Питання безпеки та застосування лікарських засобів, що містять діючу речовину гідроксиетилкрохмаль, у розрізі лікування гіповолемії

11 июля 2018 5:47 Версия для печати
Згідно з МКХ-10 гіповолемія належить до розділу Е86 «Зменшення об’єму рідини», що також включає зневоднення та зменшення об’єму плазми або позаклітинної рідини [1]. Гіповолемія — зниження об’єму циркулюючої крові, що виникає внаслідок патологічних втрат рідини через шкіру, шлунково-кишковий тракт, нирки. Цей стан виникає при непрохідності кишечнику, опіках, перитоніті, панкреатиті, травмах, операціях, кровотечі тощо й є одним з найпоширеніших невідкладних станів у медицині.

При гіповолемії виникає невідповідність об’єму циркулюючої крові ємності судинного русла, що може призвести до розладів серцево-судинної, нервової систем, дисфункції нирок та печінки. Помилки ведення пацієнтів з гіповолемією можуть стати причиною виникнення тяжких ускладнень з летальними наслідками. Доведено, що зі збільшенням тривалості гіповолемії ризик летальних наслідків підвищується. У разі, якщо гіповолемія триває протягом 1 дня, летальність сягає 17%, протягом 1–2 днів — 23% і понад 2 днів — 30% [2].

Лікування гіповолемії відбувається шляхом застосування розчинів кристалоїдів та колоїдів. Розчини кристалоїдів відіграють значну роль у лікуванні багатьох пацієнтів з гіповолемією.

Основу кристалоїдної інфузії становлять розчини, що містять натрій. Найпростіший з них — 0,9% розчин хлориду натрію. Першим удосконаленням ізотонічного розчину став розчин Рінгера, що був запропонований у 1882 р. Це був (і залишається) збалансований розчин, що містить хлориди натрію, калію й кальцію. Проте суттєвою вадою цього препарату був великий вміст іонів хлору. Тож, при введенні великих об’ємів розчину Рінгера у багатьох хворих виникав гіперхлоремічний ацидоз. З метою подолання цього недоліку А. Hartman запропонував до розчину Рінгера додавати лактат. З тих часів розчин Рінгера лактат відомий як розчин Хартмана. Порівняно з 0,9% розчином NaCl та розчином Рінгера цей препарат містить меншу кількість іонів натрію та хлору, а наявність лактату передбачає збільшення буферних властивостей крові [3].

Однак у силу низки причин кристалоїди не могли повністю задовольнити потреби клініцистів. Основним недоліком цієї групи розчинів була їхня обмежена здатність підтримувати рівень артеріального тиску (АТ) та інших показників гемодинаміки через нетривалість часу знаходження в кров’яному руслі та низький волемічний ефект.

Колоїдними розчинами є водні розчини великих молекул, маса яких перевищує 10 000 дальтон (Д). Вони практично не проникають через ендотелій капілярів, тому колоїдні розчини підвищують онкотичний тиск плазми.

До колоїдних розчинів належать природний колоїд альбуміну і розчини напівсинтетичних колоїдів, а саме:

  • декстранів;
  • модифікованого желатину і гідроксиетилкрохмалю (ГЕК).

Поява нових напівсинтетичних колоїдів призвела до обмеження застосування розчинів декстранів. Розчини ГЕК найбільш часто використовують серед інших напівсинтетичних колоїдів, особливо в Європі [4].

ГЕК виробляються шляхом часткового гідролізу з подальшим гідроксіетилюванням амілопектину, що одержують з сорго, кукурудзи або картоплі. Високий ступінь заміщення молекул глюкози захищає ці розчини від гідролізу неспецифічними амілазами крові, таким чином забезпечуючи тривале поповнення внутрішньосудинного об’єму. Водночас ця особливість сприяє накопиченню молекул ГЕК у ретикулоендотеліальних тканинах, таких як шкіра (що може викликати відчуття свербежу), печінці та нирках.

Розчини ГЕК широко використовуються у пацієнтів у післяопераційний період, особливо як компонент цілеспрямованих періопераційних інфузійних стратегій, часто — як розчини для ресусцитації першої лінії [5].

Введені ззовні колоїди залишаються в судинному руслі до того часу, доки його проникність перебуває в межах норми. Після введення колоїду весь його об’єм залишається в плазмі, що призводить до значного збільшення об’єму циркулюючої крові (ОЦК), ніж у разі використання кристалоїдів. Ефект збільшення ОЦК тимчасовий, його вираженість і тривалість залежать від типу колоїдного розчину. Наприклад, тривалість дії модифікованого желатину становить 1–4 год, а сучасних препаратів ГЕК — від 3–4 год до 6–8 год.

Колоїди швидше й ефективніше, ніж кристалоїди, збільшують ОЦК, хвилинний об’єм серця, транспорт і споживання кисню. Разом з тим колоїдні розчини мають низку недоліків.

Однак колоїдні розчини (особливо альбумін) знижують швидкість клубочкової фільтрації, кліренс натрію і вільної води, діурез. Практично всі колоїди, за винятком модифікованого желатину, здатні викликати розвиток гострої ниркової недостатності.

Також до недоліків колоїдних розчинів (плазми й альбуміну) належать:

  • можливість зараження вірусним гепатитом та іншими захворюваннями, що передаються парентеральним шляхом;
  • анафілактоїдні та алергічні реакції (особливо при використанні декстранів і плазми);
  • можливий розвиток тяжкої нефропатії («декстранова нирка»);
  • підвищена кровоточивість внаслідок пригнічення активації фактора VIII;
  • зменшення агрегації тромбоцитів;
  • труднощі, що виникають під час визначення групи крові.

Клінічна практика свідчить, що використання як кристалоїдів, так і колоїдів забезпечує приб­лизно однаковий показник виживаності. Однак перед клініцистами досить часто постає дилема: чому надати перевагу — колоїдам чи кристалоїдам? Останнім часом з’явилася нова проб­лема: питання вибору оптимального колоїдного препарату [5].

Незважаючи на деякі недоліки, кристалоїдні розчини є основою інфузійної терапії шоку, найбільш часто в Україні використовують 0,9% NaCl [6].

Оптимальною є ресусцитація шоку збалансованими розчинами, що супроводжується менш значним ацидозом та нижчим ризиком гострого пошкодження нирок і покращує короткострокову виживаність, порівняно з 0,9% сольовим розчином в експериментальній моделі шоку у тварин [7].

При крововтраті у дорослих в об’ємі 1–1,5 л можна використовувати збалансовані кристалоїди (в 4–5 раз більшому об’ємі, ніж об’єм крововтрати). Також можна використовувати гіперонкотичні розчини альбуміну (20% або 25%). У цих розчинів існують певні переваги, а саме: більш високий об’ємний ефект (понад 200%), що може бути більш сприятливим для зменшення балансу рідини порівняно з 5% розчином [8].

У багатьох публікаціях доводяться чіткі переваги кристалоїдних розчинів порівняно з колоїдними, особливо це стосується збалансованих кристалоїдних розчинів. Так, на думку J.A. Myburgh та M.G. Mythen (2013) [9], збалансовані сольові розчини є преферентними для об’ємної ресусцитації, проте до цього часу недостатньо прямих доказів щодо їх відносної безпеки та ефективності.

Натомість використання великих обємів нормального сольового розчину пов’язане з розвитком метаболічного ацидозу та гострого пошкодження нирок, а безпека гіпертонічних розчинів дотепер повністю не з’ясована.

На противагу зазначеному вище існують дані про переваги застосування колоїдів перед кристалоїдами. Так, за результатами T.P. Simon і співавт. [10], а також деяких інших авторів, під час порівняння з кристалоїдами всі розчини ГЕК були більш ефективними для підтримки об’єму плазми, середнього АТ, системної та тканинної оксигенації.

За даними M. Zaar та співавт. (2009) [11], після важкої травми застосування ГЕК сприяло збільшенню внутрішньосудинного об’єму більшою мірою, ніж введення Рінгера лактату.

У сліпому рандомізованому, контрольованому дослідженні «Кристалоїди проти гідрокси­етилкрохмаль (CHEST)», що охопило 7000 дорослих пацієнтів відділень інтенсивної терапії, у ході якого використовувався 6% ГЕК (130/0,4) порівняно з сольовим розчином, було виявлено значну різницю щодо частоти смерті протягом 90 днів (відносний ризик 1,06; 95% CI 0,96–1,18; P = 0,26). Однак використання ГЕК було пов’язано зі значним (на 21%) підвищенням частоти здійснення гемодіалізу [12].

За даними O. Kimberger та співавторів (2009), цілеспрямована терапія колоїдами достовірно збільшувала мікроциркуляторний кровотік і парціальний тиск кисню тканин у здорових і пошкод­жених відділах товстої кишки порівняно з цілеспрямованою або рестриктивною терапією кристалоїдами [13].

Результати досліджень свідчать, що використання колоїдів, насамперед альбуміну, є ефективнішим порівняно з кристалоїдами при гіпотонічній ресусцитації до САТ = 70 мм рт. ст. Оскільки колоїди підвищують судинну реактивність до вазопресорів (норадреналіну), це зумовлює зменшення об’єму інфузії [14].

Протягом 2003 р. було проведено 4 конференції щодо ресусцитації рідиною в бойових умовах. Метою цих конференцій було досягнення консенсусу відносно сучасної тактики та вибору шляхів подальших досліджень. Було рекомендовано, щоб ресусцитація рідиною при військовій травмі починалася із застосування низьких об’ємів гіпертонічного сольового розчину з ГЕК. Починаючи з цього часу, дані рекомендації були запроваджені в багатьох арміях країн НАТО [15].

У статті L. Xiong та співавт. (2008) йдеться про те, що гемодилюція ГЕК поліпшила неврологічні результати (P <0,01) і зменшила обсяг інфаркту (P <0,01) порівняно з сольовим розчином у контрольних групах, при цьому гемодилюція сольовим розчином збільшувала обсяг інфаркту (P <0,05 проти контрольних груп). Показники неврологічного дефіциту в групах ГЕК були достовірно нижчими порівняно з контрольною групою (P <0,05) [16].

У дослідженні, проведеному N. Inan і співавт. (2009), 6% розчин ГЕК 130/0,4 був більш ефективним, ніж сольовий розчин, для профілактики пошкодження, викликаного ішемією/реперфузією, при використанні в тому ж самому об’ємі [17].

Колоїди, які, на відміну від кристалоїдних розчинів, у нормі не проникають через ендотелій, часто застосовуються для збільшення внутрішньосудинного об’єму в інтенсивній терапії, хоча їх використання при деяких клінічних станах залишається без вагомих доказів щодо відповідної клінічної користі [18].

Таким чином, результати порівняння волемічних та інших ефектів колоїдів і кристалоїдів залишаються суперечливими, хоча більшість клініцистів часто спостерігають більш швидкий і стійкий волемічний ефект колоїдних розчинів порівняно з кристалоїдними. Відсутні переконливі дані, які б дозволили однозначно стверджувати про беззастережну перевагу кристалоїдів порівняно з колоїдами, і поки важко виключити колоїдні розчини зі складу інфузійної терапії в певної когорти хворих. Тому дуже важливим є питання порівняння ефективності та безпеки розчинів ГЕК з альбуміном та іншими напівсинтетичними колоїдами, і перш за все з розчинами желатину, тим більше розчинами декстранів.

Серйозне занепокоєння щодо можливих несприятливих результатів використання ГЕК в інтенсивній терапії, особливо у хворих із септичним шоком, уперше виникло у 2013 р. [19]. P. Van Der Linden та співавт. (2013) проаналізували останні дані щодо несприятливих наслідків застосування розчинів ГЕК. Більша частина даних цього огляду була опублікована в останні роки.

D.J. Gattas та співавт. (2013) зауважили, що у пацієнтів, ресусцитація яких здійснювалася розчином ГЕК, спостерігалася суттєво збільшена потреба в проведенні гемодіалізу [20].

M.A. Gillies та співавт. (2014) [21] вважають, що внутрішньовенне використання розчинів ГЕК пов’язане з підвищенням ризику смерті і гострим ушкодженням нирок (ГУН) у критично хворих пацієнтів. Скандинавські дослідники повідомили, що використання 6% ГЕК (130/0,42) порівняно з ацетатом Рінгера призводило до знач­ного підвищення рівня смертності протягом 90 днів (P = 0,03) і на 35% — частоти ниркової замісної терапії [22].

Ці результати відповідають попереднім дослідженням A. Patel зі співавт. (2013) [23], коли 10% ГЕК (200/0,5) використовувався в подібних популяціях пацієнтів.

Практично у всіх дослідженнях наводяться дані про негативні результати застосування розчинів ГЕК у хворих на сепсис, у яких, зокрема, підвищується ризик смерті та необхідності проведення гемодіалізу [24; 25], тому рекомендується не використовувати ГЕК у пацієнтів із сепсисом у зв’язку з недавно отриманими результатами багатоцентрового рандомізованого дослідження [26].

O. Bayer та співавт. (2013) повідомили, що у деяких пацієнтів, яким проводяться операції на серці, інфузійна терапія з періопераційним призначенням синтетичних колоїдів супроводжується високим ризиком проведення гемодіалізу, і при цьому не є більше ефективною, ніж терапія тільки кристалоїдами [27].

Що ж є причиною виникнення несприятливих наслідків застосування ГЕК і наскільки це залежить від молекулярної маси розчинів ГЕК?

Використання ГЕК, особливо з високою молекулярною масою, специфічно пов’язане з порушеннями коагуляції, зі зміною в’язкоеластичних властивостей крові та фібринолізом, хоча клінічні наслідки цих ефектів спостерігаються лише у певної когорти пацієнтів, наприклад, після­операційних хворих або пацієнтів з травмою. Це, перш за все, стосується 10% розчинів ГЕК з молекулярною масою більше ніж 200 kD у пацієнтів з важким сепсисом через підвищення показників смертності, гострого пошкодження нирок і потребу в проведенні гемодіалізу [28].

Проте, за даними P. Cabrales та співавт. (2007) [29], молекулярна маса ГЕК не є фактором, що впливає на адгезію тромбоцитів при ураженому ендотелію й порушення формування тромбу, яке, мабуть, частково пов’язане зі зміненою гемодинамікою і гемодилюцією, що призводить до зниження функції тромбоцитів.

Проведено кілька експериментальних та клінічних досліджень, за результатами яких встановлено, що молекули ГЕК накопичуються в клітинах проксимальних канальців нирок з подальшою вакуолізацією і набряком. Цей стан відомий як осмотичний нефроз [30].

Депонування ГЕК відбувається в шкірі, нирках, печенці, кістковому мозку, лімфатичних вузлах, селезенці, легенях, підшлунковій залозі, кишках, м’язах, трофобластах та плацентарній стромі. Для ГЕК характерна тривала кумуляція (протягом 8 років або більше — у шкірі та 10 років — у нирках), що є потенційно шкідливим [31].

Як видно з наведеного, розчини ГЕК негативно впливають на функцію нирок, на гемостаз і летальність за даними більшості проведених в останні роки досліджень у хворих із сепсисом, які знаходяться в критичному стані, та їх альтернативою мають бути розчини кристалоїдів.

У 2013 р. Європейська агенція з лікарських засобів (European medicines agency — ЕМА) і Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) прийняли рішення про обмеження застосування ГЕК.

25 жовтня 2013 р. Координаційна група з процедури взаємного визнання і децентралізованої процедури з лікарських препаратів для медичного застосування (Coordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures — human — CMDh), яка є регулюючим органом з обігу лікарських засобів для медичного застосування на території держав — членів Європейського союзу (ЄС), більшістю голосів затвердила рекомендації Комітету з оцінки ризиків у сфері фармаконагляду (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) про застосування інфузійних розчинів, що містять ГЕК [32; 33].

PRAC дійшов висновку, що існують явні докази підвищення ризику пошкодження нирок і смертності у пацієнтів у критичному стані й хворих із сепсисом та опіками, тому рекомендував не застосовувати ГЕК-вмісні лікарські засоби для лікування таких пацієнтів.

Крім цього, було вирішено:

  • уникати застосування цих розчинів у хворих з порушеннями функції нирок в анамнезі;
  • припинити застосування ГЕК при перших ознаках порушення функції нирок;
  • здійснювати моніторинг функції нирок у всіх пацієнтів принаймні протягом 90 днів після лікування ГЕК, оскільки про випадки необхідності проведення замісної ниркової терапії повідомлялося протягом 90 днів після інфузії ГЕК;
  • уникати застосування інфузійних розчинів ГЕК у пацієнтів під час відкритих оперативних втручань на серці в умовах штучного кровообігу у зв’язку з ризиком інтенсивних кровотеч;
  • припинити застосування ГЕК у разі появи перших ознак коагулопатії.

В Україні зареєстровано 20 лікарських засобів, що містять у своєму складі діючу речовину ГЕК (табл. 1).

Таблиця 1. Лікарські засоби, що містять ГЕК та зареєстровані в Україні
Торгова назва Заявник Країна заявника
1 ВОЛЮВЕН Фрезеніус Кабі Дойчланд ГмбХ Німеччина
2 ВОЛЮТАН® ПАТ «Галичфарм» Україна
3 ГЕК-ІНФУЗІЯ 10% ПАТ «Інфузія» Україна
4 ГЕК-ІНФУЗІЯ 6% ПАТ «Інфузія» Україна
5 ГЕКОДЕЗ® ТОВ «Юрія-Фарм» Україна
6 ГІПЕРХАЕС Фрезеніус Кабі Дойчланд ГмбХ Німеччина
7 РЕФОРДЕЗ-НОВОФАРМ ТОВ фірма «Новофарм-Біосинтез» Україна
8 РЕФОРТАН® БЕРЛІН-ХЕМІ АГ (МЕНАРІНІ ГРУП) Німеччина
9 РЕФОРТАН®130 БЕРЛІН-ХЕМІ АГ (МЕНАРІНІ ГРУП) Німеччина
10 РЕФОРТАН® Н ГЕК 10% БЕРЛІН-ХЕМІ АГ (МЕНАРІНІ ГРУП) Німеччина
11 РЕФОРТАН® Н ГЕК 6% БЕРЛІН-ХЕМІ АГ (МЕНАРІНІ ГРУП) Німеччина
12 РЕФОРТАН® ПЛЮС БЕРЛІН-ХЕМІ АГ (МЕНАРІНІ ГРУП) Німеччина
13 СТАБІЗОЛ® БЕРЛІН-ХЕМІ АГ (МЕНАРІНІ ГРУП) Німеччина
14 ВОЛЮТАЙ Фрезеніус Кабі Дойчланд ГмбХ Німеччина
15 ГЕКОВЕН ПАТ «Інфузія» Україна
16 ГЕКОТОН® ТОВ «Юрія-Фарм» Україна
17 ТЕТРАСПАН 6% Б. Браун Мельзунген АГ Німеччина
18 НЕОГЕК® 6% ПАТ «Галичфарм» Україна
19 ХЕТАСОРБ 10% «Хемофарм» АД Сербія
20 ХЕТАСОРБ 6% «Хемофарм» АД Сербія

У 2013 р. в Україні Науково-експертна рада ДП «Державний експертний центр МОЗ Украї­ни» (далі — Центр) на підставі рішення ЕМА (25.10.2013 р., рішення CMDh), з урахуванням висновків тимчасової робочої групи Центру, що розглянула питання, пов’язані з безпекою ГЕК, надала рекомендації МОЗ України щодо подальшого застосування ГЕК.

Тоді, з метою мінімізації ризиків в Україні було обмежено застосування ГЕК шляхом внесення змін та доповнень до відповідних розділів інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів, а саме:

  • показання: гіповолемія, спричинена гострою крововтратою, у випадках, коли застосування тільки кристалоїдів вважається недостатнім;
  • протипоказання: пацієнти з нирковою недостатністю чи хворі із замісною нирковою терапією, при тяжкій коагулопатії, пацієнти із сепсисом, опіками та критично хворі у зв’язку з ризиком ураження нирок та смерті;
  • особливості застосування: на сьогодні відсутні надійні дані щодо безпеки довгострокового застосування ГЕК у пацієнтів після хірургічних втручань і у хворих з травмами. Перед призначенням ГЕК таким пацієнтам необхідно ретельно зважити очікувану користь та невизначеність щодо довгострокової безпеки, а також розглянути можливість альтернативного лікування. У разі появи перших ознак ураження нирок застосування ГЕК необхідно негайно припинити. Про випадки необхідності проведення замісної ниркової терапії повідомлялося впродовж 90 днів після інфузії ГЕК. Тому після застосування ГЕК у пацієнтів необхідно моніторувати функцію нирок. Застосування ГЕК слід негайно припинити за перших ознак коагулопатії. У випадку повторного застосування слід ретельно контролювати показники згортання крові;
  • спосіб застосування та дози: ГЕК потрібно призначати в найнижчих ефективних дозах протягом найкоротшого періоду часу. Лікування має супроводжуватися безперервним моніторингом гемодинаміки й повинно бути припинено відразу після досягнення відповідних показників гемодинаміки.

У 2018 р. EMA знову повернулася до розгляду питання доцільності застосування ГЕК.

12.01.2018 р. PRAC рекомендував призупинити обіг препаратів ГЕК для інфузій на ринку ЄС. Комітет з’ясував, що обмеження, введені у 2013 р., були недостатньо ефективними. Було розглянуто можливість запровадження додаткових заходів, але PRAC дійшов висновку, що такі заходи будуть неефективними або недостатніми.

26.01.2018 р. CMDh схвалила рекомендацію PRAC призупинити дії торгових ліцензій препаратів ГЕК.

Рішення CMDh було передано до Європейської комісії, яка повинна прийняти рішення, що є обов’язковим для виконання у всіх країнах — членах ЄС.

В Україні станом на 07.02.2018 р. до Цент­ру надійшла інформація про 114 випадків побічних реакцій при застосуванні лікарських засобів ГЕК, з них:

  • серйозні передбачені — 23;
  • несерйозні передбачені — 91.

У переважній більшості випадків побічні реакції проявлялися реакціями гіперчутливості.

У 54% випадків препарати ГЕК застосовувалися за показаннями, а у 46% — не за показаннями (табл. 2).

Таблиця 2. Захворювання та стани, при яких застосовували ГЕК, характеристика побічних реакцій
Кількість пацієнтів Захворювання та стани, при яких застосовувався ГЕК не за показаннями Прояви побічних реакцій
7 Опік Задишка, гіперемія грудної клітини та обличчя. Виникла потреба в застосуванні медикаментозної терапії
Ураження печінки (цироз печінки, фіброз печінки, асцит) Озноб, гіпертермія, біль у попереку, блювання
Метаболічні порушення (метаболічна енцефалопатія, цукровий діабет) Озноб, гіпертермія, кропив’янка, гіперемія шкіри
Внутрішньочерепні крововиливи (закрита черепно-мозкова травма) Лихоманка
4 Порушення функції нирок (гломерулонефрит, пієлонефрит гострий та хронічний, камінь сечоводу) Задишка, утруднене дихання, висипання на шкірі
У пацієнта з хронічним пієлонефритом виникла реакція гіперчутливості, що потребувала медикаментозного лікування
12 Гострий та хронічний панкреатит, перитоніт, хронічна спайкова хвороба, тріщина анального отвору, виразка дванадцятипалої кишки, післяопераційна кила, гострий гангренозний апендицит, геморой Озноб, головний біль, лихоманка, зниження артеріального тиску, нудота, гіперемія шкіри
У пацієнта з хронічним панкреатитом побічні реакції проявилися лихоманкою, гіперемією шкіри, ознобом, гіпертермією, що потребувало медикаментозної терапії

Керуючись принципом прозорості здійснення фармаконагляду, про рішення ЕМА 2018 р. Департамент фармаконагляду Центру:

  • поінформував заявників шляхом оприлюднення інформації 12.01.2018 р. на сайті Центру;
  • Міністерство охорони здоров’я листом від 07.02.2018 р.

Було створено тимчасову робочу групу (далі — Група) із залученням співробітників Цент­ру та Консультативно-експертних груп «Лікарська токсикологія», «Хірургія, анестезіологія/реаніматологія, гематологія, трансфузіологія, урологія. Лікарські засоби», «Неонатологія, педіатрія. Лікарські засоби» та структурних підрозділів Центру, а також президента Асоціації анестезіологів України, доктора медичних наук, професора С.О. Дуброва та завідувача кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктора медичних наук, професора Ф.С. Глумчера.

Відбулося 2 засідання Групи. На останньому, 23.03.2018 р. було розглянуто звернення асоціацій анестезіологів Європи, Німеччини, Франції, Туреччини до ЕМА. У своїх зверненнях фахівці висловили свою категоричну незгоду з рішеннями, прийнятими в ЄС щодо подальшого застосування ГЕК.

Фахівці вважають, що ситуація з ГЕК не пов’язана безпосередньо з небезпекою лікарських засобів. Головною причиною проблеми є застосування ГЕК не у відповідності з рекомендаціями, що містяться в інструкції для медичного застосування.

Також на засіданні Групи було розглянуто листи-звернення: президента Асоціації анестезіологів України, доктора медичних наук, професора С.О. Дуброва, голови Асоціації анестезіо­логів Львівщини, доктора медичних наук, професора Я.М. Підгірного, голови Комітету дитячої анестезіології та інтенсивної терапії, доктора медичних наук, професора М.А. Георгіянц, директора Інституту післядипломної освіти НМУ ім. О.О. Богомольця, доктора медичних наук, професора Ю.Л. Кучина, експерта МОЗ України за фахом «Анестезіологія», доктора медичних наук, професора О.М. Клигуненко. Вітчизняні фахівці висловили думку, аналогічну закордонним колегам, та свою незгоду із забороною використання ГЕК в Україні.

Думку вітчизняних анестезіологів висловили завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктор медичних наук, професор Ф.С. Глумчер та заступник начальника Української військово-медичної академії (з клінічної роботи), доктор медичних наук, професор В.В. Стеблюк. Від Центру виступила директор Департаменту фармаконагляду Цент­ру, кандидат медичних наук О.В. Матвєєва. Усі присутні погодилися, що основною проблемою, що виник­ла навколо ГЕК, було використання цих лікарських засобів не у відповідності з інструкцією для медичного застосування.

Результатом роботи групи були такі рекомендації:

  • продовжити в Україні медичне застосування лікарських засобів, діючою речовиною яких є ГЕК за затвердженими в інструкції для медичного застосування показаннями;
  • чітко дотримуватися затверджених показань до застосування ГЕК, а саме: гіповолемія, спричинена гострою крововтратою, у випадках, коли застосування тільки кристалоїдів вважається недостатнім;
  • опублікувати статтю, присвячену питанням безпечного та ефективного застосування ГЕК у «Щотижневику Аптека», «Українському медичному часописі», «Новинах медицини та фармації», фахових журналах з анестезіології та реаніматології;
  • оприлюднити цю статтю на сайті Центру;
  • висвітлювати питання ефективного та безпечного застосуванняГЕК на конференціях, з’їздах та засіданнях асоціацій анестезіологів/реаніматологів;
  • виробникам ГЕК розробити листи-звернення до медичної спільноти, де висвітлити питання правильного та безпечного застосування ГЕК;
  • затвердити текст цього листа у Департаменті фармаконагляду Центру та надіслати всім зацікавленим сторонам.

Згодом висновки Групи були заслухані на засіданнях Науково-експертної ради Центру, члени якої одностайно їх схвалили.

Невдовзі після цього (13.04.2018 р.) Європейська комісія не схвалила рішення CMDh і зобов’язала PRAC додатково розглянути всі невирішені медичні потреби, що можуть виникнути у зв’язку з припиненням дії торгових ліцензій препаратів ГЕК. Також було рекомендовано розглянути можливі додаткові заходи з мінімізації ризиків, пов’язаних з ГЕК, та можливості їх впровадження. На даний час, як зазначено у прес-релізі ЕМА [34], PRAC вивчає ці аспекти та розглядало дане питання на засіданні, що відбулося у травні 2018 р. Рекомендації PRAC у подальшому будуть направлені на розгляд CMDh.

На завершення слід наголосити, що застосування будь-яких лікарських засобів без урахування рекомендацій, зазначених в інструкції для медичного застосування (не за показаннями, без урахування протипоказань, особливостей застосування тощо) не є свідченням небезпеки препаратів. Ситуація з ГЕК є прикладом, що продемонстрував важливість дотримання тих рекомендацій, що зазначені в інструкції для застосування лікарського засобу.

Препарат та інформація про нього, що представлена в інструкції для медичного застосування, нерозривно пов’язані між собою. Фактично основна частина розробки будь-якого лікарського засобу спрямована на отримання даних про препарат. Це відбувається на етапі доклінічного вивчення, клінічних дореєстраційних досліджень та у післяреєстраційний період. Узагальнення отриманих даних і є інструкцією для медичного застосування лікарського засобу. Завдяки цьому документу в медичних працівників та пацієнтів і з’являється можливість оптимального застосування препаратів, коли користь переважає над ризиками.

На жаль, невиконання положень інструкції для застосування лікарського засобу є поширеною проблемою, що заслуговує на увагу. Цю проб­лему потрібно вирішувати, однак не шляхом прийняття рішень про заборону застосування ліків, а шляхом проведення просвітницької роботи серед медичного загалу.

Інструкція для медичного застосування є важливим документом, що супроводжує препарат. Вона затверджується наказом МОЗ Украї­ни та її положення є обов’язковими до виконання при проведенні фармакотерапії лікарським засобом.

С.О. Дубров,
доктор медичних наук, професор, президент Асоціації анестезіологів України
Ф.С. Глумчер,
доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії
Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця
О.В. Матвєєва,
кандидат медичних наук, директор Департаменту фармаконагляду
ДП «Державний експертний центр МОЗ України»
І.В. Струкова,
начальник відділу експертизи реєстраційних, перереєстраційних матеріалів та змін
ДП «Державний експертний центр МОЗ України»
Т.І. Лисенко,
експерт відділу експертизи реєстраційних, перереєстраційних матеріалів та змін
ДП «Державний експертний центр МОЗ України»

Список літератури

1. МКБ-10: Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: 10-й пересмотр: в 3 т. Т. 1. Ч. 1/[Пер. с англ. М.В. Максимовой, С.К. Чемякиной, Л.Ю. Сафроновой; изд. ред. А.Г. Грушевская]. — Женева: Всемирная организация здравоохранения, издательство «Медицина». — 1995. — 697 с.
2. Дац А.В. Частота гиповолемии у пациентов отделений интенсивной терапии и ее влияние на летальность/А.В. Дац//Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2012. — Ч. 1, № 5 (87). — С. 35–37.
3. Галушко О.А. Три кити інфузійної терапії: що? коли? скільки? (Сучасні відповіді на давні запитання)/О.А. Галушко//Медицина неотложных состояний. — 2011. — № 6 (37). — С. 80–84.
4. Resusci tation fluid us e in critically ill adults: an international cross-sectional study in 391 intensive care units/S. Finfer, B. Liu, C. Taylor [et al.]//Crit. Care. — 2010. — Vol. 14, № 5. — P. 185.
5. Глумчер Ф.С. Последние рекомендации по применению растворов гидроксиэтилкрахмала. Обзор современной литературы/Ф.С. Глумчер, А.Н. Семянкив, Е.В. Стрепетова//Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. — 2014. — № 1. — С. 68–77.
6. Ф.С. Глумчер, nmu.ua/uploads/files/.
7. Effects of fluid resuscitation with 0.9% saline versus a balanced electrolyte solution on acute kidney injury in a rat model of sepsis*/F. Zhou, Z.Y. Peng, J.V. Bishop [et al.]//Crit. Care. Med. — 2014. — Vol. 42, № 4. — Р. 270–278.
8. Rehm M. Limited applications for hydroxyethyl starch : background and alternative concepts/Rehm M.//Anaesthesist. — 2013. — Vol. 62, № 8. — Р. 644–555.
9. Resuscitation fluids/Myburgh J.A., Mythen M.G.// N. Engl. J. Med. — 2013. — Vol. 369, № 13. — Р. 1243–1251.
10. High molecular weight hydroxyethyl starch solutions are not more effective than a low wmolecular weight hydroxyethyl starch solution in a porcine model of septic shock/T.P. Simon, T. Schuerholz, S.P. Haugvik [et al.]//Minerva Anestesiol. — 2013. — Vol. 79, № 1. — Р. 44–52.
11. Initial administration of hydroxyethyl starch vs lactated Ringer after liver trauma in the pig/M. Zaar, B. Lauritzen, N.H. Secher [et al.]//Br. J. Anaesth. — 2009. — Vol. 102, № 2. — Р. 221–226.
12. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care/J. A. Myburgh, S. Finfer, R. Bellomo [et al.]// N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 367, № 20. — Р. 1901–1911.
13. Goal-directed colloid administration improves the microcirculation of healthy and perianastomotic colon/O. Kimberger, M. Arnberger, S. Brandt [et al.]// Anesthesiology. — 2009. — Vol. 110, № 3. — Р. 496–504.
14. Effects of crystalloid and colloid resuscitation on hemorrhage-induced vascular hyporesponsiveness to norepinephrine in the rat/L.M. Liu, J.A. Ward, M.A. Dubick// J. Trauma. — 2003. — Vol. 54 (5 Suppl.). — P. 159–168.
15. Champion H.R. Combat fluid resuscitation: introduction and overview of conferences/Champion H.R.// J. Trauma. — 2003. — Vol. 54 (5 Suppl.). — P. 7–12.
16. Acuten or movolaemic haemodilution with a novel hydroxyethyl starch (130/0.4) reduces focal cerebral ischaemic injury in rats/L. Xiong, Lei C., Wang Q., Li W.// Eur. J. Anaesthesiol. — 2008. — Vol. 25, № 7. — Р. 581–588.
17. Effect of hydroxyethyl starch 130/0.4 on ischaemia/reperfusion in rabbit skeletal muscle/N. Inan, S. Iltar, H. Surer [et al.]//Eur. J. Anaesthesiol. — 2009. — Vol. 26, № 2. — Р. 160–165.
18. Colloids in sepsis: evenly distributed molecules surrounded by uneven questions/F.G. Zampieri, M. Park, L.C. Azevedo [et al.]//Shock. — 2013. — Vol. 39, Suppl. 1. — P. 42–49.
19. Safety of modern starches used during surgery/ P. Van Der Linden, M. James, M. Mythen, R.B. Weiskopf// Anesth. Analg. — 2013. — Vol. 116, № 1. — Р. 35–48.
20. Fluid resuscitation with 6% hydroxyethyl starch (130/0.4 and 130/0.42) in acutely ill patients: systematic review of effects on mortality and treatment with renal replacement therapy/Gattas D.J., Dan A., Myburgh J. [et al.]// Intensive Care Med. — 2013. — Vol. 39, № 4. — Р. 558–568.
21. Incidence of postoperative death and acute kidney injury associated with i.v. 6% hydroxyethyl starch use: systematic review and meta-analysis/M.A. Gillies, M. Habicher, S. Jhanji [et al.]//Br. J. Anaesth. — 2014. — Vol. 112, № 1. — Р. 25–34.
22. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis/F.M. Brunkhorst, C. Engel, F. Bloos [et al.]//N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358, № 2. — Р. 125–139.
23. Randomised trials of 6% tetrastarch (hydroxyethyl starch 130/0.4 or 0.42) for severe sepsis reporting mortality: systematic review and meta-analysis/A. Patel, U. Waheed, S. J. Brett//Intensive Care Med. — 2013. — Vol. 39, № 5. — Р. 811–822.
24. Colloids in sepsis: evenly distributed molecules surrounded by uneven questions/F.G. Zampieri, M. Park, L.C. Azevedo//Shock. — 2013. — Vol. 39, Suppl. 1. — P. 42–49.
25. Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation: a systematic review and meta-analysis/R. Zarychanski, A.M. Abou-Setta, A.F. Turgeon [et al.]//JAMA. — 2013. — Vol. 309, № 7. — Р. 678–688.
26. Colloids in sepsis: evenly distributed molecules surrounded by uneven questions/F.G. Zampieri, M. Park, L.C. Azevedo//Shock. — 2013. — Vol. 39, Suppl. 1. — P. 42–49.
27. Perioperative fluid therapy with tetrastarch and gelatin in cardiac surgery—a prospective sequential analysis*/Bayer O., Schwarzkopf D., Doenst T. [et al.]//Crit. Care. Med. — 2013. — Vol. 41, № 11. — Р. 2532–2542.
28. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis/F.M. Brunkhorst, C. Engel, F. Bloos [et al.]//N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358, № 2. — Р. 125–139.
29. Resuscitation from hemorrhagic shock with hydroxyethyl starch and coagulation changes/P. Cabrales, A.G. Tsai, M. Intaglietta//Shock. — 2007. — Vol. 28, № 4. — Р. 461–467.
30. Administration of HES in elderly patients undergoing hip arthroplasty under spinal anesthesia is not associated with an increase in renal injury/Y. Zhang, Y. Yu, J. Jia [et al.]// BMC Anesthesiol. — 2017. — Vol. 17, № 1. — Р. 29.
31. Wiedermann C.J. Accumulation of hydroxyethyl starch in human and animal tissues: a systematic review/ C.J. Wiedermann, M. Joannidis//Intensive Care Med. — 2014. — Vol. 40, № 2. — Р. 160–170.
32. PRAC confirms that hydroxyethyl-starch solutions (HES) should no longer be used in patients with sepsis or burn injuries or in critically ill patients. 11 October 2013 EMA/606303/2013 — Режим доступу: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Solutions_for_infusion_containing_ hydroxyethyl_starch/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_ Risk_Assessment_Committee/ WC500151963.pdf.
33. Дмитриев Д.В. Клинический опыт использования 6% ГЕК 130/0,4 при периоперативных кровотечениях у детей, или зачем нужны 6% ГЕК 130/0,4 в педиатрии/ Дмитриев Д.В., Шумило А.В.//Медицина неотложных состояний. — 2013. — № 7 (54). — С. 111–114.
34. Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 9–12 April 2018. — Режим доступу: www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/04/ news_detail_002938.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1.

Интересная информация для Вас:

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи