Поражения костной ткани:проблема с точки зрения доказательной медицины

15 февраля 2003 г. в  конгресс-холле президент-отеля «Киевский» под  эгидой представительства компании «Шеринг АГ» (Германия) в Украине состоялся научно-практический семинар на тему: «Применение клодроната для лечения поражений костной ткани». Для участия в мероприятии, в ходе которого обсуждались современные представления о патогенезе и актуальные вопросы лечения и  предотвращения развития остеолитических метастазов в костях (МК) при некоторых онкологических заболеваниях — в частности, раке молочной железы (РМЖ), миеломной болезни (МБ), раке предстательной железы (РПЖ), — собрались более 250 онкологов, гематологов и урологов из всех регионов Украины. Главным докладчиком на  семинаре выступил известный британский ученый Юджин МакКлоски, вклад которого в разработку современных подходов к терапии метастатических поражений скелета трудно переоценить. На  основании результатов клинических исследований, проведенных д-ром МакКлоски и его коллегами, препараты группы бисфосфонатов были включены в  стандарты терапии и профилактики МК.

Открывая семинар, главный онколог Министерства здравоохранения Украины, директор Института онкологии АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Сергей Шалимов отметил, что среди всех злокачественных новообразований у женщин рак яичников, матки и  молочной железы составляет более 35% и ежегодно приводит к потере 32,4 тыс. человеко-лет жизни в трудоспособном возрасте, что составляет 52,8% всех потерь этой группы женского населения страны. Сегодня в Украине на учете в учреждениях онкологического профиля состоят 114 063 больных РМЖ. Удельный вес РМЖ в  структуре женской онкологической заболеваемости составляет 19% (ежегодно регистрируют более 14,8 тыс. случаев заболевания РМЖ). По данным за 2001 г., показатель заболеваемости РМЖ в нашей стране составляет 56,4 на 100 тыс. женского населения. Профессор С. Шалимов подчеркнул, что сегодня заболеваемость РМЖ является актуальной медико-социальной проблемой, которая будет определять приоритеты отечественной онкологии как в ближайшем, так и отдаленном будущем.

С докладами на семинаре также выступили видные украинские ученые и клиницисты: заместитель директора Института онкологии АМН Украины по клинической работе, заведующий клинико-хирургическим отделом доктор медицинских наук Александр Литвиненко («Рак грудной железы — статистика, последствия, подходы к терапии»); заведующий кафедрой онкологии и детской онкологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, заведующий отделением химиотерапии Харьковского областного онкологического диспансера, доктор медицинских наук, профессор Александр Дудниченко («Проблемы выбора противоопухолевой терапии при раке грудной железы»); старший научный сотрудник Киевского центра трансплантации костного мозга и Научного центра радиационной медицины АМН Украины, кандидат медицинских наук Ирина Крячок («Лечение множественной миеломы на современном уровне»); доцент кафедры онкологии и медицинской радиологии Львовского государственного медицинского университета им. Данила Галицкого, заведующий отделом химиотерапии Львовского государственного онкологического лечебно-диагностического центра, кандидат медицинских наук Ярослав Шпарик («Патогенез метастатического поражения костной ткани и  костной резорбции»); врач-химиотерапевт отделения химиотерапии Киевской городской онкологической больницы Наталья Банахевич («Опыт использования клодроната в Киевской городской онкологической больнице»).

Все доклады объединял лейтмотив: для клинициста наличие у пациента МК, как правило, означает возможность выбора лишь паллиативных методов терапии: лечение должно быть направлено прежде всего на увеличение продолжительности и  улучшение качества жизни больного. Основной целью адъювантной терапии при метастатическом РМЖ, а также консервативного лечения МК, осложняющих течение РПЖ и МБ, является эффективный контроль за выраженностью симптомов при минимальном количестве побочных реакций.

Клодронат (в Украине зарегистрирован под торговым названием БОНЕФОС производства «Шеринг АГ» в форме раствора для инъекций и таблеток/капсул по 400 мг, а с недавнего времени — в форме таблеток по 800 мг) по  химической структуре представляет собой бисфосфонат (аналог пирофосфата) и применяется в  клинической практике достаточно давно. In vitro подавляет преципитацию фосфата кальция, блокируя его превращение в кальция апатит. По данным метаанализа, проведенного в рамках Кокрановского сотрудничества, клодронат способствует апоптозу раковых клеток in vitro (Bisphosphonate in multiple myeloma. Cochraine review. Issue 3, 2002, Oxford). Угнетая активность остеокластов, клодронат подавляет резорбцию костной ткани и оказывает обезболивающее действие при метастатическом поражении костей; снижает концентрацию ионов кальция в сыворотке крови и увеличивает их экскрецию с мочой.

В двух докладах, посвященных роли бисфосфонатов в лечении резорбции костной ткани вследствие ее метастатического поражения при РМЖ, РПЖ и МБ, а также в профилактике развития костных осложнений при первичном РМЖ, старший научный сотрудник Исследовательского центра ВОЗ по изучению метаболических нарушений костной ткани д-р?Юджин МакКлоски (Шеффилдский университет, Великобритания) отметил, что среди клинических осложнений МК наиболее серьезными являются гиперкальциемия, патологические переломы, ограничение подвижности, болевой синдром, поражение костного мозга и сдавление спинного мозга при вертебральной локализации.

Клодронат, применяемый для лечения МК, избирательно ингибирует процесс костной резорбции, обусловленный активацией остеокластов, способствуя:

•?нормализации уровня ионов кальция в сыворотке крови при опухольиндуцированной гиперкальциемии;

•?снижению частоты развития МК;

•?снижению риска возникновения патологических переломов;

•?уменьшению выраженности болевого синдрома;

•?улучшению общего состояния пациентов по шкале ECOG ВОЗ.

По данным ряда последних исследований, клодронат, используемый при некоторых онкологических заболеваниях, достоверно повышает выживаемость (см. ниже).

p_379_8_030303_SHALIMOF.jpg (8577 bytes)

С.А. Шалимов, доктор медицинских наук, профессор, главный онколог Министерства здравоохранения Украины, директор Института онкологии АМН Украины

Д-р МакКлоски представил результаты некоторых международных клинических исследований, проводившихся в течение последних лет на базе Центра ВОЗ в Шеффилде, в других научно-исследовательских центрах. При этом он подчеркнул, что возможности проведения плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов онкологического профиля зачастую ограничены по этическим соображениям.

1. В ходе исследования клодронат получали 55 пациентов с опухольиндуцированной гиперкальциемией: 40 больным проводили однократно внутривенную инфузию 1500 мг клодроната, 15 — инфузию по 300 мг в течение 5 дней. При сравнении двух терапевтических режимов отличий в результатах лечения не отмечено. В целом, у 80% больных наблюдалось быстрое снижение уровня ионов кальция в сыворотке крови до нормального содержания и длительная нормокальциемия (O’Rourke et al. Effective treatment of malignant hypercal-caemia with a single intravenous infusion of clodronate. British Journ. of Cancer, 1993; 67: 560–563).

2. В проводившемся в течение 2 лет рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании (РПКДСКИ), в котором принимали участие 173 пациентки с МК при РМЖ (85 — получали клодронат внутрь по 1600 мг/сут, 88 — плацебо), было продемонстрировано статистически значимое уменьшение числа совокупных осложнений (гиперкальциемии, патологических переломов, частоты устранения болевого синдрома с помощью лучевой терапии) в группе получавших клодронат (Paterson A.H.G. et al. Double blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. Journ. of Clinical Oncology, 1993; 11 [1]: 59–65).

3. РПКДСКИ, которое проводилось в течение 2 лет, принимали участие 133 пациентки с МК при рецидивирующем РМЖ после мастэктомии (на фоне комплексной — гормональной и лучевой — терапии). В группе, состоявшей из 66 пациенток, клодронат назначали внутрь по 1600 мг/сут, частота возникновения новых МК снизилась на 21% по сравнению с больными, получавшими плацебо (Kanis J. et al. Clodronat decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer, 1996; Bone, Vol. 19, № 6: 663–667).

4. В плацебо-контролируемом исследовании с участием 75 больных РПЖ и МК с выраженным болевым синдромом основная группа пациентов получала кладронат внутрь по 3200 мг/сут в течение первого месяца и по 1600 мг/сут в течение 2-го–6-го месяцев. У пациентов основной группы было достигнуто снижение интенсивности боли в костях (применение анальгетиков отменено у 38% пациентов, в группе больных, получавших плацебо, — у 18%) и существенное улучшение общего состояния по шкале ECOG ВОЗ (Elomaa I. et al. Effect of oral clodronate on bone pain — A controlled study in patients with prostatic carcinoma. Int. Urol. Nephrol. 1992; 24, 2: 159–66).

5. В масштабном рандомизированном исследовании с участием более 600 пациентов с МБ применение клодроната в суточной дозе 1600 мг per os в составе стандартной цитостатической терапии способствовало снижению частоты возникновения новых патологических переломов позвонков и других костей, значительному улучшению общего состояния больных по шкале ECOG ВОЗ, повышению уровня выживаемости (McCIoskey E. et al. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. British Journ. of Haematology 1998;100: 317–25). Данные о позитивной динамике выживаемости при применении клодроната у пациентов с МБ, полученные д-ром МакКлоски и коллегами, представляют особый интерес, тем более что они согласуются с результатами исследования, проведенного I.J. Diel и соавторами (1998), в отношении РМЖ.

6. В рандомизированном исследовании принимали участие 302 больные РМЖ с опухолевой инфильтрацией костного мозга, которым проводили системную цитостатическую терапию в течение 2 лет с последующим наблюдением в течение 3 лет. Основную группу (ОГ) составили 157 пациенток, которые принимали клодронат в дозе 1600 мг в сутки, 145 больных — группу контроля (ГК). Результаты исследования представлены в табл. 1 (Diel I.J., Solomayer E.-F., Costa S.D. et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. New Engl. J. Med., 1998. 339: 357–363).

Таблица 1

Результаты исследования (Diel I.J. и соавт., 1998)

Критерий

ОГ (n=157)

ГК (n=145)

Отдаленные метастазы

32 (20%)

51 (35%)

Костные метастазы

20 (13%)

34 (23%)

Висцеральные метастазы

24 (15%)

37 (26%)

Летальность

13 (8%)

32 (22%)

p_379_8_030303_SHERING.jpg (19429 bytes)

Докладчики — участники семинара
(слева направо):
Ю. МакКлоски, А.А. Литвиненко,
И.А. Крячок, А.С. Дудниченко, Н.В. Банахевич, Я.В. Шпарик

В заключение своего выступления д-р МакКлоски привел результаты РПКДСКИ, опубликованные совсем недавно (август 2002 г.), которые дают наиболее полное представление о степени эффективности и безопасности применения клодроната в качестве средства адъювантной терапии РМЖ, а именно результаты исследования эффективности клодроната у пациенток с первичным операбельным РМЖ. В этом исследовании (проводилось с 1989 по 1995 г.) участвовали 1069 женщин в пост- и пременопаузальный период с первичным операбельным РМЖ (без МК), перенесшие мастэктомию и получавшие комбинированное лечение (лучевая терапия и химиотерапия с использованием тамоксифена). Пациентки рандомизированно получали клодронат в дозе 1600 мг в сутки (основная группа (ОГ) — 530 человек) и плацебо (группа контроля (ГК) — 539 человек). Лечение было начато через 6 мес после установления диагноза и продолжалось в течение 2 лет, за больными наблюдали на протяжении 5,5 года. В качестве критериев исследования были избраны динамика возникновения МК и висцеральных метастазов, показатели выживаемости пациенток и частота возникновения побочных реакций (табл. 2).

Приведенные данные позволяют говорить о том, что в результате применения клодроната в качестве адъювантной терапии первичного РМЖ:

•?значительно уменьшилось количество случаев возникновения МК по сравнению с применением плацебо;

•?снизилась частота развития висцеральных метастазов (незначительно);

•?существенно повысилась выживаемость пациенток в течение длительного периода наблюдения;

•?частота возникновения побочных реакций при длительном пероральном применении клодроната достоверно не отличается от плацебо.

Таблица 2

Некоторые результаты исследования
(Powles T.J. и соавт., 2002)

Критерий

ОГ (n=530)

ГК (n=539)

Образование МК в течение 2 лет лечения

12

28

Образование висцеральных метастазов в течение 2 лет лечения

89

106

Летальность в течение 5,5 года после окончания лечения (2 года)

98 (18,5%)

129 (23,9%)

Побочные реакции

Гастроинтестинальные

22,3%

19,3%

Острая почечная недостаточность

5,8%

5,3%

Острая печеночная недостаточность

7,0%

7,6%

Согласно результатам исследования (Powles T., Paterson S.., Kanis J.A., McCIoskey E. et al. Journ. of Clinical Oncology 2002; 20: 3219–24), выживаемость на протяжении 5,5 года после окончания курса комплексной терапии первичного РМЖ в группе пациенток, которым проводили адъювантную терапию клодронатом, была на 5,4% выше по сравнению с таковой в группе больных, получавших плацебо. При обработке результатов исследования было подсчитано: для того чтобы предотвратить смерть одной женщины с первичным РМЖ в течение 5,5 года, необходимо в комплексе со стандартной консервативной терапией в течение 2 лет проводить адъювантную терапию клодронатом 19 пациенткам.

Виктор Журавель
Фото Евгения Кривши

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи