ГЛИНЕЗ: быстрое и эффективное устранение гипергликемии без истощения b-клеток поджелудочной железы

В развитых странах сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных заболеваний. Около 90% всех случаев заболеваний приходится на СД II типа (WHO, 2000). В Украине в 2003 г. зарегистрировано 929 108 больных с СД, а в 2004 г. — 961 220, в том числе с впервые установленным диагнозом — 91 356 (Министерство здравоохранения Украины, 2005). Зачастую диагноз у пациентов этой категории в лучшем случае ставят чисто случайно, а в худшем — лишь при развитии того или иного сердечно-сосудистого осложнения, которое у многих больных заканчивается фатально. Однако даже при диагностированном заболевании риск инвалидизации и преждевременной смерти, к сожалению, остается высоким. Только строгая и длительная компенсация углеводного обмена снижает частоту развития осложнений СД. В ходе крупнейшего проспективного клинического исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) было убедительно доказано, что нормализация (снижение) гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД II типа. Снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 1% приводило к снижению общей смертности на 10 %, сердечно-сосудистой заболеваемости — на 14%, нарушений микроциркуляторного русла — на 25 %.

Субкалорийная диета и физические нагрузки являются важнейшим залогом успешной терапии СД II типа. Однако подавляющему большинству пациентов для достижения компенсации заболевания требуется назначение пероральных гипогликемизирующих препаратов. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) были и на протяжении почти сорока лет остаются самыми распространенными лекарственными средствами для лечения СД II типа. Самым популярным ПСМ у врачей США с 2000 г. является глипизид (Wysowski D.K. et al., 2003) — действующее вещество препарата ГЛИНЕЗ производства компании «ЮСВ Лимитед» (Индия).

В последние годы полностью расшифрован механизм стимуляции препаратами сульфонилмочевины секреции инсулина b–клетками поджелудочной железы. Изучение молекулярных механизмов действия ПСМ позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина с рецепторами b–клеток. Секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, проявляющийся в увеличении секреции и высвобождения инсулина из b–клеток, осуществляют это действие посредством вовлечения в соответствующий процесс различных белковых и сигнальных молекул. Эти препараты соединяются с рецепторами сульфонилмочевины (SUR), локализованными на мембранах b–клеток, изменяя активность К–АТФ–азы, способствуют закрытию калиевых (К–АТФ–зависимых) каналов, а это, в свою очередь, приводит к деполяризации мембраны. С другой стороны, это вызывает открытие потенциалзависимых Са2+–каналов, повышение уровня цитозольного кальция и стимуляцию Са2+–зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате чего происходит высвобождение инсулина из них в межклеточную жидкость и кровь. Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФ–чувствительные калиевые каналы.

У больных с СД II типа всегда имеет место более или менее выраженный дефицит инсулина, а также нарушение его секреции. В связи с этим положительный эффект применения ПСМ обусловлен их способностью стимулировать секрецию эндогенного инсулина и тем самым нивелировать его дефицит. В то же время исследователями установлено, что глипизид наряду со стимуляцией секреции инсулина обладает способностью подавлять его распад (Barzilai N. et al., 1995). Со времени внедрения ПСМ в клиническую практику не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии этих препаратов. В течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. Как свидетельствуют результаты экспериментальных испытаний, периферический сахароснижающий эффект глипизида обусловлен стимуляцией захвата глюкозы гепатоцитами и ускорением ее катаболизма в них, а также подавлением глюконеогенеза (Cabello M.A. et al., 1987).

Глипизид является ПСМ II поколения. Особенности химической структуры этого препарата обусловливают его большее сродство к рецепторам сульфонилмочевины на мембране b-клеток (таблица). Это означает возможность достижения терапевтического эффекта при назначении минимальных доз, на фоне которых возникновение побочных реакций практически исключено (Hu Sh. et al., 2000). В связи с этим, по сравнению с препаратами I поколения, он оказывает более выраженный сахароснижающий эффект и применяется в значительно низших дозах.

Таблица

Сродство различных ПСМ к рецепторам b-клеток (оценка по ингибирующей концентрации — ИК50)
(Hu Sh. et al., 2000)

Вещество ИК50 (нмоль/л)
Глибенкламид 4,8 ± 0,8
Глимепирид 9,6 ± 1,9
Глипизид 220 ± 50

Как уже отмечалось выше, АТФ–чувствительные калиевые каналы являются первичными структурами, взаимодействующими с различными секретогенами инсулина. АТФ–чувствительные калиевые каналы представляют собой комплекс, включающий рецептор 1 к сульфонилмочевине (SUR 1) и специфический белок — так называемый внутренний очиститель калиевых каналов или ректифицирующая субъединица KIR 6.2. АТФ–чувствительные калиевые каналы построены из двух различных субъединиц — рецептора сульфонилмочевины и субъединиц калиевых каналов (KIR6.x), образующих поры и регуляторную субъединицу. Изучены три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR 1 — высокоаффинный рецептор, SUR 2 и SUR 3 — низкоаффинные рецепторы. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам. Так, в b–клетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR 1/KIR6.2; в мышце сердца — из SUR 2A/KIR6.2 и в гладкомышечных клетках сосудов — из SUR 2B/KIR6.1 (или KIR6.2). Cпособность различных препаратов (глибенкламид, глипизид, толбутамид) ингибировать калиевые каналы (SUR 1/KIR6.2 и SUR 2A/KIR6.2) значительно отличается. Так, из всех ПСМ глипизид обладает способностью в наименьшей степени ингибировать SUR 2A/KIR6.2, находящиеся в тканях сердца (Dorschner H. et al., 1999). Это может объяснить возникновение минимального количества побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при применении глипизида. Так, исследователи в эксперименте установили, что ПСМ I поколения увеличивают, в то время как препараты II поколения уменьшают количество эктопических желудочковых сокращений и длительность транзиторных фибрилляций желудочка при перевязке левой передней венечной артерии (Ballagi-Pordany G. et al., 1990).

Развитие кардиоваскулярных осложнений у больных с СД может быть обусловлено неадекватным контролем уровня глюкозы в крови. Пик действия многих ПСМ и гипергликемия очень часто не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой — к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у пациентов пожилого возраста с СД II типа. Это не позволяет достичь стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении суток, так и длительное время.

ГЛИНЕЗ

Результаты ряда исследований демонстрируют важность постпрандиальных пиков гликемии для оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных с СД II типа. Например, исследователи выявили, что легкая и умеренная постпрандиальная гипергликемия сопровождается значительным увеличением толщины интимы и медии сонной артерии, что является начальным признаком атеросклероза (Selvin E. et al., 2005). Неблагоприятное прогностическое значение постпрандиальной гипергликемии было подтверждено в исследовании DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe), в котором оценивали риск смерти при различных вариантах гипергликемии более чем у 25 000 пациентов. В этом исследовании наличие гипергликемии через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой сопровождалось достоверным повышением риска смерти от любых причин, в то время как гипергликемия натощак имела меньшее прогностическое значение. Эти данные свидетельствуют о том, что при оценке риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов СД II типа необходимо учитывать не только уровни гликемии натощак и гликозилированного гемоглобина (HbA1c), но и содержание глюкозы в крови через 2 ч после нагрузки глюкозой (The DECODE study group, 1999).?

Таким образом, постпрандиальная гипергликемия является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений СД II типа и по прогностической значимости, по крайней мере, не уступает гипергликемии натощак.

Для снижения постпрандиальной гипергликемии хорошо зарекомендовал себя глипизид, который восстанавливает первую (раннюю) фазу секреции инсулина b-клетками, имитируя естественный ритм его высвобождения. Особенностью фармакодинамики глипизида является быстрое наступление эффекта, благодаря чему это средство предупреждает повышение гликемии после еды, но не вызывает длительную гиперинсулинемию и не повышает риск гипогликемии.

Последнее крайне важное обстоятельство связано с тем, что в процессе метаболизма глипизида образуются 4 неактивных метаболита, не обладающих гипогликемическим эффектом и быстро выводящихся из организма. Абсолютная биодоступность глипизида составляет 100% ко 2–3-му часу после приема (Демидова И.Ю., 1999). Несмотря на короткий период полувыведения контроль гипергликемии достигается на протяжении как минимум 24 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки (Shuman C.R., 1983).

ГЛИНЕЗ стимулирует секрецию инсулина в ответ на прием пищи быстро и надолго. Поэтому его основной терапевтический эффект проявляется в виде снижения постпрандиальной гипергликемии.

Эффективность глипизида в лечении пациентов с СД II типа подтверждена в? ходе нескольких двойных слепых рандомизированных исследований. В? двойном слепом плацебо-контролируемом 24-месячном исследовании у больных c СД II типа была сопоставлена эффективность монотерапии глипизидом в дозе 5 мг и метформином в дозе 500 мг. Глипизид и метформин достоверно улучшали контроль уровня глюкозы в крови, но механизм их действия был различным: глипизид снижал в основном постпрандиальную гипергликемию, в то время как метформин оказывал большее влияние на уровень глюкозы в крови натощак (Stakos D.A. et al., 2004).

В другом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании глипизид, натеглинид, а также их комбинацию или плацебо применяли за 15–30 мин до еды. После приема пищи глипизид быстрее и эффективнее повышал уровень инсулина и уменьшал прирост гликемии после еды по сравнению с натеглинидом (Carrol M.F. et al., 2002) (рис. 1).

Рис. 1. Влияние глипизида на уровень глюкозы и инсулина в плазме крови (Carrol M.F. et al., 2002)

Рис. 1. Влияние глипизида на уровень глюкозы и инсулина в плазме крови (Carrol M.F. et al., 2002)

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучали влияние глипизида, репаглинида и глибенкламида на постпрандиальную гипергликемию у больных c СД II типа и здоровых людей. Глипизид оказался намного эффективнее, чем глибенкламид у пациентов обоих групп, в то время как репаглинид — только у здоровых добровольцев (Cozma L.S. et al., 2002).

Во всех исследованиях переносимость глипизида была хорошей. Дозозависимых нежелательных реакций выявлено не было. Снижение уровня глюкозы в плазме крови менее 3,3 ммоль/л практически не регистрировались. На фоне комбинированной терапии частота подтвержденной гипогликемии также была низкой. Все эпизоды гипогликемии были легкими и быстро проходили.

Имеются сообщения о прямом ангиопротекторном эффекте глипизида (Camerini-Davalos R.A. et al., 1988; 1994). Применение этого лекарственного средства способствует уменьшению толщины базальной мембраны капилляров, что предотвращает прогрессирование диабетических микроангиопатий (рис. 2).

Рис. 2. Влияние длительной терапии глипизидом на толщину базальной мембраны капилляров (Camerini-Davalos R.A. et al., 1988)

Рис. 2. Влияние длительной терапии глипизидом на толщину базальной мембраны капилляров (Camerini-Davalos R.A. et al., 1988)

Была доказана эффективность глипизида у пациентов с СД II типа всех возрастных групп.

ГЛИНЕЗ — прекрасно зарекомендовавшее себя средство в терапии больных с СД II типа как в начале заболевания, так и при длительном его лечении благодаря активному действию, сочетающемуся с низким риском развития гипогликемии. Особенно следует отметить, что глипизид эффективен у больных, у которых не удалось добиться нормализации гликемического профиля диетой или при применении других пероральных гипогликемизирующих средств.

Глипизид также успешно применялся для лечения пациентов с СД II типа в комбинации с инсулином. Также доказана возможность перехода с низких доз инсулина на глипизид без возникновения нарушений углеводного обмена (Shuman C.R., 1983).

В ходе 3-летнего исследования с участием 20 пациентов было установлено, что ГЛИНЕЗ нормализует уровень глюкозы в плазме крови. При этом для поддержания нормогликемии 60% пациентов было достаточно начальной дозы глипизида на протяжении всех 3 лет исследования, а 30% — даже меньшей (Mohan V. et al., 2002). Как оказалось, ГЛИНЕЗ повышает уровень С-реактивного белка в плазме крови. Ученые полагают, что благодаря такому эффекту глипизид обеспечивает защиту b-клеток поджелудочной железы. Таким образом, ГЛИНЕЗ, стимулируя высвобождение инсулина из b-клеток, не вызывает их истощения. Последнее обстоятельство особенно важно для больных с впервые установленным диагнозом СД II типа.

В контролируемых клинических исследованиях монотерапия глипизидом обеспечивала адекватный контроль нарушений углеводного обмена на протяжении 24 ч без риска возникновения постпрандиальной гипергликемии, а также периодов гипогликемии, что особенно важно для пациентов пожилого возраста.

Следовательно, ГЛИНЕЗ, действующим веществом которого является глипизид, по праву может считаться препаратом выбора в лечении впервые выявленного СД II типа и СД II типа у больных пожилого и старческого возраста, у которых уровень глюкозы в крови повышается в основном после еды и сочетается с периодами гипогликемии.?o

Олег Мазуренко

Метформин + глибенкламид = ДУОТРОЛ. Дозы ниже, эффект выше!

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*


Последние новости и статьи