы заявляют о наличии прямых предпосылок для присвоения Ксеникалу новых — онкологических — показаний к применению, о возможности разработки его лекарственной формы с высокой биодоступностью. Однако, соблюдая научную политкорректность, они подчеркивают, что это — дело будущего, и осторожно подытоживают великой Кокрановской фразой «further investigation is needed» — необходимы дальнейшие углубленные (от себя добавим: прежде всего клинические) исследования.

Таким образом, наряду с бесспорным косвенным («через ожирение») значением Ксеникала для профилактики онкологической патологии, имеются достаточные экспериментальные данные о его прямом поливекторном специфическом подавляющем влиянии на опухолевый субстрат.

ВМЕСТО ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Безусловно, онкология является животрепещущей темой, активно изучается множество факторов, ведущих к онкологической заболеваемости, — как экзо- (факторы внешней среды, алиментарные), так и эндогенных (связанные с генетикой, неправильным образом жизни и т.д.). Каждому известно, сколько жизней уносит рак. Поэтому достаточно некорректно экстраполировать подобные данные (по неосторожности, незнанию или с умыслом), — так появляется искаженная информация, так рождаются слухи. Одним лишь вскользь брошенным утверждением «угроза рака» (и при этом случайно пропущенными «деталями» — «в эксперименте» и «у крыс») можно запятнать терапевтическую репутацию любого, пусть даже самого хорошо изученного и признанного лекарственного средства. Но и это еще полбеды, намного хуже другое. Так можно лишить сотни пациентов (patient (англ.) — терпящий страдание) возможности получать необходимую (очень часто — необходимую по медицинским показаниям, то есть при наличии опасной соматической патологии) терапию патологического ожирения. А значит — оставить их один на один с высоким риском тяжелой кардиометаболической патологии и кардиоваскулярной смерти (см. Заметки с полей–1).

Ведь пациент (который, кстати говоря, во многих, в том числе экономически развитых странах, приобретает Ксеникал без рецепта) — долго разбираться не станет: услышал, испугался, отказался… и проиграл.

Обратимся к здравому рассудку и логике справедливости. На чаше весов:

  • с одной стороны — данные одного экспериментального исследования препарата на животной модели, в ходе которого был обнаружен рост аберрантных криптозных фокусов — предикторов колоректального рака
  • с другой — массив соответствующих мировым нормам GCP, длительных, в том числе 4-летних, контролируемых клинических исследований
  • + широкий многолетний опыт клинического использования у миллионов пациентов в разных странах мира, в том числе США

    + экспериментальные же данные, свидетельствующие о прямой противоопухолевой активности препарата (причем эти данные опубликованы авторитетными международными научно-медицинскими изданиями, а отнюдь не базируются на материалах «желтой прессы»).

    Согласимся в интересах истины: счет не в пользу первого варианта. o

    Окончание следует

    ЗАЯВЛЕНИЕ КОМПАНИИ «РОШ»

    Только в качестве ответной реакции

    Базель, 11 апреля 2006 г.

    Ксеникал — реакция на петицию «Public Citizen»

    Для компании «Рош» безопасность ее препаратов является наивысшим приоритетом. Мы регулярно мониторируем безопасность всех выпускаемых лекарственных средств и предоставляем эти данные уполномоченным органам здравоохранения по всему миру. Компания «Рош» не находит возможным подробно анализировать петицию «Public Citizen» и от дальнейших ее комментариев воздерживается.

    Ксеникал является одним из наиболее изученных препаратов среди всех ныне известных лекарственных средств для уменьшения избыточной массы тела. Сведения о его безопасности и эффективности базируются на масштабном массиве достоверных научных данных. Исходя из их всестороннего анализа, а также всей совокупности имеющихся на сегодня периодических обзоров безопасности, нет никаких предпосылок усматривать связь между применением Ксеникала и развитием рака толстой кишки или молочной железы.

    Значительное количество исчерпывающих доказательств подтверждают эффективность и безопасность Ксеникала, и потребители имеют самые веские основания по-прежнему доверять препарату.

    На сегодняшний день применение Ксеникала — наиболее активно изучаемый в мире метод лечения избыточной массы тела: более 30 000 пациентов с ожирением или избыточной массой тела участвовали в его клинических испытаниях. С момента одобрения препарата для маркетинга в 1998 г. лечение Ксеникалом получили более 23 млн пациентов во всем мире.

    Ф. Снегирёв



    *Лекарственное средство, созданное на основе моноклональных антител (разработка компании «Рош») и имеющее ту же специфическую мишень (блокирует Her2). Герцептин уже несколько лет стоит на вооружении онкологов мира: с 1998 г. разрешен к применению в США; с 2000 г. — в странах Европейского Союза, где буквально на днях получил новое показание к применению у больных с раком молочной железы ранних стадий в качестве терапии, проводимой после оперативного вмешательства и курса стандартной химиотерапии (о чем мы сообщали онлайн: http://www.apteka.ua/news/archive_day/20060530/198/). С 2004 г. Герцептин зарегистрирован в Украине.

    Коментарі

    Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

    Добавить свой

    Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

    *

    Інші статті розділу


    Останні новини та статті