Проблеми контролю вмісту піролізидинових алкалоїдів у вітчизняній сировині листя мати-й-мачухи

28 декабря 2016 1:54 Версия для печати
Препарати мати-й-мачухи застосовують у комплексній терапії гострих та хронічних запальних захворювань дихальних шляхів, таких як бронхіт, коклюш, ларингіт, трахеїт, бронхопневмонія, бронхіальна астма. Основними сполуками рослини є полісахариди з протизапальними й імуномодулюючими властивостями (мукополісахариди, пектини, інулін), флавоноїди з протизапальною та спазмолітичною дією (кверцетин, кемпферол та їх глікозиди), терпени (tussilagon, α- і β-amyrin, faradiol, bisabolene epoxide), стерини і фенольні кислоти. Піролізидинові алкалоїди, в тому числі senkirkine, senecionin, seneciphylline, integerrimine, tussilagine та isotussilagine, можуть бути наявними у різній кількості, як правило, дуже незначних залежно від джерела. Літературні дані про вміст цих речовин в листях мати-й-мачухи (Tussilago farfara) свідчать, що нетоксичні насичені піролізидинові алкалоїди (tussilagine, isotussilagine, tussilaginine та isotussilaginine) наявні в слідових кількостях, тоді як токсичні 1,2-ненасичені піролізидинові алкалоїди senecionine та senkirkine виявлені в Tussilago farfara в кількості 0,1–10 p.p.m (рarts per million, мільйонна частка) та 0,1–150 p.p.m. відповідно [1]. В інших джерелах вказано, що сумарний вміст піролізидинових алкалоїдів в сировині знаходиться в широких межах 0,06–1,04 мкг/г сухої сировини [2].

Проблеми контролю вмісту піролізидинових алкалоїдів у вітчизняній сировині листя мати-й-мачухи
На даний час піролізидинові алкалоїди представляють особливий інтерес, оскільки деякі з них при потраплянні в організм з їжею або лікарськими засобами рослинного походження викликають токсичні реакції, зокрема захворювання печінки. Деякі піролізидинові алкалоїди розглядалися як гепатотоксичні й канцерогенні. За останнє десятиліття в ЄС було проведено ряд моніторингових досліджень щодо продуктів харчування, меду, кормів, трав’яних чаїв й різних сортів чаю, які підтвердили наявність піролізидинових алкалоїдів у цих продуктах. У багатьох країнах використання рослин, які містять піролізидинові алкалоїди, в рослинних продуктах заборонено або обмежено.

Токсичні піролізидинові алкалоїди синтезуються виключно рослинами, це типові вторинні метаболіти рослин. В основному їх виявляють у Boraginaceae (усі види), Asteraceae (види Senecioneae and Eupatorieae) та Fabaceae (вид Crotalaria).

В європейських країнах (Німеччині, Польщі, Болгарії, Австрії та ін.), а також у Китаї за останні 10–15 років проводилися дослідження стосовно визначення вмісту піролізидинових алкалоїдів у рослинній лікарській сировині та рПроблеми контролю вмісту піролізидинових алкалоїдів у вітчизняній сировині листя мати-й-мачухиослинних лПроблеми контролю вмісту піролізидинових алкалоїдів у вітчизняній сировині листя мати-й-мачухиікарських засобах, у тому числі і в Tussilago farfara [2–5].

В Україні, незважаючи на широке використання препаратів мати-й-мачухи як в народній, так і в традиційній медичній практиці, особливо в педіатрії, відсутні будь-які дані щодо вмісту піролізидинових алкалоїдів у вітчизняній рослинній лікарській сировині.

З огляду на те, що піролізидинові алкалоїди є природними складовими цілого ряду рослин, що застосовуються у лікувальних цілях й можуть бути частиною харчового ланцюга, Комітет з рослинних лікарських засобів (Committee on Herbal Medicinal Products — HMPC)підготував публічну заяву щодо застосування рослинних препаратів, які містять піролізидинові алкалоїди.

Далі наведено уривки публічних заяв HMPC щодо контролю піролізидинових алкалоїдів.

24 November 2014 EMA/HMPC/ 893108/2011 Committee on Herbal Medicinal Products

Інтоксикація токсичними ненасиченими піролізидиновими алкалоїдами описана як «видима частина айсбергу». Це означає, що відомі лише декілька очевидних випадків інтоксикації серед багатьох субкліничних проявів. Проте в основному вони можуть залишатися непоміченими. Враховуючи, що алкалоїди виводяться з організму людини протягом 24 год, підозра не може бути підтверджена, оскільки поява симптомів може відмічатися через кілька днів або місяців. Крім того, гепатотоксичність піролізидинових алкалоїдів може бути невірно витлумачена як результат інших етіологічних факторів, таких як, наприклад, зловживання алкоголем.

Однак немає суттєвих довгострокових даних, щоб оцінити, чи впливають токсичні ненасичені піролізидинові алкалоїди на збільшення кількості випадків хронічних захворювань печінки або раку у людини. Наявні клінічні та експериментальні дані свідчать про те, що є один епізод токсичності, а також можливо, що довготривалий вплив низького рівня піролізидинових алкалоїдів може призвести до цирозу печінки. Токсичні ненасичені піролізидинові алкалоїди можуть бути канцерогенами для людини, враховуючи, що для багатьох з них виявлена здатність викликати рак у експериментальних тварин. Крім того, в ряді випадків, коли повідомляється про інтоксикацію людини, добові норми споживання піролізидинових алкалоїдів були наближені до відомих як таких, що викликають пухлини у щурів.

Міжнародне агентство з вивчення раку (International Agency for Research on Cancer — IARC) в 1976 і 1983 р. оцінило канцерогенність деяких піролізидинових алкалоїдів та зробило вис­новок, що в експерименті на тваринах існують достатні або обмежені докази канцерогенності наступних піролізидинових алкалоїдів: monocrotaline, retrorsine, isatidine, lasiocarpine, petasitenine, senkirkine та екстрак­тів рослин, які містять піролізидинові алкалоїди, таких як Petasites japonicum, Tussilago farfara, Symphytum officinale, Senecio longilobus, Senecio numorensis, Farfugium japonicum та Senecio cannabifolius.

У деяких країнах та окремих сферах застосування встановлені межі споживання токсичних ненасичених піролізидинових алкалоїдів (табл. 1). Підстава для розрахунків часто невідома, а гепатоксичність не завжди є найбільш вираженим ефектом. Згідно з опублікованою літературою, цілком можливо, що середня кількість спожитих з їжею ненасичених піролізидинових алкалоїдів щодня може бути більшою, ніж така, яка розглядається як безпечна. За даними деяких авторів, добова кількість піролізидинових алкалоїдів за рахунок споживання меду може легко досягти 10–100 мкг/добу. Інші джерела токсичних ненасичених піролізидинових алкалоїдів — це продукти харчування (наприклад молоко, напівфабрикати, які можуть містити сліди піролізидинових алкалоїдів, і м’ясо), відтак їх фактичний вплив не можна оцінити.

Таблиця 1 Запропонований прийнятний рівень впливу ненасичених піролізидинових алкалоїдів та їх N-оксидів
Керівний орган Добова доза ненасичених піролізидинових алкалоїдів та їх N-оксидів
Bundesanzeiger (1992) 1 мкг/добу (максимум 6 тиж на рік); 0,1 мкг/добу (без обмеження (тільки для лікарських засобів)
BfR (2011) 0,007 мкг/кг/добу
Food Standards Australia New Zealand (FSANZ) (2001) 1 мкг/кг маси тіла/добу (тимчасово)
Committee on Toxicity (COT) (2008) 0,1 мкг/кг маси тіла/добу (для швидше неканцерогенних); 0,007 мкг/кг маси тіла/добу (для швидше канцерогенних)

 

Рекомендації

Через токсичність та передбачувану канцерогенність вплив ненасичених піролізидинових алкалоїдів має бути знижений настільки, наскільки це практично досяжно. Існуючих даних щодо токсичних ненасичених піролізидинових алкалоїдів достатньо, щоб забезпечити оцінку безпеки. При оцінці рослинних лікарських засобів, які містять токсичні ненасичені піролізидинові алкалоїди, держави-члени повин­ні вжити заходів щодо захисту населення від впливу цих речовин й застосовувати їх наступні граничні значення.

За оцінками різних наукових організацій, дозволене добове споживання піролізидинових алкалоїдів становить 0,007 мкг/кг маси тіла. Якщо маса тіла людини становить 50 кг, це означає, що щоденна доза споживання має дорівнювати 0,35 мкг/добу (з усіх джерел — продуктів харчування і лікарських засобів рослинного походження) для дорослих.

Потенційне щоденне споживання токсичних ненасичених піролізидинових алкалоїдів через їжу не можна ігнорувати, адже споживачі/пацієнти не в змозі їх уникнути. HMPC дійшов висновку, що може бути прийнятним короткочасний прийом лікарських засобів рослинного походження (максимум 14 днів) при добовій дозі 0,35 мкг токсичних ненасичених піролізидинових алкалоїдів на добу.

Чутливі групи — діти! Щоденна кількість токсичних ненасичених піролізидинових алкалоїдів має бути відкоригована відповідно до маси тіла та вікової групи. Наприклад, якщо маса тіла 20 кг, відповідно, добова доза токсичних ненасичених піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах має дорівнювати 0,14 мкг/добу протягом 14 днів [6].

31 May 2016 EMA/HMPC/328782/2016 Committee on Herbal Medicinal Products

У публічній заяві HMPC рекомендував обмежити споживання піролізидинових алкалоїдів у складі рослинних лікарських засобів на рівні 0,35 мкг/добу (максимум 14 днів), розрахованому для людини з масою тіла 50 кг.

1 березня 2016 р. Німецька агенція з лікарських засобів (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte — BfArM) зробила пуб­лічну заяву щодо вирішення проблеми вмісту піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах. BfArM повідомила, що з метою зменшення можливого вмісту цих речовин до відповідності пороговому значенню, визначеному в публічній заяві HMPC, необхідно ввести в дію заходи, які виходять за звичайні межі Належної практики культивування та збирання вихідної сировини рослинного походження (Good Agricultural and Collection Practice for Starting Materials of Herbal Origin — GACP).

BfArM повідомила, що проводиться робота з метою створення скоординованого підходу щодо різних аспектів вирощування, збору рослинної лікарської сировини, а також розробки стандартних методів для дослідження піролізидинових алкалоїдів. На підставі наявних даних BfArM запровадила максимальний поріг споживання піролізидинових алкалоїдів — 1,0 мкг/добу як тимчасовий захід.

Пізніше BfArM повідомила, що перехідний період не повинен перевищити 3 роки, після чого поріг буде встановлений на рівні 0,35 мкг/добу відповідно до рекомендацій HMPC.

22 березня 2016 р. Австрійська агенція з лікарських засобів (Austrian Agency for Health and Food Safety — AGES) оголосила, що дії країни щодо піролізидинових алкалоїдів дотримуватимуться стратегії, реалізованої BfArM з урахуванням тісного зв’язку між ринками Австрії та Німеччини. Проте в якості початкової дії Ав­стрія вирішила обмежити заходи для 10 рослин, що пов’язано з ризиком високого вмісту піролізидинових алкалоїдів.

6 квітня 2016 р. Агенція з лікарських засобів Великобританії (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA) повідомила власників ліцензій на рослинні лікарські засоби, що після розгляду інформації від BfArM агенція дійшла наступного висновку. Протягом перехідного періоду максимальний поріг вмісту піролізидинових алкалоїдів — 1,0 мкг/добу може бути прийнятним для зареєстрованих у Великобританії продуктів.

HMPC отримав додаткові оновлення на своєму засіданні 4 квітня 2016 р., у тому числі детальну інформацію Європейської асоціації виробників безрецептурних препаратів (Association of the European Self-Medication Industry — AESGP). HMPC вважає, що після розгляду даних має бути опублікована громадська заява для того, щоб держави-члени розглянули узгоджений підхід до здійснення належного контролю за своїми ринками.

Висновки

Наявність піролізидинових алкалоїдів у рослинних продуктах (харчових продуктах або лікарських засобах) — не нове явище, але на сьогодні існують нові чутливі аналітичні методи, які дозволяють виявити ці речовини у продуктах харчування і лікарських засобах, навіть якщо рівень їх вмісту дуже низький.

Споживання піролізидинових алкалоїдів з їжею і рослинними лікарськими засобами протягом останніх десятиліть (або довше), ймовірно, було досить постійним, але захворюваність на гемангіосаркому печінки у людей дуже низька.

Після ідентифікації проблеми з вмістом піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах необхідно розглянути дії, спрямовані на її вирішення.

У березні 2016 р. Німеччина запропонувала ліміт споживання піролізидинових алкалої­дів у рослинних лікарських засобах на рівні 1,0 мкг/добу в якості тимчасового заходу. На даний час Австрія і Великобританія підтримали цю пропозицію.

У публічній заяві (2014 р.) HMPC рекомендував прийом піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах обмежувати до 0,35 мкг/добу. Цей рівень був отриманий з використанням межі безпеки відповідно до дію­чих керівних принципів щодо оцінки ризику генотоксичних канцерогенів у продуктах харчування. Очевидно, для людини ця доза не є експериментально визначеною, але вона визначена за допомогою сучасної концепції щодо оцінки ризиків генотоксичних канцерогенів.

З огляду на це, доцільно прийняти реалізоване у Німеччині, Австрії, Великобританії рішення щодо рівня споживання піролізидинових алкалоїдів — 1,0 мкг/добу протягом 3-річного перехідного періоду. Вважається, що таке рішення не матиме негативного впливу на здоров’я населення. Рівень 1,0 мкг/добу нижче порогу токсикологічного занепокоєння для лікарських засобів (1,5 мкг/добу), визначеного в настанові ICH M7 для генотоксичних домішок.

Рекомендована стратегія управління ризиками

1. Основний підхід до управління ризиками щодо вмісту піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах має спрямовуватися на забезпечення досяжного низького рівня.

2. Забруднення рослинних субстанцій бур’янами, що містять піролізидинові алкалоїди, взагалі не має відбуватися через дотримання вимог щодо якості фармацевтичної продукції та відповідності GMP/GACP. Однак, виходячи з токсикологічних міркувань та нинішніх керівних принципів щодо оцінки/управління ризиками генотоксичних канцерогенів, забруднення, що призводить до споживання людиною з масою тіла 50 кг максимальної добової дози піролізидинових алкалоїдів 0,35 мкг/добу вважається низьким рівнем безпеки.

3. Рівень вмісту піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах, що призводить до щоденного максимального споживання цих речовин — 1,0 мкг/добу протягом перехідного періоду 3 років є прийнятним з точки зору суспільної охорони здоров’я з причин, описаних вище. Протягом цього періоду виробникам рослинних лікарських засобів слід вжити заходів, спрямованих на зниження вмісту піролізидинових алкалоїдів до рівня, який забезпечує їх споживання, не більше ніж 0,35 мкг/добу.

Аспекти якості: контроль піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах

З метою вирішення проблем, пов’язаних з якістю рослинних лікарських засобів, держави-члени повинні здійснити наступні заходи:

1. Забезпечити здійснення відповідних процедур тестування з метою досягнення рівня піролізидинових алкалоїдів відповідно до узгодженого обмеження.

2. Забезпечити здійснення заходів щодо запобігання або зменшення вмісту піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах.

Реалізація відповідних процедур тестування для забезпечення контрольованого рівня піролізидинових алкалоїдів згідно з узгодженими межами

Необхідність виконання процедур тестування з метою визначення рівня піролізидинових алкалоїдів відповідно до узгоджених меж вимагає негайного розгляду вмісту піролізидинових алкалоїдів у рослинних інгредієнтах. Основні питання стосуються вибору аналітичних методів, доступних лабораторних ресурсів й визначення пріоритетності рослинних інгредієнтів/рослинних лікарських засобів для оцінки.

Аналітичні методи

Кількісну оцінку щодо вмісту піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах можуть забезпечити високочутливі аналітичні методи. На даний час офіційні методи випробувань щодо контролю піролізидинових алкалоїдів у рослинних лікарських засобах відсутні.

Тому HMPC запросив Європейську Фармакопею розглянути в першочерговому порядку питання щодо розробки аналітичного методу визначення піролізидинових алкалоїдів у рослинній лікарській сировині та рослинних лікарських засобах. Наразі у якості офіційного аналітичного методу доступний Marketing Authorisation Holders (MAHs), який рекомендує використовувати метод SPE-LC-MS/MS, опуб­лікований Федеральним інститутом оцінки ризику (The Federal Institute of Risk Assessment/Bundesinstitut für Risikobewertung, Germany): BfR-PA-Теа-2.0/2014). Можуть бути прийнятними й інші відповідні атестовані методи.

Методи повинні дозволяти проводити кількісне визначення принаймні наведених у табл. 2 токсичних піролізидинових алкалоїдів.

Таблиця 2 Токсичні піролізидинові алкалоїди
Echimidine
Echimidine N-oxide
Erucifoline
Erucifoline N-oxide
Europine
Europine N-oxide
Heliotrine
Heliotrine N-oxide
Intrrmedine
Intrrmedine N-oxide
Jacobine
Jacobine N-oxide
Lasiocarpine
Lasiocarpine N-oxide
Lycopsamine
Lycopsamine N-oxide
Monocrotaline
Monocrotaline N-oxide
Retrosine
Retrosine N-oxide
Senecionine
Senecionine N-oxide
Seneciphylline
Seneciphylline N-oxide
Senecivernine
Senecivernine N-oxide
Senkirkine
Trichodesmine

Пріоритетність оцінювання лікарських рослин/рослинних лікарських засобів

Оцінювання потребує врахування специфіки продукту і ґрунтується на підходах з оцінки ризиків у кожному конкретному випадку залежно від лікарської рослини і дозування рослинного лікарського засобу. З міркувань безпеки необхідно зосередити увагу на лікарських рослинах з високим вмістом піролізидинових алкалоїдів, а також забезпечити доступність рослинних лікарських засобів з низьким вмістом.

Слід розглянути питання щодо необхідно­сті проведення рутинних аналізів замість періо­дичного контролю залежно від оцінки ризику та наявної доказової бази. Існуюча база даних, складена німецькою промисловістю, може бути цінним ресурсом й забезпечити деякі попередні дані щодо лікарських рослин з найвищим ризиком вмісту піролізидинових алкалоїдів. Це може дозволити державам-членам виявити лікарські рослини найвищого пріоритету для регуляторних дій.

Наприклад, 10 лікарських рослин ідентифіковані як найбільш ризиковані з точки зору рівня вмісту піролізидинових алкалоїдів, і вони, ймовірно, потребують рутинного кон­тролю, а саме: Hyperici Herba, Passiflorae Herba, Matricariae Flos, Alchemillae Herba, Liquiritiae radix, Melissae leaf, Menthae Piperitae leaf, Salviae leaf, Taraxaci Herba and radix і Thymi Herba.

Тип тестування на основі ризиків було прийнято деякими державами-членами (Німеччина й Австрія) з урахуванням 3 класів ризику (A, B, C), які визначають допустимі межі для готової продукції, а також тест-частоту (табл. 3).

Таблиця 3 Тип тестування на основі ризиків
Клас Вміст піролізидинових алкалоїдів в рослинних лікарських засобах, мкг/добу Частота тестування* Критерій прийнятності, що відповідає максимальній добовій дозі рослинного лікарського засобу
А ≤0,1 Періодичне тестування 90% зразків <0,1 мкг/добу
Жодного зразка >0,35 мкг/добу
В ≤0,35 Частіше періодичне тестування 90% зразків <0,35 мкг/добу
Жодного зразка >1,0 мкг/добу
С ≤1,0 Необхідний рутинний аналіз Жодного зразка >1,0 мкг/добу
*Частота тестування залежить від оцінки ризику та обсягу доступної інформації.

Зміна специфікацій для лікарських рослин/ рослинних лікарських засобів

Необхідно визначити найбільш прийнятний етап для тестування — на рівні лікарської рослини або готового рослинного лікарського засобу. Специфікації мають бути оновлені з метою відображення елементів управління щодо контролю вмісту піролізидинових алкалоїдів. У будь-якому випадку такі елементи управління необхідно враховувати для визначення дозування рослинного лікарського засобу. Відповідний план вибіркового контролю повинен бути розроблений залежно від того, чи перевіряється лікарська рослина або готовий продукт (гомогенний зразок).

Здійснення заходів для уникнення або зменшення вмісту піролізидинових алкалоїдів в рослинних лікарських засобах

Результати широкомасштабного дослідження підтвердили, що ситуація з вмістом піролізидинових алкалоїдів є серйозною. У докладному документі Code of Practice for Weed Control to Prevent and Reduce Pyrrolizidine Alkaloid Contamination in Food (CoP), розробленому Продовольчою і сільськогосподарською організацією ООН (Food and Agriculture Organization — FAO) і ВООЗ, підкреслюється, що піролізидинові алкалоїди, ймовірно, є найбільш поширеними природними токсинами. Також CoP визнає, що повне викорінення рослин, які містять піролізидинові алкалоїди, неможливе. У документі фокусується увага на боротьбі з бур’янами та необхідно­сті дотримання GACP з метою реалізації заходів контролю при вирощуванні рослин. Наприклад, однієї рослини Senecio на гектар було б достатньо, щоб перевищити рекомендований HMPC поріг вмісту піролізидинових алкалоїдів для урожаю трави звіробою.

Сільськогосподарські заходи стосовно зменшення бур’янів, що містять піролізидинові алкалоїди, шляхом селективного гербіциду, ручного прополювання, сортування, очистки насіння, огляду полів до збирання тощо мають бути терміново введені в дію, але необхідно кілька сільськогосподарських сезонів, щоб вони були ефективними.

Таким чином, необхідний перехідний період, щоб забезпечити реалізацію вказаних заходів. HMPC вважає, що перехідний період повинен бути якомога коротшим і не більше ніж 3 роки. Якщо посилені заходи GACP виявляться неефективними, відбудеться подальший перегляд позиції регулювання» [7].

ВИСНОВКИ

В Європі існують жорсткі вимоги до контролю вмісту піролізидинових алкалоїдів як у вихідній лікарській рослинній сировині, так і в препаратах. Мати-й-мачуха є пріо­ритетним об’єктом, враховуючи численні зарубіжні дослідження вмісту піролізидинових алкалоїдів у даній сировині. Беручи до уваги, що в Україні імплементація вимог GACP знаходиться на початковому рівні, а також те, що препарати мати-й-мачухи широко застосовуються саме в педіатричній практиці, необхідні термінові дослідження вітчизняної сировини для встановлення фактичного рівня вмісту у ній токсичних піролізидинових алкалоїдів.

Ці дослідження є досить затратними, оскільки відповідні стандарти дуже високовартісні (наприклад 5 мг senkirkine коштує щонайменше 800 євро). Вони мають бути проведені усіма віт­чизняними виробниками, які займаються виробництвом лікарських засобів на основі даної рослинної лікарської сировини.

Подальші дії стосовно стандартизації сировини мати-й-мачухи листя, а саме розробка сучасної національної нормативної документації контролю якості цієї сировини, а також можлива необхідність перегляду дозування її препаратів залежатимуть від отриманих результатів щодо встановлення вмісту токсичних піролізидинових алкалоїдів.

Список використаної літератури

1. Quantitative Photometric determination of Senkirkine in Farfarae Folium / Jon-Pit Barko Bartkowski, Helmut Wiedenfeld, Erhard Roeder // Phytochemical Analysis. — 1997. — Vol. 8. — Р. 1–4.
2. Content of pyrrolizidine alkaloids in the leaves of coltsfoot (Tussilago farfara L.) in Poland / Artur Adamczak, Bogna Opala, Agnieszka Gryszczyriska // Acta Societatis Botanicorum Poloniae. — 2013. — 82 (4). — Р. 289–293.
3. Content of pyrrolizidine alkaloids (senecionine and senrkine) in Tussilago farfara L. plants cultivated in vitro / Mariola Dreger, Anna Krajewska-Patan, Malgorzata Gorska-Paukszta et al. // Herba Pol. — 2012. — 58 (4). — Р. 62–69.
4. Pyrrolizidine alkaloids in Tussilago farfara L. from Bulgaria/ Anely Nedelcheva, Nadezhda Kostova, Atanas Sidjimov // Biotechnology & Biotechnological Equipment. — 2015. — Vol. 29, № S1. — S1–S7.
5. Quantitative Analysis of the pyrrolizidine alkaloids Senkirkine and Senecionine in Tussilago farfara L. by Capillary Electrophoresis / Roxana Lebada, Andrea Schreier, Susanne Scherz et al. // Phytochemical Analysis. — 2000. — Vol. 11. — Р. 366–369.
6. HMPC, Public statement on the use of herbal medicinal products containing toxic, unsaturated pyrrolizidine alkaloids (PAs). 24 November 2014, EMA/HMPC/893108/2011, Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC), 2014.
7. HMPC, Public statement on the use of herbal medicinal products containing toxic, unsaturated pyrrolizidine alkaloids (PAs). 31 May 2016, EMA/HMPC/328782/2016, Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC), 2016.
Еліна Котова,
завідуюча сектором експериментальної підтримки розробки монографій на рослинну лікарську сировину,
кандидат фармацевтичних наук,
старший науковий співробітник
Андрій Котов,
начальник відділу Державної Фармакопеї України, доктор фармацевтичних наук,
старший науковий співробітник
Олександр Гризодуб,
в.о. директора ДП «Український науковий фармакопейний центр
якості лікарських засобів»,
доктор хімічних наук, професор

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи