Директива 2001/20/ЕС в Европе и Украине – опыт внедрения

Основными документами, определяющими процедуры проведения клинических исследований в Украине, являются Порядок проведения клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических исследований и Типовое положение о комиссии по вопросам этики, утвержденные приказом МЗ Украины от 13.02.2006 г. № 66. Как в самом приказе, так и в разделе «Общие положения» Порядка указано, что данный документ был разработан с учетом требований Директивы 2001/20/ ЕС. В Европейском Союзе директивой называется нормативно-правовой акт, обязывающий страны-участницы к выполнению определенных задач в установленные сроки, позволяя, однако, правительствам этих государств самим принимать решение о форме и методах реализации. В этом смысле Директива по клиническим исследованиям (Clinical Trial Directive), как еще называют Директиву 2001/20/ЕС, не стала исключением, и создала только лишь общие рамки для разработки национальных законодательств в этой сфере, а также установила крайний срок (1 мая 2004 г.) для их внедрения. Однако в каждой европейской стране еще до принятия этой директивы уже были созданы и успешно функционировали свои механизмы защиты прав добровольцев, основанные на принципах надлежащей клинической практики, положениях Хельсинкской декларации и т.д. В итоге, элементы этих национальных систем остались и после внедрения Директивы 2001/20/ЕС, привнося разнообразие в модели организации этических комитетов (ЭК) и этической экспертизы в Евросоюзе. Для Украины европейский опыт имеет большое значение, поскольку в нашей стране все еще происходит становление стройной системы этической экспертизы материалов клинических исследований, свидетельством чего являются увидевшие свет уже после приказа № 66 приказы МЗ Украины от 17.06.2006 г. № 485 («О создании Центральной комиссии по вопросам этики МЗ Украины»), от 22.03.2007 г. № 142 («Об оптимизации работы Центральной комиссии по вопросам этики МЗ Украины»), только в этом году начавшееся составление реестра локальных этических комитетов (ЛЭК) и другие процессы. Именно поэтому изучение особенностей интерпретации и реализации положений Директивы 2001/20/ЕС в различных странах поможет избежать собственных ошибок и выбрать наиболее правильный путь. Данный анализ лег в основу доклада*, представленного автором на III Национальном конгрессе по биоэтике (об этом читайте в ближайших выпусках «Еженедельника АПТЕКА»).

Елена Руднева В  настоящий момент членами Евросоюза являются 27 стран (2 из них вступили в  ЕС лишь с  1 января 2007 г.), еще три страны (Исландия, Норвегия и  Лихтенштейн) во многих сферах, включая фармацевтическую, полностью приняли европейскую законодательную базу. Несмотря на то что все эти страны уже внедрили положения Директивы 2001/20/ЕС, между ними существует множество различий в  требованиях, относящихся к  этической экспертизе материалов клинических исследований. Так, примерно в  половине стран — членов ЕС строго оговорено, что документы в  ЭК должен подавать спонсор (прим. авт. — здесь и  далее под спонсором понимается сам спонсор или его полномочный представитель, например контрактная исследовательская организация, действующая по доверенности), в  то время как в  остальных эта обязанность либо делегируется исследователю (прим. авт. — под исследователем понимается врач, несущий полную ответственность за проведение исследования на клинической базе, — главный или ответственный исследователь), а в  случае многоцентровых исследований — координирующему исследователю; либо допускаются оба варианта (табл. 1). Другим примером может быть процедура получения единого заключения ЭК для многоцентровых исследований внутри каждой из стран-участниц — в  некоторых странах существует единственный ЭК, который проводит экспертизу материалов многоцентровых исследований, а в  других можно выбрать ЭК из целого списка, куда обычно входят специально аккредитованные ЛЭК (табл. 2). Однако наиболее существенные различия касаются требований к  образованию членов ЭК и  обеспечению внутреннего контроля качества (quality assurance), а также оценки работы и  аккредитации этих комитетов.

Таблица 1

Кто подает документы для этической экспертизы многоцентрового клинического исследования в разных странах Евросоюза и Украине?

Спонсор Исследователь Или спонсор,
или исследователь
Австрия
Чехия
Франция
Германия
Греция
Венгрия (через регулятроный орган)
Италия
Латвия
Литва
Нидерланды
Португалия
Словакия
Испания
Украина
Бельгия
Дания
Люксембург
Финляндия
Ирландия
Швеция
Швейцария
Соединенное Королевство
Кипр
Эстония
Мальта
Польша (но исследователь предпочтительнее)
Словакия

Таблица 2

Варианты ЭК для получения разрешения при проведении многоцентрового исследования в разных странах Евросоюза

Страны, в которых многоцентровые исследования рассматриваются в одном из многих ЛЭК (количество таких ЭК в стране)

Страны, в которых существует один предопределенный ЭК для рассмотрения всех многоцентровых исследований

Эстония (2)

Литва (2)

Латвия (5)

Норвегия (5)

Швеция (7)

Дания (8)

Ирландия (13)

Финляндия (25)

Австрия (около 26)

Швейцария (31)

Нидерланды (34)

Бельгия (около 35)

Франция (40)

Словакия (около 50)

Германия (53)

Польша (54)

Чехия (около 60)

Соединенное Королевство (126)

Испания (около 136)

Италия (177)

Кипр

Греция

Венгрия

Мальта

Португалия

Словения

Поскольку в  рамках небольшого обзора невозможно рассмотреть все особенности работы ЭК и  проведения этической экспертизы во всех 27 странах Евросоюза, мы обратимся к  опыту только некоторых из них — Германии и  Франции, государств Западной Европы с  развитой фармацевтической промышленностью и  большим опытом разработки лекарственных средств; Чехии и  Польши, стран Восточной Европы с  максимальной динамикой развития сферы клинических исследований за последние 10 лет; Литвы и  Финляндии, двух разных государств Балтии; а также Великобритании, страны с  наиболее развитым законодательством в  сфере клинических исследований, но в  то же время и  страны печальной трагедии «TeGenero» 2006 г.

Известно, что Директивой 2001/20/ЕС устанавливается требование обеспечить единое мнение (single opinion) этической экспертизы при проведении многоцентровых клинических исследований, даже ограниченных одним государством (ст. 7 директивы). В  то же время, во многих европейских странах до 2001 г. уже существовала система этических комиссий, основанная в  первую очередь на локальной экспертизе. Необходимо отметить, что в  Украине необходимость существования ЛЭК регламентируется Законом Украины «О лекарственных средствах» (1996), в  ст. 7 которого сказано: «Клинические исследования лекарственных средств проводятся после обязательной оценки этических и  морально-правовых аспектов программы клинических исследований комиссиями по вопросам этики, которые формируются и  работают при лечебно-профилактических учреждениях, в  которых проводятся клинические исследования». Согласно же Типовому положению о комиссии по вопросам этики (п. 1.6) и  Порядку проведения клинических испытаний (п. 5.1.4.) исследователь каждой клинической базы обязан довести до сведения соответствующего ЛЭК единое мнение Центральной комиссии по вопросам этики (ЦКЭ) МЗ Украины относительно многоцентрового клинического исследования. Общением с  ЦКЭ на протяжении всего исследования занимается спонсор, а с  локальной — сам исследователь. Такой процедурой обеспечивается соответствие как требованиям Директивы 2001/20/ЕС, так и  Закона Украины «О лекарственных средствах». Как же организована система ЭК в  странах Евросоюза?

В  Чехии органом, ответственным за учреждение ЭК, является Государственный институт по контролю за лекарствами (Statni ustav pro kontrolu leciv — SUKL). При этом выделяют два вида ЭК: локальные, созданные руководством соответствующего лечебно-профилактического или научно-исследовательского учреждения; и  ЭК для многоцентровых исследований, также созданные этим руководством, но рекомендованные SUKL и  одобренные министерством здравоохранения. При этом многоцентровое исследование должно сначала получить одобрение одного ЭК для многоцентровых исследований (сейчас спонсор может выбрать комитет, однако готовится процедура «случайного» выбора), а затем быть одобрено в  каждом ЛЭК. В  процедурном плане интересным является то, что в  процессе рассмотрения материалов клинических исследований не предполагается взаимодействие и  обмен информацией/мнениями ЭК и  регуляторного органа (хотя экспертиза осуществляется параллельно). Заявку подает исследователь при одноцентровом исследовании и  спонсор — при многоцентровом.

В  Финляндии созданы 25 так называемых региональных ЭК, которые рассматривают материалы медицинских исследовательских проектов, эпидемиологических исследований и  других испытаний с  участием человека. Однако для экспертизы многоцентровых исследований существует также Подкомитет по вопросам этики в  медицинских исследованиях (Laaketieteellisen Tutkimuseettisen Jaoston — TUKIJA) Национальной комиссии по вопросам медицинской этики (Valtakunnallinen Terveydenhuollon Eettinen Neuvottelukunta — ETENE), хотя он может делегировать право на рассмотрение того или иного исследования какому-то региональному ЭК. Члены регионального ЭК назначаются руководством соответствующего лечебно-профилактического учреждения. Заявку в  ЭК всегда подает исследователь (при многоцентровом исследовании — координирующий исследователь).

В  Польше выделяют три вида ЭК: биоэтические комитеты медицинских университетов, биоэтические комитеты медицинских или научных учреждений (не университетов), биоэтические комитеты региональных коллегий врачей (и  стоматологов). Исследование может рассматриваться в  комитете любого типа, в  зависимости от места работы главного (а в  случае многоцентрового исследования — координирующего) исследователя. Согласно законодательству заявку может подавать как спонсор, так и  исследователь, однако последний предпочтительнее.

Во Франции рассмотрением материалов клинических исследований занимаются компетентные региональные исследовательские ЭК, так называемые комитеты по защите людей (Comites de Protection des Personnes — СРР). Существует отдельный закон, регламентирующий вопросы биоэтики при проведении генетических исследований, и  важную роль в  рассмотрении 4 видов биомедицинских исследований (репродуктивные технологии, пренатальная и  генная диагностика, применение стволовых клеток и  трансплантация) играет недавно созданное Агентство биомедицины (Agence de biomedicine) — общественная организация, действующая под надзором министерства здравоохранения. В  случае проведения многоцентровых исследований спонсор выбирает национального координирующего исследователя и  подает заявку в  компетентный исследовательский ЭК соответствующего региона. Решение этого комитета имеет силу для всех остальных клинических баз.

В  Германии ЭК может быть создан при медицинских ассоциациях или университетах. ЭК занимаются рассмотрением материалов всех исследовательских проектов, включая те, объектами которых являются биологические материалы, полученные от человека, и  персональные данные (в  отличие от Франции, где эпидемиологические исследования подпадают под действие закона о базах данных, но не о клинических исследованиях). Заявку на рассмотрение материалов исследования подает спонсор, выбор ЭК зависит от места работы главного (или координирующего) исследователя.

Система организации ЭК Соединенного Королевства, наверное, наиболее сложна. Во-первых, выделяют отдельно ЭК, занимающиеся экспертизой материалов клинических исследований лекарственных средств, а отдельно — ЭК, ответственные за рассмотрение других исследований. Во-вторых, ЭК могут иметь разные виды аккредитации, и, соответственно (1) проводить только экспертизу материалов исследований І фазы с  участием здоровых добровольцев для всей территории Соединенного Королевства, (2) только исследований, проводящихся с  участием пациентов, и  только внутри определенной территории, или же (3) исследований с  участием пациентов (но не здоровых добровольцев) без территориальных ограничений. Аккредитацию проводит Администрация этических комитетов Соединенного Королевства (United Kingdom Ethics Committee Authority). Существует также отдельный специализированный ЭК по оценке исследований генной терапии — Консультативный комитет по генной терапии (Gene Therapy Advisory Committee). Еще более интересной представляется схема подачи заявки. Заявителем как при одно-, так и  при многоцентровых исследованиях выступает главный (или координирующий) исследователь, который подает документы в  ЭК, соответствующий его месту работы (он называется основным для данного клинического испытания) — его решение является обязательным для всех остальных клинических баз Соединенного Королевства. В  то же время каждый главный исследователь должен подать документы для специальной оценки клинической базы в  свой ЛЭК. Это дополнительное рассмотрение не повторяет основной этической экспертизы, а оценивает только возможности предлагаемой клинической базы провести у себя планируемое испытание. Свое заключение ЛЭК направляют в  основной.

Литовский биоэтический комитет является основным учреждением, ответственным за вопросы биоэтики в  стране, в  числе прочего в  его обязанности входит рассмотрение материалов многоцентровых исследований. Предполагается также организация региональных биомедицинских исследовательских ЭК, но в  настоящее время создан лишь один — в  Каунасе. Заявку в  ЭК должен подавать спонсор или человек, официально уполномоченный действовать от его лица, — главный исследователь или представитель контрактной исследовательской организации.

Требования к  базовому образованию и  специализации членов ЭК, а также способы их назначения отличаются в  разных странах. Безусловно, везде соблюдаются минимальные рамки, оговоренные в  ICH GCP, — не менее 5 членов, хотя бы один из них не связанный с  научными исследованиями в  своей профессиональной деятельности и  хотя бы один человек, независимый от клинической базы. Однако сверх обозначенного минимума в  каждой стране свои требования. В  нашей стране члены ЦКЭ были назначены МЗ Украины (приказ МЗ Украины от 17.07.2006 г. № 485), в  последующем они будут назначаться председателем комиссии. Члены ЛЭК назначаются руководством соответствующего лечебно-профилактического учреждения. Похожая ситуация в  Чехии и  Финляндии (касательно ЛЭК). Во Франции кандидаты в  члены СРР выдвигаютя профессиональными ассоциациями, а после назначаются префектом региона. В  Германии членами ЭК могут стать только хорошо известные в  своей отрасли люди, с  определенным опытом работы в  сфере разработки лекарственных средств. В  университетских ЭК они назначаются ученым советом, а в  неуниверситетских — правлением медицинской ассоциации. В  Литве члены биоэтического комитета назначаются министерством здравоохранения, а среди них путем голосования в  экспертную группу по биомедицинским исследованиям выбираются не менее 9 кандидатов. По представлению руководства университетов Литовский биоэтический комитет назначает членов региональных ЭК. В  Польше члены ЛЭК при университетах и  научно-исследовательских институтах назначаются ректором (директором) после публичных консультаций. Члены ЭК, созданных при коллегиях врачей, определяются открытым или тайным голосованием. В  Великобритании законодательно установлен открытый порядок назначения членов ЭК — объявление о вакансии должно быть опубликовано в  широкой прессе, распространено в  профессиональные организации и  т. д. Несмотря на то что в  обсуждаемых нами странах, кроме Германии, нет строгих требований к  базовому уровню знаний в  области биомедицинской этики членов ЭК, почти везде предусмотрен обязательный вводный курс сразу же после назначения/избрания, а затем регулярные (не реже 1 раза в  год) тренинги.

Тренинги и  семинары для членов ЭК могут быть организованы самими ЭК (в  Финляндии, Германии, Франции, Литве, Польше), национальными этическими комиссиями или службами по вопросам этики (в  Финляндии — TUKIJA, ETENE, в  Великобритании — Национальной службой по вопросам этики в  сфере исследований (National Research Ethics Service — NRES)), общественными организациями (в  Польше — GCP-обществом, в  Чехии — Форумом этических комитетов (Forum etickych komisi)) (табл. 3). В  Украине ЦКЭ занимается разработкой методической литературы, оказывает поддержку ЛЭК в  написании стандартных операционных процедур (СОП), планирует проводить курсы повышения квалификации членов ЛЭК (СОП-20 ЦКЭ), как это предусмотрено Положением о ЦКЭ, утвержденным приказом МЗ Украины № 142.

Таблица 3

Возможности дополнительного обучения
вопросам этики для членов ЭК разных
стран Евросоюза и Украины

Обучение, организованное национальным (центральным) ЭК и/ или подразделениями министерства здравоохранения

Дания

Эстония

Финляндия

Германия

Италия

Литва

Испания

Швейцария

Украина

Обучение председателем ЭК и/или внутри учреждения, при котором
создан ЭК

Австрия

Кипр

Финляндия

Польша

Швеция

Украина

Обучение, организованное общественными организациями

Чехия

Польша

Дополнительные курсы в университетах или тренинговых компаниях

Австрия

Венгрия

Италия

Норвегия

Португалия

Словакия

Голландия

Участие в национальных и международных конференциях

Франция

Литва

Польша

Швеция

Обучение не предусмотрено

Бельгия

Греция

Ирландия

Латвия

Мальта

Словения

*По материалам отчета «Процедуры этической экспертизы протоколов клинических исследовательских проектов в Европейском Союзе» (Procedures for the Ethical Review of Protocols for Clinical Research Projects in the European Union), подготовленного Европейским форумом надлежащей клинической практики (European Forum for Good Clinical Practice — EFGCP) и опубликованный в «International Journal
of Pharmaceutical Medicine»
(№ 1, volume 21, 2007).

Болезненным для украинской действительности является вопрос финансирования ЭК. Сегодня ЭК не берут оплату за экспертизу, в  результате, работа их членов является в  большей мере проявлением доброй воли, что на фоне растущего количества рассматриваемых материалов может привести к  снижению качества экспертизы или увеличению сроков ее выполнения. Из рассматриваемых стран только в  Соединенном Королевстве работа ЭК полностью финансируется за счет государства, точнее Департамента здравоохранения и  социальной защиты (Department of Health and Social Care) Национальной службы здравоохранения (National Health Service). В  Чехии и  Польше ЭК частично финансируются организовавшим их учреждением, а частично за счет оплаты экспертизы заявителями. При этом размер оплаты может зависеть от многих факторов, включая сложность исследования и  месторасположение клинической базы и  др., и  составляет 300–600 евро в  Чехии и  около 1500–2000 евро в  Польше (включая работу регуляторного органа). В  Литве, Франции и  Германии расходы на содержание ЭК покрываются исключительно за счет оплаты. При этом в  Литве некоммерческие исследования и  исследования, основанные на анализе документов, рассматриваются бесплатно. Во Франции министерство здравоохранения распределяет полученные за экспертизу деньги между ЭК в  зависимости от количества выполненной каждым из них работы. В  Германии плата взимается не только за рассмотрение начального пакета документов и  существенных поправок к  протоколу (в  пределах 1000–2000 и  200–1000 евро соответственно), но и  за оценку подозреваемых непредвиденных серьезных побочных реакций.

Интересен также механизм обеспечения апелляции по поводу решений ЭК в  разных странах. Как известно, в  Украине решение ЦКЭ невозможно оспорить ни в  судебном порядке (поскольку ЦКЭ является по своей сути экспертным советом), ни в  каком-либо другом (так как ЦКЭ является «высшей инстанцией»). В  то же время предусмотрена возможность обращаться в  ЦКЭ при негативном решении ЛЭК (Типовое положение о комиссии по вопросам этики, п. 1.7 и  Положение о ЦКЭ, п. 2.17).

В  Финляндии ситуация похожа — если исследователь не хочет прислушиваться к  рекомендациям своего регионального ЭК (полученным вместе с  негативным решением), он может снова подать тот же пакет документов и  в  этом случае они будут переданы на рассмотрение в  TUKIJA.

Во Франции существует временнóе ограничение — апелляция может быть подана в  течение 15 дней после получения ответа от компетентного регионального исследовательского ЭК. Для этого исследователь обращается в  другой ЭК по выбору министра здравоохранения страны.

В  Германии нет специально прописанной процедуры апелляции, однако предусматривается, что решение ЭК может быть оспорено в  административном суде.

Решения регионального биомедицинского иследовательского ЭК в  Литве могут быть оспорены в  Литовском биоэтическом комитете, а решения последнего — в  суде.

Законодательство Великобритании оговаривает возможность апелляции по поводу неблагоприятного решения ЭК в  течение 90 дней, апелляция должна подаваться в  другой признанный ЭК. Второй ЭК обязан рассмотреть заявку по той же процедуре, то есть в  течение 60 дней с  одной возможной паузой (так называемой clock stop) для получения разъяснений от заявителя.

В  Польше при министерстве здравоохранения создан специальный ЭК, единственной функцией которого является рассмотрение и  вынесение решений по апелляциям (заявитель обращается туда при желании оспорить решение ЛЭК).

В  Чехии механизм апелляции по поводу решений ЭК законодательством не предусмотрен.

Контроль качества работы ЭК на государственном уровне может осуществляться центральной структурой, занимающейся вопросами этики, или регуляторным органом, однако в  некоторых странах такого механизма пока не существует. В  Великобритании систему аккредитации ЭК, основанную на самооценке и  проведении аудитов, координирует NRES. Кроме того, отделом контроля качества NRES сейчас разрабатываются и  другие методы непрерывной оценки работы ЭК. В  Чехии аудиты ЭК проводит регуляторный орган (SUKL). Литовский биоэтический комитет обязан мониторировать деятельность региональных биомедицинских исследовательских ЭК; частью этого мониторинга высупает требование к  региональным комитетам в  течение 15 дней информировать Литовский биоэтический комитет обо всех принятых решениях. В  Польше, Франции, Финляндии и  Германии регуляторными требованиями не предусмотрены процедуры контроля качества работы ЭК. В  Украине ЦКЭ вменяется в  обязанность курирование работы всех ЛЭК, контроль за их деятельностью и  решение спорных моментов (согласно Положению о ЦКЭ, п. 2.4, 2.5, 2.11, 2.17, а также Типовому положению о комиссии по вопросам этики, п. 1.7).

В  этой статье мы постарались осветить наиболее важные моменты организации этической экспертизы материалов клинических исследований в  нескольких странах Европы. Как видим, Украина обладает достаточно хорошим и  относительно прозрачным законодательством, регламентирующим работу этого сектора, и  большой прогресс достигнут именно в  последнее время. Необходимо отметить, что во многом процедуры, принятые в  Украине, проще, но в  то же время «качественнее» (оптимальнее) европейских аналогов — это касается и  существования процедуры получения единого мнения при проведении многоцентровых исследований, и  предусмотренной государственной системы образования для членов ЛЭК, а также контроля качества их работы. Однако, безусловно, нам есть и  чему научиться у своих соседей.

Положительным моментом представляется участие органов врачебного самоуправления в  создании и  контроле качества работы ЭК всех уровней организации, открытость назначения или выборов их членов, дополнение системы образования членов ЭК периодическими семинарами для обсуждения насущных проблем этической экспертизы как в  каждом конкретном ЭК, так и  на международном уровне (прим. авт. — наверняка, сегодня редко какой специалист из ЛЭК знает, например, о случаях с  Ellen Roche и  Jesse Gelsinger, вызвавших в  свое время значительный резонанс именно в  системе этической экспертизы), а также возможно существование позиции координирующего исследователя внутри страны при проведении международных проектов. В  любом случае, к  теме этической экспертизы клинических исследований мы еще будем обращаться неоднократно, так как вопросов и  нюансов, требующих обсуждения, еще очень много. n

Елена Руднева, фото предоставлено автором

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті