Низкомолекулярные гепарины — сходство и различие

Для лечения и профилактики артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений в настоящее время широко используют гепарин. Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности применения гепарина при остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, тромбозе глубоких вен нижних конечностей и некоторых других состояниях. Однако невозможность с точностью предсказать выраженность антикоагулянтного эффекта требует регулярного и частого проведения лабораторных исследований для определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Кроме того, гепарин обладает побочными эффектами, в частности он способен вызывать остеопороз, тромбоцитопению, а также способствует агрегации тромбоцитов. В связи с этим были разработаны низкомолекулярные гепарины (НМГ), выделенные из «нефракционированного» гепарина [1].

С фармацевтической точки зрения гепарин представляет собой смесь полимеров, состоящих из остатков сахаридов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 5000–30 000 дальтон. Молекулы такого полимера имеют определенные места связывания с антитромбином плазмы крови. При взаимодействии гепарина с антитромбином активность последнего резко возрастает. Это создает предпосылки для подавления каскада реакций свертывания крови, благодаря чему и реализуется антикоагулянтное действие гепарина. Необходимо отметить, что «нефракционированный» гепарин содержит полимеры с различной длиной цепи. Небольшие по размеру молекулы гепаринов усиливают антикоагулянтное действие за счет подавления активности фактора Ха, однако они не способны усиливать эффект антитромбина, направленный на угнетение фактора свертывания крови IIа. В то же время гепарины с большей длиной цепи повышают активность антитромбина в отношении фактора IIа. Гепарины, которые активируют антитромбин, составляют третью часть таковых, входящих в состав «нефракционированного» гепарина [2].

Таким образом, с химической точки зрения НМГ являются гетерогенной смесью сульфатированных гликозаминогликанов [3]. Лекарственные средства на основе НМГ имеют ряд преимуществ по сравнению с «нефракционированным» гепарином. Так, при их использовании можно с большей точностью предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада, низкой частотой развития тромбоцитопении, кроме того, нет необходимости регулярно проводить определение времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени. Все НМГ имеют схожий механизм действия, но различная молекулярная масса обусловливает разную их активность в отношении фактора свертывания Ха и тромбина, а также различное сродство к белкам плазмы крови [3]. Фармакологические и клинические эффекты НМГ приведены в таблице.

Таблица

Фармакологические и клинические эффекты НМГ

<td WIDTH="29%" VALIGN="TOP"

Фармакологические свойства

Мишень действия НМГ

Тромбин, белки, макрофаги, тромбоциты, остеобласты

— снижение активности фактора свертывания IIа;

— повышение биодоступности;

— предсказуемый антикоагулянтный эффект;

— улучшение клубочковой фильтрации;

— низкая частота выработки антител к  НМГ;

— незначительная активация остеобластов.

Преимущества применения

— НМГ эффективны при подкожном способе введения;

— не требуют регулярного определения времени свертывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени;

— продолжительный период полураспада;

— терапевтический эффект проявляется при приеме 1 раз в сутки;

— низкая частота развития тромбоцитопении, вызванной гепарином;

— низкая частота развития остеопороза.

НМГ широко используют при лечении острого коронарного синдрома, тромбоза глубоких вен нижних конечностей, эмболии легочной артерии. В настоящее время изучается возможность их применения для профилактики тромбоэмболических осложнений у лиц, относящихся к группе риска. В США в клинической практике используют три препарата низкомолекулярного гепарина: далтепарин, эноксапарин (эти лекарственные средства также зарегистрированы и в Украине) и тинзапарин [4]. Причем показания к применению, утвержденные FDA для каждого из этих лекарственных средств, отличаются друг от друга. Препараты НМГ различаются по химической структуре, методам получения, периоду полураспада, специфическому действию и поэтому они не могут быть взаимозаменяемыми. НМГ получают путем деполимеризации гепарина, выделенного из слизистых оболочек свиньи различными методами. Например, далтепарин получают методом деполимеризации с использованием азотистой кислоты [5], эноксапарин — методом бензилирования с последующей щелочной деполимеризацией [6], для получения тинзапарина используют метод ферментативного расщепления «нефракционированного» гепарина с помощью гепариназы [7]. Применяя различные способы деполимеризации, получают НМГ различной химической структуры (см. рисунок) с различным количеством мест связывания с антитромбином, а также других функциональных химических групп, которые принимают участие в реакциях противосвертывающей системы крови [8]. В связи с тем, что НМГ отличаются по своей химической структуре, соответствующие препараты данного ряда проявляют специфическую активность в отношении фактора свертывания Ха. Необходимо также отметить, что препараты НМГобладают различной биодоступностью, поэтому режим дозирования, способ введения и показания к применению каждого из них несколько отличаются. Иными словами, препараты НМГ не являются взаимозаменяемыми, их необходимо применять в соответствии с утвержденными показаниями. Об этом, в частности, говорится в заявлении, с которым недавно выступили такие авторитетные организации, как Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США [9], Международный кардиологический форум [10], Американская кардиологическая ассоциация [11] и некоторые др.

Рисунок. Химическая структура некоторых НМГ

Наряду с опосредованными антитромбином эффектами НМГ оказывают несвязанное с антитромбином действие, в частности, вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора Виллебрандта (секретируется тромбоцитами и эндотелиальными клетками и вызывает агрегацию тромбоцитов), устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию и т.п.

Таким образом, НМГ являются современными эффективными лекарственными средствами для лечения и профилактики различных тромбоэмболических состояний. НМГ действуют на различные механизмы системы свертывания крови, а также оказывают положительное влияние на клетки крови и эндотелия, ослабляя их проагрегантные свойства. Несомненным преимуществом препаратов данного фармакологического ряда является отсутствие необходимости регулярного и частого взятия крови для определения времени свертывания крови и активированного частичного тромбопластинового времени.

Виктор Маргитич

ЛИТЕРАТУРА

1. Fareed J, Jeske W, Hoppensteadt D et al. Low-molecular-weight heparins: Pharmacologic profile and product differentiation. Am J Cardiol 1998; 82:3L–10 L.

2. Oscar M, Aguilar MD, Neal S, Kleiman MD Low-molecular-weight heparins. J Invas Cardiol 2001; 13 (Suppl A):3A–7A.

3. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688–98.

4. Racine R. Differentiation of the low-molecular-weight heparins. Pharmacotherapy 2001; 21(6 Pt 2):62S–70S.

5. Pharmacia & Upjohn. Fragmin (dalteparin) package insert. Kalamazoo, MI; May 1999.

6. Aventis Pharmaceuticals. Lovenox (enoxaparin) package insert. Parsippany, NJ; January 2001.

7. Dupont Pharma. Innohep (tinzaparin) package insert. Wilmington, DE; July 2000.

8. Casu B, Torri G. Structural characterization of low-molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (suppl 3):17–25.

9. Nightingale SL. From the Food and Drug Administration [letter]. JAMA 1993;270:1672.

10. Antman EM, Fox KM. Guidelines for the diagnosis and management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. International cardiology forum. Am Heart J 2000;139:461–75.

11. Ryan T, Antman E, Brooks N. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on management of acute myocardial infarction). J Am Coll Cardiol 1999;3:890–911.

Искусство профилактики ОРВИ, или Учимся у природы

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті