Контроль качества ЛС Что могут страны? Часть II

Почему-то недавние резонансные события (по большей части — трагедии), связанные с негативными последствиями применения лекарственных средств (ЛС), в Старом и Новом Свете происходили по закону парных случаев: в США — сердечно-сосудистые осложнения после Vioxx, в Европе — суициды на фоне приема антидепрессантов; в США — смертельные случаи в связи с контаминацией препарата гепарина, в ЕС — переполох по поводу контаминированного Viracept. В первой части публикации, посвященной контролю качества ЛС в мире, описаны некоторые обстоятельства гепариновой трагедии [1], которую, не вдаваясь в подробности, эмоционально можно интерпретировать так: «Опять в Китае что-то напортачили, а людям — горе». Но «парный» случай, произошедший в Европе, заставляет задуматься: на этот раз контаминация произошла не на малоизвестном производстве в далеком Китае, а в Швейцарии, у весьма именитого производителя. Как же так: «швейцарское» качество, которым обычно так гордятся, было поставлено под сомнение?

После проведенного расследования Комитет по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — СНМР) дал производителю довольно резкую оценку, заявив о недостаточном знании и понимании производственного процесса препарата Viracept [2]. Знакомство с отчетом СНМР вызывает удивление и недоумение: как вообще такое могло произойти у производителя с мировым именем на самом что ни на есть европейском предприятии? Напомним, что препарат к тому же зарегистрирован по централизованной процедуре, поэтому за его качество отвечают совместно швейцарский регулятор Swissmedic и Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMEA). Но, как говорится, у двух нянек — дитя без глаза.

Коротко — о дефектах, которые привели к контаминации, согласно вышеупомянутому отчету. 5 июня 2007 г. компания «Roche Registration Limited», владелец разрешения на маркетинг препарата Viracept, сообщила ЕМЕА о контаминации препарата веществом с генотоксическими свойствами и отозвала препарат с рынков (в том числе украинского*).

Этилмезилат (этиловый эфир метансульфоновой кислоты) был выявлен компанией «Roche» в нескольких сериях препарата после жалоб пациентов (6 больных из 3 стран) на странный запах и побочные явления — тошноту и рвоту (у 2 пациентов) [3]. На тот момент степень риска для пациентов была неизвестной, тогда как генотоксические, канцерогенные и тератогенные свойства этилмезилата по отношению к животным были известны. Еврокомиссия, по инициативе ЕМЕА, приостановила действие разрешения на маркетинг Viracept.

Через несколько дней после заявления «Roche» Swissmedic совместно с ЕМЕА организовали инспекцию предприятия, а еще меньше чем через неделю ее результаты были представлены СНМР [2]. За этим последовал ряд встреч и заседаний экспертов, а через 3 мес — повторная инспекция. На основании ее результатов, с учетом ответов на вопросы, полученных от «Roche», СНМР принял решение восстановить действие разрешения на маркетинг Viracept.

Как же произошла контаминация? Оказалось, что GMP была нарушена на уровне резервуара, в котором хранили метансульфоновую кислоту, используемую на последнем отрезке фармацевтического синтеза для преобразования нелфинавира основного в нелфинавир мезилат. Этот резервуар не был включен в стандартную операционную процедуру (СОП) очистки оборудования, и его вообще не мыли с 2001 г. до окончания производственной кампании в апреле 2006 г. Затем емкость вымыли согласно СОП (то есть этанолом), но не просушили (!). После этого емкость, в которой были остатки спирта, снова загрузили метансульфоновой кислотой; произошла реакция с образованием этилмезилата в большом количестве. К сожалению, метансульфоновую кислоту рутинно проверяли на наличие этилмезилата только непосредственно по получении от поставщика, а не после загрузки в резервуар на хранение. Контаминированную метансульфоновую кислоту использовали для производства в следующую кампанию — в октябре 2006 г. Препарат трех выпущенных тогда серий, как оказалось впоследствии, содержал повышенное количество этилмезилата (от <1‰ до 8‰). Оставшееся сырье хранилось до следующей кампании, стартовавшей в январе 2007 г., и вследствие длительного хранения в резервуаре образовалось еще больше этилмезилата — до 2300‰.

Этот основной источник контаминации быстро выявила сама компания, однако и в образцах из серий, выпущенных до октября 2006 г., уровень этилмезилата был повышен. По данным компании, в отдельных сериях он достигал 25‰ в период 1999–2003 гг. и 132‰ в период 2003 — март 2007 гг. [4]. Однако при производстве конечного продукта концентрация примеси снижалась примерно на 60%, так что наибольший уровень контаминанта в готовом продукте (в марте 2007 г.) достигал 920‰.

В ходе инспекции оказалось, что, кроме вышеописанной причины, контаминация была вызвана еще двумя: (1) конструкцией трубопровода для подачи этанола и азота, допускавшей вариабельность поступающего в резервуар количества этанола; (2) примесь метил метансульфоната в метансульфоновой кислоте могла медленно трансформироваться в этилмезилат в ходе реакции трансэтерификации [2].

Причиной нарушения качества более общего характера, по заключению СНМР, является то, что компания приобрела права на производство; и поскольку ею не выполнялась фармацевтическая разработка, не был распознан потенциальный риск образования этилмезилата.

Способность метансульфоната в присутствии этанола образовывать этилмезилат описана в компендиальных статьях о действующих веществах в форме мезилата (например статье на нелфинавира мезилат Международной Фармакопеи). Более того, в 2001 г. СНМР напоминал об этой проблеме владельцу разрешения на маркетинг нелфинавира мезилата. СНМР в своем отчете напоминает также, что предельный уровень этилмезилата сейчас установлен при показателе 0,5‰, а также что общим принципом недопущения присутствия примесей в фармацевтической субстанции является проверка реагентов перед их использованием.

«Roche» ответила регулятору, что проблема, вызвавшая контаминацию, ясна, и не составляет большого труда ее разрешить [5]. Почему же производитель взялся за это только сейчас?

Viracept — верхушка айсберга

Вряд ли инспекторы открыли глаза производственникам, выпускающим препарат с 1998 г., на причины образования этилмезилата. Как будет показано ниже, они, вероятно, знали о том, что эта примесь возникает, но в какой-то момент потеряли бдительность и недооценили фактор времени: чем дальше, тем больше образуется контаминанта. Как сообщает in-PharmaTechnologist.com, новостное интернет-издание, от представителя «Roche» стало известно, что в компании хорошо знали о присутствии в Viracept небольшого фонового уровня этилмезилата, образующегося в результате реакции между действующим веществом и алкоголем, остающимся после мойки. На вопрос, почему же компания не изучила, насколько вредно это генотоксическое вещество для пациентов, представитель компании сказал просто, что регуляторный процесс выполнялся адекватно.

Оказывается, ситуация еще более запутанная, и «Roche» действовала просто, «как все», но только ошибка персонала подняла проблему на совершенно другой уровень. В связи с этим свое отношение к примеси этилмезилата в ЛС пришлось публично выразить регуляторным органам по обеим сторонам Атлантики. Только американский регулятор занял гораздо более спокойную позицию и не стал отзывать Viracept, который производит и представляет на рынке США (а также Канады и Пуэрто-Рико) компания «Pfizer». Нужно отметить, что поначалу фармацевтический гигант заявлял о применении им специальных предупредительных мер в отношении контаминации этилмезилатом, а Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) воздерживалось от разъяснений относительно регулирования наличия этой примеси в ЛС [6]. Несколько месяцев спустя управление обратилось к «Pfizer» с просьбой разработать и внедрить новые спецификации относительно содержания этилмезилата в препарате Viracept [7]. Но прежде американский производитель протестировал все активные фармацевтические ингредиенты, и уровень этилмезилата в них оказался гораздо ниже, чем в отозванном продукте «Roche». «Pfizer» и FDA согласовали два вида спецификаций: промежуточная (действовала на протяжении 6 мес) ограничивает повышение риска развития онкозаболеваний у взрослых на протяжении жизни на уровне 17 случаев на 100 000 пациентов; долгосрочная — менее 1 случая (средняя фоновая частота развития онкозаболеваний у пациентов с ВИЧ составляет 20–30 случаев на 1000 пациенто-лет). Больше того, FDA разработало руководство для фармотрасли, посвященное проблеме уменьшения содержания в ЛС подобных примесей [8]. По словам Джеффа Мюррея (Jeff Murray), заместителя директора отдела по противовирусным продуктам Центра по оценке и исследованию лекарственных средств США (Center for Drug Evaluation and Research), этилмезилат и подобные ему генотоксические вещества содержатся во многих ЛС, как уже зарегистрированных, так и находящихся в разработке [9]. Оказывается, и FDA, и ЕМЕА уже несколько лет озабочены этой проблемой и заняты разработкой рекомендаций для отрасли. Самое сложное в этом — определить допустимый уровень содержания в ЛС примесей с генотоксическими свойствами, и случай с Viracept только способствовал активизации обсуждения вопроса [10]. Между тем ЕМЕА, как выяснилось, еще с 2002 г. разрабатывало руководство по генотоксическим примесям [11]. В общем «Roche» просто не повезло первой обнаружить проблему, которую ранее широко не обсуждали.

СХЕМА 1

Схема 1

Взятие проб и анализ ЛС,получивших
разрешение на маркетинг по центра-
лизованной процедуре

А насколько, грубо говоря, не повезло пациентам, принимавшим контаминированный препарат? По данным «Roche», около 45 тыс. пациентов применяли Viracept на момент отзыва. По приблизительным оценкам, 20–30 тыс. пациентов были из стран, куда поставляли препарат с высоким содержанием контаминанта (>1000‰ по действующему веществу) [4]. Проведя исследования in vivo, компания показала возможность определить пороговую величину поступления в организм этилмезилата, ниже которой он не вызывает необратимых мутаций ДНК [12]. По заключению СНМР, пациенты или дети, рожденные от них, подвергались воздействию этилмезилата в количестве меньше порогового, поэтому риск развития онкозаболеваний у них не повысился. На этом основании СНМР заключил, что необходимость в имплементации программ мониторинга пациентов, принимавших контаминированный Viracept, отсутствует.

Объединенная Европа и качество ЛС

Выше было отмечено, что за качество зарегистрированного по централизованной процедуре препарата несут совместную ответственность ЕМЕА и национальные регуляторные органы. Что это значит? Дело в том, что с 1995 г. тесное сотрудничество регуляторных органов стран — членов ЕС и Европейского Экономического Сообщества, в том числе взаимное признание результатов экспертизы, стало обычным явлением при регистрации ЛС [13]. Затем этот опыт распространился на другие сферы деятельности. Одна из них — постмаркетинговый надзор препаратов, получивших разрешение на маркетинг по централизованной процедуре. Этим препятствуют дублированию деятельности, размыванию ответственности и неэффективному использованию ресурсов.

В ЕС обеспечение качества ЛС осуществляется под эгидой Европейского директората качества лекарственных средств и медицинской помощи (The European Directorate for the Quality of Medicines&HealthCare — EDQM). К примеру, в 2008 г. EDQM начато несколько исследований рынка (market surveillance studies), целью которых является скрининг качества ЛС, а именно: лизиноприла дигидрата в форме таблеток; суспензии для интрамаммарного введения, содержащей амоксициллин, клавулановую кислоту и преднизолон; омепразола в форме растворимых в желудке таблеток и капсул [14]. В 2008 г. было проведено первый раз еще одно интересное исследование: 19 лабораторий получили задание определить действующее вещество 4 неизвестных препаратов в форме таблеток любым доступным им методом. Все лаборатории успешно справились с заданием.

Надзор качества ЛС, зарегистрированных по централизованной процедуре

Как известно, на рынок стран — членов ЕС ЛС попадают после получения ими разрешения на маркетинг по одной из процедур [15]:

  • централизованной;
  • децентрализованной;
  • взаимного признания;
  • национальной.

По централизованной процедуре обязательно регистрировать ЛС, синтезированные одним из биотехнологических методов [16]:

  • рекомбинантной ДНК;
  • контролируемой экспрессии генов, кодирующих биологически активные протеины;
  • гибридом и моноклональных антител.

С ноября 2005 г. такую процедуру в обязательном порядке проходят также препараты, предназначенные для применения при следующих заболеваниях:

  • сахарный диабет;
  • онкологические заболевания;
  • синдром приобретенного иммунодефицита;
  • нейродегенеративные расстройства (в том числе болезнь Альцгеймера);
  • препараты-сироты.

Такая процедура предусмотрена и для генерических копий зарегистрированных по централизованной процедуре биотехнологических препаратов. Желательно, но не обязательно, регистрировать таким образом ЛС, относящиеся к NME (new molecular entity — действующее вещество, препараты с которым никогда не получали разрешения на маркетинг), и еще те, что представляют собой значительную медицинскую, научную или технологическую инновацию.

Заявку на получение разрешения на маркетинг по централизованной процедуре подают в ЕМЕА [15]. Один из консультативных комитетов назначает докладчика и содокладчика, рассматривающих досье и готовящих проект отчета; другие члены комитета готовят свои комментарии. В результате появляются заключение комитета, финальный оценочный отчет и краткое резюме характеристик продукта.

Ответственность за мониторинг качества ЛС, получивших разрешение на маркетинг по централизованной процедуре, ныне разделяют регуляторные органы стран — членов ЕС и ЕЭС. ЕМЕА согласно постановлению (ЕС) № 726/2004 вменяется в обязанность:

  • координировать надзор применения ЛС в рамках одобренных условий;
  • координировать надзор качества ЛС на рынке путем лабораторной проверки соответствия спецификациям.
СХЕМА 2

Схема 2

Важные этапы постмаркетингового надзора ЛС,
получивших разрешение на маркетинг по цен-
трализованной процедуре (МАН — владелец раз-
решения на маркетинг)

В середине 1990-х годов в Страсбурге (Франция) под эгидой Совета Европы начала функционировать сеть, объединившая Официальные лаборатории контроля качества лекарственных средств (European Official Medicines Control Laboratories — OMCL) Совета Европы. Целью сети является координация административной и технической деятельности OMCL и выработка общих стандартов ЛС. Сотрудничающие с ней регуляторные органы выполняют лабораторный анализ либо посредством своих собственных OMCL, входящих в сеть, либо контрактных лабораторий. В ЕС фармацевтический контроль выполняют государственные лаборатории, финансируемые исключительно за бюджетные средства (включая выплаты за регистрацию и инспекции), и такой их статус гарантирует независимость. Регуляторные органы могут на контрактных условиях использовать услуги частных лабораторий, заключая при этом соглашения о конфиденциальности и отсутствии конфликта интересов [13].

Контрольные лаборатории проверяют образцы ЛС для определения соответствия спецификациям, выработанным во время процедуры выдачи разрешения на маркетинг. Также принимают во внимание методы, описанные в Европейской Фармакопее, других официальных спецификациях и руководствах. С появлением высокотехнологичных инновационных ЛС остро ощущается необходимость разработки и внедрения новых аналитических методик, в чем OMCL также принимают участие.

Общая процедура отбора проб и проверки таких препаратов, основанная на сотрудничестве EMEA, EDQM и национальных регуляторных органов, ЕМЕА внедряет с 1999 г. Согласно этой схеме (схема 1) ЕМЕА несет общую ответственность, а EDQM координирует отбор проб с последующим их анализом.

Общая процедура отбора проб и проверки препаратов, получивших разрешение на маркетинг по централизованной процедуре, описана в документе PA/PH/CAP (05) 49 R [17]. Он содержит пошаговое описание работы над программой от планирования (год n-1) до представления годового отчета в ЕМЕА (год n+1).

В январе (года n-1) секретариат ЕМЕА готовит в сотрудничестве с научными комитетами ЕМЕА предложения, базирующиеся на следующих критериях:

1) продукты, получившие разрешение на маркетинг в году n-3 (так называемые автоматические кандидаты, за исключением препаратов, подлежащих посерийному контролю (только биопрепараты));

2) продукты, выбранные на основании анализа рисков и других специфических соображений.

Окончательную версию программы обычно принимают в феврале (года n-1) (схема 2). Вскоре после утверждения окончательного списка проверяемых продуктов ЕМЕА обращается к владельцу разрешения на маркетинг для получения сведений из оригинальной заявки. Компанию просят также проинформировать EDQM о текущей и прогнозируемой рыночной ситуации в отношении продукта и о характере его дистрибьюции в разных странах-членах. Помимо документации из файла заявки, владелец разрешения на маркетинг предоставляет EDQM все релевантные полные действующие СОП лабораторных проверок. Документация хранится в архивной системе с ограниченным доступом. Начиная с весны и заканчивая концом года n-1, выполняют компиляцию всех избранных методов тестирования и готовят его протокол. Каждый протокол содержит информацию о составе препарата, спецификациях и методах проверки плюс методы проверки из досье. К середине октября того же года все протоколы должны быть готовы.

Предварительный план отбора проб составляют на основании сведений о рыночной ситуации. Образцы отбирают на разных этапах сети дистрибьюции уполномоченные национальные службы, обычно трех стран-членов. Выбор стран осуществляется EDQM с тем, чтобы равномерно распределить нагрузку между ними. Размер пробы определяют индивидуально от случая к случаю в зависимости от необходимого для проведения того или иного анализа, силы действия препарата, лекарственной формы, доступности продукта, размера рынка, особенностей клинического использования препарата и т.д. Из каждой страны берут ЛС, принадлежащие только к одной серии для обеспечения сравнимости и адекватности результатов разных тестов. Обычно каждая проба состоит из препаратов 3 серий (по одной из каждой страны).

В августе–сентябре года n-1 EDQM отправляет предварительный план отбора образцов каждому национальному уполномоченному органу, предписывая им в течение месяца подтвердить наличие на их рынках продуктов, о которых запрашивает EDQM. Предварительный план также представляют в сентябре года n-1 в ходе заседания службы GMP-инспекций. В случае если доступность какого-то продукта в одной из стран оказывается под вопросом, обязанность по отбору проб передают другой стране.

После получения ответов самое позднее к ноябрю года n-1 EDQM создает окончательный план отбора проб. Фаза отбора проб должна начинаться к концу года n-1, чтобы начать лабораторные проверки к январю года n.

Запрос относительно аналитических возможностей (testing questionnaire) в виде таблицы содержит параметры тестирования, аналитические методики и специфическое оборудование (в том числе необходимые реагенты), которые требуются для каждого из продуктов. Также в запросе помещают информацию о самом продукте и распространяют в сети OMCL в августе–сентябре года n-1. Лаборатории — потенциальные участницы проверок таким образом получают представление об аналитических методиках и необходимом оборудовании и в течение месяца могут заявить о намерении участвовать в проверке.

Количество лабораторий (OMCL), участвующих в тестировании одного продукта, определяют для каждого случая. Одним из приоритетных критериев для выбора OMCL-кандидатов является доступность технических средств/оборудования (OMCL с системой качества, соответствующей требованиям руководств сети ISO 17025).

Роль и ответственность ЕМЕА

Выбор ЛС для включения в программу ежегодного тестирования выполняется ЕМЕА. Агентство готовит список потенциальных продуктов-кандидатов для тестирования в ближайшие годы и принятие программы научными комитетами. Все сообщения с докладчиками/содокладчиками (ответственными за оценку заявок на получение разрешений на маркетинг и рекомендующими параметры тестирования для программы проверок ЛС) координируются ЕМЕА. ЕМЕА также ответственно за запрос документов и наведение справок у владельцев разрешений на маркетинг о рыночной ситуации с конкретным ЛС. ЕМЕА передает результаты проверок CНMP и связанным с ним рабочим группам, а также владельцу разрешения на маркетинг. Более того, оно регулярно информирует о прогрессе и выполнимости программы. Любые меры на основании результатов анализа ЕМЕА предпринимает в тесном сотрудничестве с EDQM.

Роль и ответственность EDQM

EDQM ответствен за координацию сети OMCL, организацию системы обеспечения качества для OMCL, разработку и поддержание процедур и методов программы отбора образцов и тестирования препаратов. EDQM отвечает за запрос референтных материалов и специфических реагентов у владельца. Он также координирует отбор образцов продуктов с рынков. Выбор OMCL, а также разработка и распространение протоколов проверок выполняется EDQM. После тестирования EDQM собирает все результаты и отчеты и готовит регулярные дополнения о ходе работы программы.

Роль регуляторных органов

На национальные регуляторные органы возложена ответственность взятия образцов продуктов, получивших разрешение на маркетинг по централизованной процедуре, на внутренних рынках по запросу EDQM. Это выполняется их инспекционными службами. Еще одна ответственность — тестирование взятых образцов, выполняемое лабораториями сети.

Ход программы

Взятые образцы рандомизированно направляют в инспекционную службу, обычно каждый препарат трем различным странам — членам ЕС. Количество образцов рассчитывают на основании методов тестирования, рекомендованных докладчиком/содокладчиком и СОП владельца разрешения на маркетинг. Вторым фактором, который принимают во внимание, является необходимость достижения статистической значимости результатов. Образцы берут из нескольких источников в сети дистрибьюции (аптеки, склады, лечебные учреждения).

Наблюдение
препаратов, одобренных странами-членами

Разрешения на маркетинг по процедуре взаимного признания и децентрализованной процедуре выдаются отдельными государствами ЕС. После размещения этих продуктов на национальных рынках ответственность за контроль их качества страны несут сами [18]. Однако заявки на получение разрешения на маркетинг этих продуктов во всех государствах ЕС базируются на идентичном досье, включая идентичные спецификации, что дает возможность создания схемы надзора на уровне ЕС/ЕЭЗ. Для постмаркетингового наблюдения таких препаратов в сети OMCL разработана схема добровольного постмаркетингового надзора.

Надежность результатов тестирования могут лучше обеспечить тестирующие лаборатории с системами качества, которые отвечают требованиям ISO/IEC 17025 и успешно прошли оценку признанного на международном уровне органа или организаций внутри сети OMCL. Внутри сети была разработана основанная на риске модель выбора ЛС для тестирования в рамках постмаркетингового надзора. Эту модель используют все члены сети, не только группа постсертификационного надзора MRP/DCP-продуктов (разрешение на маркетинг которых было выдано по децентрализованной процедуре или процедуре взаимного признания).

Государства ЕС/OMCL, участвующие в схеме надзора MRP/DCP-продуктов, составляют свои планы тестирования, вводя их в качестве предлагаемых проектов в базу данных по тестированию MRP/DCP-продуктов. Планы тестирования, поступающие от всех участников, вместе формируют рабочую программу по регулярному надзору MRP/DCP-продуктов. На основании проектов в этом плане все участники могут планировать отбор образцов продуктов со своего собственного рынка. Результат тестирования сообщается всем участникам посредством базы данных о тестировании MRP/DCP-продуктов, и по запросу полные результаты направляются заинтересованным участникам.

Планы тестирования могут запрашивать в любой момент в режиме онлайн имеющие права доступа пользователи базы данных OMCL. Эти планы обсуждаются участниками во избежание совпадений/повторений и для принятия других организационных мер. Когда продукт находится на рынке реферативного государства ЕС или государства ЕС, в котором осуществляются ключевые этапы производства, тестирование этого продукта в OMCL облегчило бы последующую деятельность, связанную с досье или инспекциями соответственно.

OMCL, идентифицированная как тестирующая лаборатория в рабочей программе по регулярному надзору (или компетентный орган государства ЕС), отбирает образцы продуктов с национального рынка и начинает тестирование.

До окончания срока отбора образцов другие участники (OMCL или их соответствующие компетентные органы) договариваются по поводу размера выборки, параметров тестирования, его графика и т.д., если только это не было определено ранее.

Поощряется отбор образцов в более чем одном государстве ЕС. OMCL тестируют продукты на основании методов, утвержденных владельцем разрешения на маркетинг, или других методов, валидированных согласно принципам обеспечения качества сети OMCL (фармакопейный метод и т.д.).

Как можно скорее после завершения контроля тестирующая OMCL помещает результаты по всем образцам, своим собственным и образцам, направленным другими участниками, в базу данных о тестировании MRP/DCP-продукта в рамках соответствующего проекта. Эти резюмированные отчеты (обобщающие отчеты) являются неотъемлемой частью базы данных, и система генерирует их автоматически.

Вопросы, поставленные во время тестирования, резюмируются тестирующими лабораториями в базе данных тестирования MRP/DCP-продукта под пунктом «Последующие меры». Раздел «Последующие меры» можно добавлять отдельно от введения результатов после завершения контроля и постоянно обновлять.

В основном ответственность за последующие меры лежит на национальных органах. Таким образом, компетентный орган государства ЕС, в котором продукт отбирался в качестве образца, несет ответственность за все последующие меры. Поощряется информирование участниками друг друга в случае необходимости таких мер. В случаях, когда вопрос касается образцов, полученных из нескольких стран, последующие меры следует обсудить между задействованными OMCL-участницами.

Результаты тестирования в соответствии с рабочей программой по регулярному надзору тестирующая лаборатория регулярно вносит в базу данных. Что касается завершенных проектов, то все пользователи базы данных могут автоматически создавать индивидуальные обобщающие отчеты о MRP/DCP-продукте. Участники имеют доступ к данным посредством защищенного портала. Кроме того, доступ (дающий право только на чтение) к базе данных предоставляется по запросу экспертам по качеству, инспекторам и членам групп фармаконадзора национальных компетентных органов государств ЕС/ЕЭЗ.

Дарья Полякова

Литература

1. «Еженедельник АПТЕКА» № 27 (698) от 06.07.2009 г.

2. CHMP assessment report for Viracept. London, 20 September 2007 Doc.Ref.: EMEA/CHMP/492059/2007.

3. Viracept: lessons to be learnt? Anna Lewcock, 14-Jun-2007, Available at http://www.in-pharmatechnologist.com/Processing-QC/Viracept-lessons-to-be-learnt.

4. Miklos Salgo. Clinical Science Leader HIV Roche Viracept Update CARE 5: 5th HIV/AIDS Management Workshop Kampala, Uganda, 2–3 April 2008.

5. Viracept continues to spiral. Anna Lewcock, 08-Aug-2007. Available at http://www.in-pharmatechnologist.com/Processing-QC/Viracept-continues-to-spiral.

6. Viracept saga continues. Anna Lewcock, 25-Jun-2007. Available at http://www.in-pharmatechnologist.com/Processing-QC/Viracept-saga-continues.

7. VIRACEPT® (nelfinavir mesylate) 250 mg, 625 mg tablets, and Powder for Oral Suspension. Important information for prescribers. Pfizer Inc. September 10, 2007. Available at http://www.fda.gov/downloads/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/UCM154880.pdf.

8. Guidance for Industry. Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches. DRAFT GUIDANCE. FDA. December 2008.

9. Viracept contaminant could be widespread, FDA says. Anna Lewcock, 25-Sep-2007. Available at www.in-pharmatechnologist.com/Processing-QC/Viracept-contaminant-could-be-widespread-FDA-says.

10. Walker Vernon E., Casciano Daniel A., Tweats David J. The Viracept-EMS case: Impact and outlook. Toxicology Letters. Available online 5 April 2009.

11. Guideline on the limits of genotoxic impurities. Committee for Medicinal Products For Human Use (CHMP). London, 28 June 2006. CPMP/SWP/5199/02. EMEA/CHMP/QWP/251344/2006.

12. PRESS RELEASE Studies assessed by the EMEA indicate no increased risk of developing cancer for patients who have taken Viracept contaminated with ethyl mesilate London, 24 July 2008. Doc. Ref. EMEA/CHMP/382256/2008. Available at http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Viracept/38225608en.pdf.

13. Paulsen-Sorman U., Wanko R., Spieser J.-M. Market surveillance of centrally-authorised products. Regulatory Affairs Journals Vol 11 No 6 June 2000.

14. Annual report of activities of the EDQM — 2008. Available at: http://www.edqm.eu/medias/fichiers/Annual_Report_Activitie.pdf.

15. Cuddy B. Relationship between receiving authorities and monitoring authorities. EMEA experience. OECD Event, Villa Tuscolana, Frascati (Roma), Italy, 10–11 April 2008.

16. EC/726/2004 Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (Consolided version: 20/04/2009, Lithuanian Consolidadted version 30/12/2008). http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2004_726_cons/reg_2004_726_cons_en.pdf.

17. CAP Operational Procedure (PA/PH/CAP (05) 49 R). General procedure for sampling and testing of centrally-authorised products (Adopted 09/12/2005).

18. OMCL Network of the Council of Europe. General document. PA/PH/OMCL (06) 116 6R. Co-operation in Post-Marketing Surveillance of MRP/DCP-Products.

*2 июня представительство компании «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» сообщило об этичном отзыве с рынка Украины всех серий препарата Вирасепт (нелфинавир) в форме таблеток и порошка из-за возможного наличия химических примесей в некоторых из них (www.apteka.ua/online/25441/).

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті