Самые полные и актуальные данные о нитрозаминах в сартанах, мясе, пиве и табачном дыме

Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) 2 мая опубликовало подробный отчет по проблеме нитрозаминовых примесей в сартанах (препаратах блокаторов рецепторов ангиотензина II). Подготовлен он позже, чем планировалось, и датирован 14 февраля 2019 г. Помимо информации о более изученных примесях – N-нитрозодиметиламинам (NDMA) и N-нитрозодиэтиламинам (NDEA), здесь также содержится информация о трех других типах: N-нитрозо-N-метил-4-аминомасляной кислоте (NMBA), N-нитрозодиизопропиламине (DIPNA) и N-нитрозоэтилизопропиламине (EIPNA).

Проблемных загрязнителей – больше 5

Хотя EMA рекомендует в своем отчете те же ограничения для DIPNA и EIPNA, что и для NDEA, данные по NMBA, по-видимому, менее ясны. Его наличие представляется менее критичным, чем NDMA и NDEA, но информация противоречива.

В обзор включены данные по следующим сартанам с тетразоловой группой (рисунок), одобренным по централизованной процедуре со следующими показаниями:

• кандесартан: артериальная гипертензия; сердечная недостаточность у пациентов со сниженной функцией левого желудочка при непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или в качестве дополнения к ним, если антагонисты альдостерона (минералокортикоидных рецепторов) не переносятся;
• ирбесартан: артериальная гипертензия; лечение заболеваний почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа как часть антигипертензивной терапии;
• лозартан: артериальная гипертензия; лечение заболеваний почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа как часть антигипертензивной терапии; хроническая сердечная недостаточность; предупреждение инсультов у взрослых с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка;
• олмесартан: артериальная гипертензия;
• валсартан: артериальная гипертензия; лечение симптоматической сердечной недостаточности или бессимптомной дисфункции левого желудочка после острого инфаркта миокарда; сердечная недостаточность.

Рисунок. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II, включенные в обзор (красным обведена группа тетразола на примере лозартана)

Показания и/или рекомендации по дозированию для лечения артериальной гипертензии у детей одобрены для кандесартана, лозартана, олмесартана и валсартана.

В ЕС одобрены и другие сартаны, не содержащие группы тетразола и потому не включенные в данный отчет (педиатрических показаний у них нет):

• азилсартан;
• эпросартан;
• телмисартан.

После выявления N-нитрозаминов в валсартане, а затем в других сартанах с тетразольным кольцом Европейский директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранению (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare — EDQM) инициировал обзор всех соответствующих сертификатов соответствия (Certificate of Suitability – СЕР) и связался с производителями для выявления потенциального риска образования N-нитрозаминов. В результате этой процедуры приостановлено действие следующих CEP (по состоянию на 31 января 2019 г.):

– валсартан:

• ZHEJIANG HUAHAI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Xunqiao – Linhai – China; CEP 2010-072;
• ZHEJIANG TIANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. CN 318 020 Taizhou – China; CEP 2013-159;
• ZHEJIANG CHANGMING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Tiantai – Linhai – China; CEP 2014-162;
• SIGNA S.A. de C.V. Toluca – Mexico; CEP 2011-231;
• AUROBINDO PHARMA LIMITED Hyderabad Telangana – India; CEP 2011-174;
• HETERO LABS LIMITED IN 500 018 Hyderabad – India; CEP 2016-069;
• MYLAN LABORATORIES LIMITED 500 096 Hyderabad – India; CEP 2009-396;

– ирбесартан:

• AUROBINDO PHARMA LIMITED Hyderabad Telangana – India; CEP 2009-283;
• ZHEJIANG HUAHAI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Xunqiao – Linhai – China; CEP 2010-033;

-лозартан калия:

• ZHEJIANG HUAHAI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Xunqiao – Linhai – China; CEP 2010-139;
• HETERO LABS Hyderabad – India; CEP R1-CEP 2009-247-Rev 02.

Благодаря общеевропейскому сотрудничеству разработаны методы выявления конкретных нитрозаминов в сартанах на основе различных аналитических принципов. Последняя информация о них доступна на странице EDQM.

От теории – к конкретному пациенту

Обращаясь к вопросу о контаминации конкретных препаратов, ЕМА цитирует опубликованные «Рharmazeutische zeitung» 25 июля 2018 г. данные Центральной лаборатории немецких фармацевтов (Zentrallaboratorium der Deutschen Apotheker).

Так, NDMA не выявлены в препаратах производства компаний Mylan dura, Novartis, TAD Pharma и Aurobindo. Именно эти производители с самого начала объявили, что не покупают активный фармацевтический ингредиент (АФИ) у Zhejiang Huahai Pharmaceutical. В других случайно отобранных продуктах содержание NDMA варьировало от 3,7 мкг до 22,0 мкг на таблетку (табл. 1).

Таблица 1. Содержание NDMA в случайно отобранных образцах продукции, исследованной Центральной лабораторией немецких фармацевтов (www.pharmazeutische-zeitung.de)

ЕМА в описываемом отчете приводит данные, предоставленные самими производителями, по меньшему количеству препаратов (табл. 2).

Таблица 2. Концентрации NDEA в сартанах – готовых лекарственных средствах и АФИ

Таким образом, поставщиком АФИ с наиболее высоким уровнем загрязнения была именно компания Zhejiang Huahai. В отчете приведены следующие усредненные данные из разных источников, включая отчеты производителей, по АФИ и готовым лекарственным средствам, поступавшим от производителя Zhejiang Huahai (табл. 3).

Таблица 3. Данные о содержании NDMA в АФИ от Zhejiang Huahai и готовых лекарственных средствах с этим АФИ

Таким образом, ситуация, которую ЕМА считает наихудшим из возможных вариантов, описывается следующим образом:

• максимальная продолжительность воздействия на пациентов валсартана, загрязненного NDMA, составляет 6 лет (с июля 2012 г. по июль 2018 г.);
• при использовании таблеток с силой действия 320 мг, контаминированных NDMA в набольшей концентрации, – 240,1 ppm, привело к поступлению в организм 76,8 мкг в сутки;
• при загрязнении среднего уровня – 60,13 ppm, – потребление на уровне 19,24 мкг в сутки при том же режиме.

Среднесуточное воздействие NDMA, по цитируемым ЕМА данным, из-за загрязненных напитков, продуктов питания, воздуха и воды составляет 100–1000 нг в сутки = 0,1–1 мкг/день (Keszei et al., 2013; ВОЗ, 2002). Таким образом, поступление NDMA в связи с лечением контаминированными на среднем уровне препаратами валсартана (содержащими АФИ от Zhejiang Huahai), примерно в 24–240 раз выше, чем ежедневно поступающие из напитков, продуктов питания, воздуха и воды.

К сожалению, тщетно искать конкретный предел для суточного допустимого количества NDMA, отмечено в публикации «Рharmazeutische zeitung». Это связано с генотоксическим механизмом его действия, затрудняющим установление безопасного токсикологического порога. Даже самые малые количества NDMA могут быть канцерогенными. Из-за отсутствия порога воздействия к генотоксичным канцерогенам применяют принцип «настолько низко, насколько реально достижимо».

А как насчет пива, копченого мяса и курения?

Поскольку вопрос об уровнях загрязненности NDMA имеет немалую практическую ценность, “Рharmazeutische zeitung» приводит следующие данные. Так, еще в 1980 г. копчености содержали до 12 мкг на кг NDMA, а в последующем добавление аскорбиновой кислоты в солевые смеси и использование дымовых препаратов вместо прямой фумигации снизило содержание NDMA до 2,5 мкг на литр или килограмм продукции (Баварское государственное управление здравоохранения и безопасности пищевых продуктов. Нитрозамин в беконе – результаты 2015 г.). Для пива существует стандартное нормативное значение 0,5 мкг на килограмм, а для солода техническое нормативное значение 2,5 мкг NDMA на килограмм (Brauwelt, 2017).

При выкуривании 20 сигарет в день воздействие нитрозаминов обычно увеличивается до 17–85 мкг в сутки (Marquardt H., Schäfer S., 2004). Это – как раз те уровни поступления NDMA, которые связаны с применением контаминированных таблеток (см. табл. 2).

Так что прав был адвокат из США, представляющий интересы пациентов в первых судебных разбирательствах, заявивший, что одна таблетка контаминированного валсартана эквивалентна 30 фунтам (14 кг) бекона.

Теоретический риск развития злокачественного новообразования при использовании в течение 6 лет валсартана, контаминированного на уровнях, соответствующих максимальным среди выявленных, составляет от 10 до 30 дополнительных случаев на 100 тыс. человек или 1 дополнительный случай на 1–3 тыс. человек в год.

В Facebook создана группа для общения пострадавших пациентов (Infogruppe Valsartan-Skandal), а в Германии и США поданы первые судебные иски. Если они будут удовлетворены, можно ожидать массовых претензий по возмещению ущерба.

Дарья Полякова по материалам www.ema.europa.eu; www.pharmazeutische-zeitung.de

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!