Обозрение ВОЗ: качество противотуберкулезных препаратов в ряде постсоветских стран

По оценкам ВОЗ, почти полмиллиона случаев заболевания туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возникает ежегодно во всем мире в результате несоответствующего применения режимов лечения, дефицита или низкого качества противотуберкулезных препаратов и передачи лекарственно-устойчивых штаммов. Наиболее высокий уровень распространенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, — заболевания, гораздо более сложного и дорогостоя­щего в лечении, чем формы туберкулеза, реагирую­щие на обычные лекарства, — составляет 28,3% среди новых и 61,6% среди ранее леченых случаев заболеваний туберкулезом. Была высказана гипотеза, что одним из наиболее важных факторов в возрождении этой патологии и значительном росте распространенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в странах бывшего СССР стал общественно-экономический кризис, последовавший за распадом Советского Союза в 1991 г. В результате этого кризиса возникали перебои с лекарственным снабжением и ухудшилась ситуация в секторе здравоохранения. Это оказало влияние на передачу туберкулеза и повышение восприимчивости к нему с образованием форм возбудителя, устойчивых к фармакотерапии.

В этот период регулирующие механизмы пребывали в переходном периоде, и качество закупаемых лекарств регулировалось в недостаточной степени. Во многих странах развитие устойчивости к лекарствам также могло быть обусловлено отсутствием стандартизированных режимов лечения. Научные исследования в отношении факторов, способствовавших возникновению лекарственной устойчивости в данном регионе, а также в отношении выявленных региональных и национальных различий между ее показателями, проводились в недостаточном объеме. В частности, мало внимания было уделено масштабам обращения некондиционных, поддельных, ложно маркированных, фальсифицированных, контрафактных противотуберкулезных препаратов на региональном рынке.

В 1950–1989 гг. в Советском Союзе и странах Восточной Европы учетные данные по туберкулезу сократились в 10-кратном размере для городов и 3-кратном для сельской местности. Однако за десятилетие 1990–2000 гг. учетные данные по туберкулезу в постсоветских странах более чем удвоились (чему способствовали ухудшение работы служб по борьбе с туберкулезом и дальнейший социально-­экономический спад). После 2000 г. показатели несколько стабилизировались, хотя по сравнению со странами Западной Европы, где оценочные показатели новых случаев туберкулеза не превышают 25 на 100 тыс. населения, во всех странах бывшего СССР (за исключением Беларуси и государств Балтии) выявлен высокий уровень заболеваемости — от 100 до 299 случаев на 100 тыс. населения.

В 2006 г. во всех регионах мира были зарегистрированы случаи туберкулеза, обладающего чрезвычайной устойчивостью к лекарствам, и ВОЗ быстро классифицировала это как серьезную вновь возникшую угрозу глобальному общественному здраво­охранению. В 2008 г. в мире было зафиксировано около 440 тыс. случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. На Индию и Китай приходится наиболее тяжкое бремя туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в абсолютных значениях и почти половина глобального бремени данного заболевания. Однако наиболее высокие показатели распространенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью отмечены в новых независимых государствах: из 27 стран, несущих тяжелое бремя туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, совокупно оцениваемое в 85% мирового бремени этого заболевания, 14 — это «рожденные в СССР» Азербайджан, Армения, Беларусь, Грузия, Казахстан, Кыргызстан, Латвия, Литва, Республика Молдова, Российская Федерация, Таджикистан, Узбекистан, Украина, Эстония.

В то же время, молотом для этой наковальни служат проблемы с качеством лекарств, которые проявляются особо остро там, где отсутствуют или ослаблены меры регуляторного надзора, контроля и правоприменения (что имеет место примерно в 30% стран мира); где цены на лекарства высоки, а официальная цепочка поставок не справляется с доставкой в отдельные точки на местах. Хотя трудно получить точные и подробные сведения о подложных, ложно маркированных, фальсифицированных или поддельных лекарствах, их количество, по разным оценкам, составляет примерно от 1% лекарств, продаваемых в промышленно развитых странах, до свыше 10–30% в развивающихся странах, в зависимости от географической зоны (IMPACT, 2008). Обращение нестандартных и некачественных, ложно маркированных, фальсифицированных или поддельных лекарств признано серьезной проблемой здравоохранения, однако по-прежнему мало свидетельств ее масштабов и распространенности (подробнее об этой теме см. материалы Первого регионального семинара ВОЗ (Киев, июнь 2011 г.): «Еженедельник АПТЕКА», № 25 (796) от 27 июня; № 38 (809) от 30 сентября; № 40 (811) от 17 октября 2011 г.). Наличие некондиционных, поддельных, ложно маркированных, фальсифицированных, контрафактных противотуберкулезных препаратов задокументировано в отчетах из ряда стран, хотя данные на этот счет для постсоветских государств скудны. В большинстве случаев проблемы с их качеством касаются несоответствующего содержания активного ингредиента либо низкой биодоступности (в первую очередь рифампицина как в монокомпонентных, так и в комбинированных препаратах с фиксированной дозой).

Полномочия ВОЗ заключаются в том, чтобы «развивать, устанавливать и способствовать распространению международных стандартов для пищевых, биологических, фармацевтических и аналогичных продуктов» (статья 2 Конституции ВОЗ). Страны — члены ВОЗ опираются на помощь ВОЗ в вопросах экспертизы и руководства по вопросам регулирования, безопасности и обеспечения качества лекарственных препаратов посредством разработки и продвижения международных норм, стандартов руководств и номенклатуры. Растущая глобализация индустрии, в том числе слияния фармацевтических компаний, выпускающих как лекарственное сырье, так и готовые лекарственные препараты, ведут к интернационализации торговли медикаментами. Международные фармацевтические нормы и стандарты, таким образом, приобретают гораздо более важное значение, чем раньше, поскольку они выступают в качестве глобальных инструментов, призванных обеспечить безопасность и качество лекарственных средств. Ключевые элементы — это руководства по обеспечению качества в сферах производства, контроля и распределения лекарств. К ним относятся руководящие документы по надлежащей производственной практике, обес­печению качества для утверждения органами государственного регулирования и преквалификации лекарств, лабораторий и поставщиков; исследования по контролю качества лекарственных средств; Международная фармакопея и Международные химические эталонные стандарты; программа по Международным непатентованным наименованиям; Международная рабочая группа по противодействию контрафактной медицинской продукции (IMPACT). Все эти элементы предназначены для использования национальными регуляторными органами, производителями и другими заинтересованными сторонами, в том числе международными организациями. Основываясь на обратной связи с ними, ВОЗ предпринимает все усилия, чтобы:

• своевременно обновлять эти руководства и дополнять их по мере необходимости,
• продолжать разработку международных норм и стандартов качества, безопасности и эффективности лекарственных средств;
• содействовать странам в их внедрении.

Поэтому целью исследования, предпринятого ВОЗ, было изучение качества противотуберкулезных препаратов, используемых в ряде новых независимых стран постсоветского пространства, как одного из потенциальных факторов, влияющих на увеличение бремени туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, которое характерно для этих стран. Отдельные образцы противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда были отобраны в государственных и частных учреждениях обеспечения лекарствами и здравоохранения в Армении, Азербайджане, Беларуси, Казахстане, Украине и Узбекистане. При этом прицельно рассматривались следующие вопросы:

• Какие противотуберкулезные препараты применяются по большей части?
• Какова доля образцов противотуберкулезных препаратов (включая комбинированные препараты с фиксированными дозами), отобранных на соответствующих закупочных и лечебных объектах и не прошедших проверку на качество?
• Какие именно исследования качества не прошли образцы, если такое случилось?
• Относятся ли какие-то из недостатков к разряду критических, то есть какова вероятность их влияния на результат лечения и/или нанесения вреда пациенту?

Всего в 84 учреждениях был отобран 291 образец лекарственных препаратов, содержащих рифампицин, изониазид, канамицин и офлоксацин, изготовленных 33 производителями. Образцы проверяли в предварительно отобранных надежных лабораториях на подлинность, количественный состав (содержание активного фармацевтического ингредиента — АФИ), тест на сопутствующие вещества, растворение и однородность массы. Инъекционные препараты, растворы, порошки для приготовления растворов для инъекций также проверяли по показателям pH, стерильности и содержания бактериальных эндотоксинов. Ни один образец не был заподозрен в подложности, фальшивой маркировке или поддельности. Из 42 взятых образцов комбинированных препаратов с фиксированными дозами изониазида/рифампицина 38 были преквалифицированными препаратами, и все они без исключения соответствовали предварительно установленным спецификациям. Та же картина выявлена и по каждому из 42 образцов, поступивших через Глобальный фонд лекарств, 25 из которых — препараты, преквалифицированные ВОЗ. Сроки годности образцов, собранных в ходе данного обзора, колебался от октября 2009 г. до апреля 2014 г. (сбор образцов проходил в июне–августе 2009 г.); после истечения срока годности ни сбора, ни проверки образцов не проводили.

291 образец 208 различных серий был получен от 33 производителей таких стран: Индия (10 производителей), Российская Федерация (5), Украи­на (5), Казахстан (3), Беларусь (2), Китай (2), Кипр (1), Франция (1), Палестина (1), Сирийская Арабская Республика (1), Турция (1) и Узбекистан (1). По численности образцов различных производителей, взятых в отдельных странах, больших различий не было: 6 производителей в Украине, 8 в Беларуси, по 11 в Азербайджане и Казахстане, по 12 в Армении и Узбекистане. Доля образцов лекарственных препаратов отечественного производства значительно различалась в разных странах: 52/53 (98%) образцов, взятых в Украине, были отечественного производства, 30/60 (50%) в Беларуси, 24/60 (40%) в Казахстане, 2/45 (4%) в Узбекистане и не было образцов из Армении или Азербайджана. Число образцов на одного производителя колебалось от 1 до 30 при медианном значении 6. Разбивка образцов по производителям с указанием лекарственных форм, доз, количества различных серий, количества отобранных образцов и стран отбора представлена в табл. 1.

Всего в обзор было включено 84 объекта отбора образцов в 6 странах. Большинство образцов (234/291) были взяты на государственных объектах по оказанию противотуберкулезной медицинской помощи, таких как национальные институты/центры туберкулеза, клиники/больницы/поликлиники и тубдиспансеры (51 точка взятия образцов). Меньшее число (44/291) образцов было отобрано из аптек (29 объектов), и так было только в 4 странах, тогда как 13 образцов были взяты на оптовых складах дистрибьюторских компаний (4 объекта) в 2 странах. Команды всех стран, за исключением Азербайджана, собрали образцы в нескольких регионах (Армения и Беларусь — 3 региона, Узбекистан — 4 региона, Казахстан — 5 регионов, Украина — 10 регионов). При этом 26 объектов сбора образцов было охвачено в Армении, 4 в Азербайджане, 9 в Беларуси, 11 в Казахстане и также 11 в Украине (в частности, Центральный городской противотуберкулезный диспансер в Киеве; 7 областных тубдиспансеров в Черкассах, Чернигове, Черновцах, Ивано-Франковске, Николаеве, Тернополе и Житомире; региональный территориальный медицинский союз «Фтизиатрия» в Ужгороде — Транскарпатия; городской тубдиспансер в Севастополе; Республиканский тубдиспансер в АР Крым). Численность и виды объектов отбора образцов в отдельных странах с указанием количества отобранных образцов указаны в табл. 2.

Общие результаты исследования свидетельствуют, что 258 (88,7%) образцов соответствовали набору спецификаций, установленных для данного обзора. Доля образцов, не прошедших лабораторный контроль качества (результаты лабораторных исследований сведены в табл. 3), существенно разнилась: Украина — 3,8%, Беларусь — 6,7%, Армения — 9,5%, Азербайджан — 9,7%, Узбекистан — 13,3% и Казахстан — 23,3%. Таким образом, по результатам исследования Украина оказалась не только страной, где было выявлено наименьшее количество образцов противотуберкулезных препаратов, не прошедших испытаний на соответствие установленным стандартам качества (3,8%), но и единственной страной, где были зарегистрированы 100% исследуемых препаратов (см. табл. 3, 4).

Не было отмечено неудачных результатов в отношении образцов раствора изониазида для инъекций, порошка канамицина для приготовления раствора для инъекций, капсул офлоксацина и раствора офлоксацина для инфузий: все они соответствовали спецификациям. Результаты отдельных тестов на качество по четырем прочим препаратам детализированы в табл. 5. Наибольшую долю несоответствующих образцов составили таблетки рифампицина (28,3%), относительно высокие показатели несоответствия были также зафиксированы в отношении таблеток изониазида (16,7%) и таблеток офлоксацина (15,8%). По образцам отечественного и зарубежного производства были зафиксированы показатели неудач 12 и 11% соответственно. Вследствие различного удельного веса образцов оте­чественного производства и импортированных медикаментов, собранных в различных странах, показатели неудач в отношении отечественных и импортных образцов можно сравнивать только для Беларуси и Казахстана. В Беларуси все 4 несоответствующих образца были отечественного производства, тогда как у импортных образцов несоответствия выявлено не было. В Казахстане 7 из 24 образцов (29,2%) были отечественного производства, и 7 из 36 импортных образцов (19,4%) не соответствовали требованиям. Из 51 незарегистрированного продукта (преимущественно поставленного по линии гуманитарной помощи) 2 образца (3,9%) не соответствовали спецификациям, установленным для данного обзора. Абсолютно все 38 образцов из числа преквалифицированных ВОЗ препаратов и все 42 образца препаратов, поставленных по линии Глобального фонда, безукоризненно прошли лабораторный контроль качества.

Следует отметить, что для проведения лабораторного контроля качества образцов, собранных в процессе исследования, было назначено 5 лабораторий, имеющих веские доказательства надежности работы. Лаборатории Австрийского Агентства по медицинской и пищевой безопасности (The laboratories of the Austrian Agency for Health and Food Safety) и Люксембургская лаборатория национального здоровья (Luxembourgeois Laboratoire National de Santé) совместно с лабораторией Европейского директората по качеству лекарств и медико-санитарной помощи (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare) являются членами сети Европейских официальных лабораторий по контролю лекарств (Official Medicines Control Laboratories network), и они подвергаются регулярным взаимным проверкам. Лаборатория Университета им. Гёте, Биоцентр Института фармацевтической технологии — это давно работающий Сотрудничающий центр ВОЗ, специализирующийся на исследованиях растворения. Лаборатория «SGS Life Science Services Lab Simon» в Бельгии давно сотрудничает с Глобальным фондом в области контроля качества противотуберкулезных препаратов (табл. 6).

Итак, по результатам обзора качества ряда противотуберкулезных препаратов в 6 странах, 11,3% образцов не соответствовали спецификациям, установленным для данного обзора. Если сосредоточиться только на экстремальных отклонениях, установленных для данного отчета, которые могут ассоциироваться с прямыми последствиями для здоровья, то уровень неудач составляет 1,0%. Ни один образец не посчитали подложным, ложно маркированным, фальшивым или контрафактным продуктом. Это, по-видимому, указывает на относительно хорошее общее соблюдение стандартов качества, однако низкое содержание рифампицина, значительные несоответствия с растворением офлоксацина как при сравнении различных серий, так и в пределах одной серии вызывают особое беспокойство, и здесь необходимо принимать меры.

Наряду с озабоченностью по поводу недостатков, тот факт, что 88,7% образцов в данном обзоре соответствовали требуемым спецификациям, обнадеживает. И это (наряду с тем, что все образцы продукции либо прошли полную процедуру регистрации, либо были выведены на рынок в соответствии с национальным законодательством) предполагает, что усилия органов, контролирующих лекарства в исследуемых странах, обеспечили в результате довольно надежный контроль за используемыми противотуберкулезными препаратами. Полное отсутствие недостатков у образцов препаратов, прошедших преквалификацию ВОЗ, и нулевой показатель неудач у продуктов, поступивших по линии Глобального фонда лекарств, демонстрирует, что усилия ВОЗ по улучшению доступа к лекарствам, отвечающим единым стандартам качества, безопасности и эффективности с помощью Программы ВОЗ по преквалификации лекарств, с одной стороны, и Глобального фонда — с другой, принесли определенный успех в данном регионе.

Исследователи делают вывод о том, что эти международные механизмы эффективно обеспечивают качество противотуберкулезных препаратов. Однако, низкое содержание рифампицина, значительные несоответствия в показателях растворения офлок­сацина, а также несоответствия между сериями и внутри серий вызывают озабоченность и диктуют необходимость принятия мер. Такие результаты могут быть обусловлены сочетанием непоследовательного применения GMP и недостаточного регуляторного контроля. Нельзя исключить влия­ние на результаты исследования неправильных условий распределения и хранения, однако достаточной информации, позволяющей соотнес­ти выявленные проблемы качества с конкретными проблемами в распределении или хранении, получено не было. Результаты обзора были проанализированы представителями участвовавших в нем стран; утвержденные на основе этих результатов рекомендации о дальнейших шагах по улучшению ситуации представлены ниже.

Рекомендации по результатам совещания при подведении итогов исследования

Министерствам здравоохранения участвующих стран:

• переходить к использованию комбинированных препаратов с фиксированными дозами, особенно для препаратов, содержащих рифампицин;
• следовать руководствам ВОЗ по лечению туберкулеза и Примерному перечню основных лекарственных средств ВОЗ;
• внедрять и продвигать рациональное использование противотуберкулезных препаратов посредством наложения запрета на безрецептурную реализацию противотуберкулезных препаратов и ограничения применения противотуберкулезных препаратов для лечения других заболеваний;
• расследовать причины неудач в работе производителей и осуществить последующие корригирующие мероприятия;
• обеспечить соблюдение производителями регламентирующих стандартов, прежде всего GMP;
• определить местных производителей и способствовать их участию в Программе ВОЗ по преквалификации лекарств;
• продолжать деятельность, направленную на обеспечение надлежащих условий для распределения и хранения лекарств как в фармацевтических предприятиях (аптеки и склады), так и в учреждениях здравоохранения.

Всемирной организации здравоохранения:

• опубликовать результаты обзора объективно и открыто;
• содействовать регистрации лекарственных препаратов, поступающих по линии международных организаций/механизмов;
• пропагандировать участие производителей в Программе ВОЗ по преквалификации лекарств;
• продолжить работу с национальными органами регулирования оборота лекарственных средств с целью совершенствования системы регулирования на уровне стран.

Национальным органам регулирования оборота лекарственных средств и ВОЗ:

• расследовать причины применения изониазида, офлоксацина и прочих противотуберкулезных препаратов в форме инъекций;
• оказать поддержку в привлечении ресурсов для укрепления систем лекарственного регулирования, например, по линии Глобального фонда и др.

Авторы исследования подчеркивают, что полученные данные не могут быть обобщены для всего рынка противотуберкулезных препаратов в про­анализированных странах из-за ограничений в отборе образцов и, хотя результаты вселяют надежды, они также указывают на необходимость дальнейших усилий по улучшению доступа к лекарствам, соответствующим международным стандартам качества, дабы обеспечить предоставление качественных противотуберкулезных препаратов для лечения больных туберкулезом в рассматриваемом регионе.

Ожидается, что результаты обзора помогут уполномоченным регуляторным органам стран разработать надлежащие стратегии по обеспечению качества противотуберкулезных препаратов. Они также предоставляют информацию для ВОЗ, позволяющую этой организации адаптировать свои процедуры преквалификации. Наконец, полученные результаты будут полезны для программ информирования и пропаганды, касающихся вопросов качества в отношении лечения туберкулеза в целом.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!