6-й раунд ППТ. Еще один шаг к повышению качества

Как отметил Сергей Сур, доктор фармацевтических наук, глава экспертной группы Ассоциации фармацевтических производителей Украины, директор по исследованиям и разработкам корпорации «Артериум», проведение внешнего контроля качества работы лабораторий является неотъемлемой частью надлежащей лабораторной практики (GLP). В Украине обязательной является аккредитация лабораторий, во время которой инспектор из контролирующего органа оценивает материально-техническую базу, систему качества, документацию, квалификацию ее персонала. В случае необходимости может быть оценено качество проведения исследований (приказ МЗ Украины от 14.01.2004 г. № 10 «Об утверждении Порядка проведения аттестации и аккредитации лабораторий по контролю качества и безопасности лекарственных средств»). Однако наиболее объективным инструментом оценки уровня работы лаборатории считаются Программы профессионального тестирования (ППТ).

ППТ — это процедуры независимой оценки технической компетентности испытательных лабораторий путем сравнения результатов, полученных при исследованиях слепых тестовых материалов. Порядок их проведения изложен в таких международных руководящих документах, как стандарты EN серии 45000 (общие требования к деятельности испытательных лабораторий), руководство ISO 25 и последующие его редакции, в документе ISO/IEC DIS 17025 и в последней редакции GDLP (Good Drug Laboratory Practice — надлежащая лабораторная практика для лабораторий по анализу лекарственных средств).

В Украине наиболее важными документами, регламентирующими проведение ППТ, являются Закон Украины «О метрологии и метрологической деятельности» от 11.02.1998 г. № 113/98-ВР и инструкция «О порядке проверки точности результатов в измерительных лабораториях» (ПМУ 15—99), утвержденная приказом Госпотребстандарта от 12.08.99 г. № 99.

ППТ лабораторий по анализу качества стартовала в Украине в  2000 г., и если в 1-м раунде в ней приняли участие только лаборатории территориальных инспекций по контролю качества лекарственных средств (ЛС) и уполномоченные лаборатории, то ко 2-му раунду уже подключились лаборатории промышленных предприятий, количество которых постепенно увеличивалось и достигло к 6-му раунду 21. На протяжении 6 раундов проводили оценку использования лабораториями, в первую очередь, тех методов, которые при контроле качества ЛС используют наиболее часто, при этом повторно контролировались методики, в  процессе тестирования которых были выявлены проблемы.

При выборе тестовых образцов соблюдались критерии их максимального соответствия тем объектам, которые наиболее часто анализируются лабораториями по контролю качества в повседневной работе. Это были таблетки, растворы для инфузии и субстанции.

Самый высокий уровень отрицательных результатов из раунда в раунд выявляли при контроле спектрофотометрическим методом. Так, во 2-м раунде было получено 76% неудовлетворительных результатов, и только к 5-му раунду их количество было уменьшено до 4,5%.

От имени руководства Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины участников семинара поприветствовал Андрей Захараш, заместитель главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств.

Рассказывая о работе инспекции, докладчик сообщил, что в 2006 г. лабораториями по контролю качества, входящими в ее структуру, было проанализировано около 100 тыс. образцов ЛС как отечественного (46 тыс.), так и зарубежного (53 тыс.) производства. Из проверенных образцов не соответствовало требованиям аналитической нормативной документации (АНД) 7% таковых отечественного производства и 3% — зарубежного.

А. Захараш сообщил также о законодательных инициативах инспекции. Ею были инициированы изменения в  Уголовный кодекс Украины, и в случае их принятия в ближайшее время может быть введена уголовная ответственность за реализацию фальсифицированных ЛС.

Профессор, доктор химических наук, директор ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр» Александр Гризодуб коснулся в своем докладе тех недавних изменений в законодательстве, которые могут существенно повлиять на работу системы государственного контроля качества.

Он, в частности, отметил, что в соответствии с Законом Украины от 6 декабря 2006 г. № 362-V «О внесении изменений в статью 9 Закона Украины «О лекарственных средствах», регистрационная информация (досье) имеет конфиденциальный характер. За ее разглашение или неправомерное использование виновные привлекаются к дисциплинарной, административной, гражданской и/или уголовной ответственности. Кабинет Министров Украины должен в течение 3 мес (до 12 марта 2007 г.) привести свои нормативно-правовые акты в соответствие с  этим законом.

В настоящее время АНД на ЛС рассылается в территориальные инспекции, которые используют ее для проведения контроля качества. АНД является частью регистрационного досье, и поэтому действие вышеуказанного закона распространяется и на нее. Соблюсти же необходимую конфиденциальность при наличии архивов АНД в каждом областном центре вряд ли возможно, отметил А. Гризодуб. Для этого необходимо сосредоточить регистрационные материалы в очень ограниченном количестве мест.

Следствием принятия этого закона может стать отказ Государственного фармакологического центра МЗ Украины от передачи АНД Государственной инспекции по контролю качества лекарственных средств с целью рассылки их региональным отделениям.

Возможно, полная АНД будет передаваться на определенных условиях лишь пяти уполномоченным лабораториям, а региональным государственным инспекциям, по-видимому, придется проводить контроль качества по фармакопейным данным. Это потребует значительного реформирования действующей концепции госконтроля с существенным увеличением роли Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ), подчеркнул А. Гризодуб.

По мнению докладчика, решением проблемы может стать более широкое использование монографий ГФУ при проведении государственного контроля качества. В случае выявления несоответствия ГФУ препарат может передаваться далее в уполномоченную лабораторию для полного анализа по АНД.

В 6-м раунде был впервые оценен уровень применения метода тонкослойной хроматографии (определение примеси 3-аминопропанола в тестовом образце). О полученных результатах рассказала в своем докладе кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр» Наталья Зволинская. В этом испытании приняли участие 40 лабораторий, из них удовлетворительный результат был получен лишь в 21 лаборатории (52,5%), неудовлетворительный — в 19 (47,5%).

В чем же причина неудовлетворительных результатов? 25% участников 6-го раунда допустили ошибки при пересчете числового результата содержания примеси. 4 лаборатории неправильно сопоставили визуальную и числовую оценку содержания примеси. Причиной неудовлетворительных результатов для 10 лабораторий стало то, что они надлежащим образом не проверяли разделяющую способность пластинок для тонкослойной хроматографии (ТСХ-пластинок).

Анализ полученных данных позволил сделать выводы, что достоверные результаты при определении примеси методом тонкослойной хроматографии можно получить лишь при соблюдении определенных условий, отметила Н. Зволинская. К ним относятся:

• четкое следование методикам и  требованиям общей статьи ГФУ;
• соответствие ТСХ-пластинки требованиям ГФУ относительно разделительной способности, гашения флуоресцентности (для пластинок с ультрафиолетовым индикатором) и  воспроизводимости значений Rf в пределах одной пластинки;
• реактивы, используемые при проведении исследований, должны соответствовать указанным в методике, а также требованиям ГФУ;
• во время проведения необходимо избегать непредвиденных в методике изменений состава или концентрации растворов;
• анализ должен проводить аналитик соответствующей квалификации;
• при проведении исследования необходимо избегать факторов, которые могут повлиять на процесс хроматографии (диаметр наносимых пятен, четкое соотношение компонентов подвижной фазы, насыщение камеры и т.д.);
• должны быть соблюдены соответствующие условия пригодности системы для хроматографии;
• точность расчетов и правильность оформления результатов.

Также в этом раунде лабораториями-участницами были проведены определения содержания натрия ацетата в тестовом образце натрия ацетата тригидрата методом титрования в неводных растворителях и определения потери в массе исследуемого образца при его высушивании. О результатах этих испытаний шла речь в докладе младшего научного сотрудника группы валидации и стандартных образцов отдела ГФУ ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр» Натальи Денисенко.

В определении содержания натрия ацетата методом титрования приняли участие 35 лабораторий, количество удовлетворительных результатов — 30 (86%), неудовлетворительных — 5 (14%). В определениях потери в массе при высушивании натрия ацетата приняли участие 44 лаборатории, количество удовлетворительных результатов — 42 (95%), неудовлетворительных — 2 (5%).

Основные источники ошибок при определении содержания натрия ацетата методом неводного титрования в  тестовом образце натрия ацетата:

• использование мерной посуды 2-го класса;
• использование бюретки большего или меньшего объема, чем объем титранта, пошедший на  титрование или определение титра;
• округление первичных данных (при считывании объема количество цифр указывали с  точностью меньше, чем цена деления бюретки);
• количество вещества, которое необходимо для установления титра или проведения количественного определения, отклонялось от указанного количества более чем на ±10%;
• молярность титрованных растворов была определена с недостаточной точностью;
• не контролировали максимально допустимую неопределенность методики;
• недостаточная квалификация аналитика;
• неправильное проведение расчетов.

Кандидат фармацевтических наук, заместитель директора ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр» по научной работе, старший научный сотрудник отдела ГФУ Дмитрий Леонтьев рассказал о проблемах метрологического контроля результатов измерений.

Второй доклад Александра Гризодуба был посвящен проблемам стандартизации и контроля качества гомеопатических готовых лекарственных средств (ГЛС) на стадии государственного контроля.

Гомеопатические ГЛС — это ЛС с  очень низкими концентрациями действующих веществ, приготовленные из базисных препаратов растительного, животного или неорганического происхождения в соответствии с  гомеопатической производственной практикой. Приготовление гомеопатических ГЛС из базисных препаратов проводится методом потенцирования — последовательного разведения и  встряхивания или последовательных соответствующих тритураций — растираний с сахарной или лактозной пудрой, или путем объединения обоих процессов.

Десятичное разведение обычно обозначается как «D» — например, D3 обозначает третье десятичное разведение. Сотенное разведение обычно обозначается как «С» — например, С10 обозначает десятое сотенное разведение. Для разведения (потенцирования) используют соответствующие вспомогательные вещества (разбавители).

Определение концентрации действующего вещества для гомеопатических ГЛС, приготовленных методом тритураций, некорректно уже в разведении С4, а при приготовлении методом потенцирования — в разведении С5 из-за очень низкой концентрации, влияния фоновых примесей, неоднородности содержания, разложения и адсорбции.

По мнению А. Гризодуба, основным направлением обеспечения качества гомеопатических ГЛС является стандартизация их производства (GMP), транспортирования (GDP) и реализации (GPP).

По окончании семинара представителями ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр» было высказано пожелание о том, чтобы следующие раунды ППТ проводились как минимум 2 раза в год. Были вынесены на обсуждение задания для 7-го раунда:

• проведение макро- и  микроскопического анализа смешанного образца растительного сырья;
• проведение микробиологического анализа образца;
• температура плавления.

Проведение 7-го раунда ППТ запланировано на май–июнь 2007 г. n

Корреспондент «Еженедельника АПТЕКА» обратился к Сергею Суру с вопросом о стратегии развития внешнего контроля качества и, в частности, ППТ в Украине:

«Несмотря на то что завершился уже 6-й раунд, мы только в начале пути, и будем двигаться вперед, учиться и развиваться. То, что эта программа создана и работает в Украине, — большой успех для всей фармацевтической отрасли, как для производителей, так и системы госконтроля. Мы учимся, мы общаемся, идентифицируем свои проблемы и находим пути их решения. Изначально мы поставили себе задачу провести оценку уровня работы отдельных лабораторий и  системы государственного контроля качества в целом. Сейчас она успешно выполняется.

Кроме этого, вырисовывается целый ряд новых интересных направлений — помощь фармакопейной программе, возможность более объективного профессионального тестирования отдельных сотрудников, понимание необходимости модернизации материально-технической базы.

Нельзя также не учитывать тот факт, что в структуре Государственной инспекции есть 27 лабораторий по контролю качества, персонал которых должен постоянно учиться, повышать свою квалификацию, перенимать опыт, общаться между собой и  с представителями фармацевтической промышленности. И вот как раз ППТ является площадкой для такого общения.

Вопрос стандартизации и контроля качества является одним из важнейших элементов функционирования цивилизованного рынка. Когда в государстве есть система лабораторий, которые достаточно уверенно могут оценить качество продукции, выявить фальсификацию, это очень плодотворно сказывается на развитии рынка в целом. Такая информация дает возможность Государственной инспекции принимать соответствующие меры, издавать предписания по некачественной продукции. Таким образом повышается общий уровень культуры рынка, устанавливаются цивилизованные правила игры. В конечном счете, все это идет на пользу потребителю ЛС в Украине».

Александр Устинов,
фото автора и предоставленные корпорацией «Артериум»