Вірус Епштейна — Барр підвищує ризик розсіяного склерозу у 32 рази. Майбутнє профілактики

Аутоімунне захворювання розсіяний склероз (РС), швидше за все, викликане вірусом Епштейна — Барр (ВЕБ). Дослідження, результати якого опубліковані в американському журналі Science (Bjornevik K. et al., 2022), надає перший «переконливий доказ» давно передбачуваного зв’язку, відзначив професор Гарварда (Harvard Medical School) та провідний автор дослідження Альберто Ашеріо (Alberto Ascherio). Так, ймовірність розвитку РС після зараження ВЕБ підвищується у 32 рази. За словами Анрі-Жака Делеклюза (Henri-Jacques Delecluse), провідного дослідника Німецького центру дослідження раку (Deutsches Krebsforschungszentrum), «це значна цифра; саме такий ризик раку легень ми відмічаємо серед курців».

ВЕБ — основна причина РС

Команда А. Ашеріо спостерігала більш ніж 10 млн молодих військовослужбовців армії США протягом 20 років. У 955 з них під час виконання службових обов’язків діагностовано РС. Дослідники аналізували зразки крові, взяті кожні 2 роки, та визначали статус ВЕБ військовослужбовців. Ризик розвитку РС підвищився у 32 рази після інфікування ВЕБ, але не зростав після інфікування іншими вірусами, включаючи цитомегаловірус, що передається подібним чином. Рівень легкого ланцюга нейрофіламенту в сироватці крові, біомаркера нейроаксональної дегенерації, підвищувався лише після сероконверсії ВЕБ. Ці висновки не можуть бути пояснені жодним відомим фактором ризику розвитку РС і дозволяють припустити, що ВЕБ є основ­ною причиною РС.

Як відомо з більш ранніх досліджень, ВЕБ викликає специфічні і, ймовірно, стійкі зміни, які необхідні для розвитку РС (Ruprecht K., 2019). А. Ашеріо вважає доказ зв’язку між ВЕБ і РС «важливим кроком» для профілактики та лікування захворювання: «Вакцина проти ВЕБ або цілеспрямоване лікування противірусними препаратами, специфічними до вірусу, можуть зрештою запобігти або вилікувати РС» (Robinson W. H. et al., 2022).

Відносна рідкість проблем, пов’язаних із ВЕБ

Вперше інфекційний мононуклеоз був визнаний клінічною формою у 1880-х роках Нілом Філатовим, який вважається засновником російської педіатричної школи (Balfour H.H. et al., 2020). У той час як первинна ВЕБ-інфекція в ранньому дитинстві має переважно безсимптомний перебіг, в підлітковому віці вона може призвести до інфекційного мононуклеозу із лихоманкою, стомлюваністю, болем у горлі та лімфаденопатії. Хвороба може виснажувати пацієнтів тижнями або місяцями, іноді потребуючи госпіталізації через серйозні ускладнення, такі як розрив селезінки та значне порушення прохідності дихальних шляхів.

Важливо відзначити, що хоча близько 90% людей в певний момент свого життя хворіють на інфекційний мононуклеоз, лише у дуже небагатьох розвивається РС. Кілька досліджень показали, що поширеність РС пов’язана з географічною широтою місцевості, причому у країнах ближче до екватора ризик захворіти на РС є нижчим, тоді як у більш високих широтах (ближче до північного/південного полюсів) — вищим (Tao C. et al., 2016; Simpson S.Jr. et al., 2019). Однією з причин може бути менша забезпеченість вітаміном D у цих регіонах (рисунок).

Рисунок. Поширеність РС (випадків на 100 тис. населення) у різних країнах (MSIF, 2020)

Проте патогенна роль ВЕБ навіть більш багатопланова. Це потенційний онкогенний вірус, який містить В-лімфоцити і пов’язаний з численними видами раку, такими як лімфома Беркітта, лімфома Ходжкіна та карцинома носоглотки (Ahmed S.I. et al., 2019). Так, після первинного зараження ВЕБ підтримує стійку інфекцію в В-лімфоцитах, що супроводжується експресією спеціалізованих вірусних генів. А це пов’язано з В-клітинним пухлиноутворенням. Відомо, зокрема, що ВЕБ є відповідальним за близько 200 000 випадків раку в усьому світі щороку, включаючи кілька лімфом, таких як лімфома Беркітта або лімфома Ходжкіна (Taylor G.S., Steven N.M., 2016).

Профілактичні та терапевтичні вакцини

Оскільки ВЕБ має тенденцію до латентного перебігу, загальний підхід до індукування його реплікації та лізису клітин потребує складних процедур і призводить до низького виходу живого вірусу. Отже, вірусний матеріал для розробки ослаб­лених вірусних або інактивованих вакцин є обмеженим у кількості (Sun C. et al., 2021).

Білкова суб’одинична вакцина від GlaxoSmithKline Biologicals, спрямована проти білка gp350 вірусної оболонки з ад’ювантом ASO4, у плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні II фази продемонструвала зниження частоти розвитку інфекційного мононуклеозу, хоча не вплинула на зараження вірусом (Sokal E.M., 2007). Ретельні доклінічні та клінічні дослідження gp350 дозволили зробити висновок про недосконалу ефективність моновакцинації цим антигеном (Sun C. et al., 2021). Національний інститут алергії та інфекційних захворювань (National Institute of Allergy and Infectious Diseases — NIAID) розробляє вакцину з нано­частками ВЕБ gp350-Ferritin з додаванням Matrix-M1.

У даний час модифікований вірус осповакцини Анкара, аденовірус і вірус вітряної віспи використовують як вектор для створення рекомбінантних живих вірусних вакцин з антигеном ВЕБ. Однак цю технологію частіше використовують для розробки терапевтичних протипухлинних вакцин через сприятливу стимуляцію клітинного імунітету. Лише декілька досліджень було присвячено профілактичним вакцинам з використанням gp350 як антигену у зв’язку з невизначеною безпекою та зареєстрованими небажаними явищами цієї платформи.

Проведено декілька досліджень I/II фази із терапевтичними векторними вакцинами на основі модифікованого вірусу Анкара та аутологічних дендритних клітин (Beyaert S. et al., 2021).

Метод, що базується на синтетичних нуклеїнових кислотах, дає можливість широкомасштабного виробництва з майже ідеальною однорідністю. Розроблено ДНК-вакцини на основі трьох латентних генів ВЕБ (EBNA1, LMP1 і LMP2A) (124) і виявлено, що її склад на основі EBNA1 і LMP2A може викликати стійкий Т-клітинний імунітет (Wojtak K. et al., 2019). Як і очікувалося, Moderna оголосила про свої великі амбіції щодо розробки мРНК вакцини проти ЕБВ, при цьому mRNA-1189 кодує всі основні глікопротеїни (gp350, gB, gH/gL, gp42). 5 січня 2022 р. компанія оголосила про початок дослідження I фази mRNA-1189 у здорових дорослих віком 18–30 років. Moderna очікує зареєструвати близько 270 учасників.

Список використаної літератури

• 1. Ahmed S.I., Aziz K., Gul A. et al. (2019) Risk of Multiple Sclerosis in Epstein-Barr Virus Infection. Cureus. Sep, 19; 11(9): e5699. doi: 10.7759/cureus.5699.
• 2. Balfour H.H., Schmeling D.O., Grimm-Geris J.M. (2020) The promise of a prophylactic Epstein–Barr virus vaccine. Pediatr. Res. 87: 345–352. doi.org/10.1038/s41390-019-0591-5.
• 3. Beyaert S., Machiels J.P., Schmitz S. (2021) Vaccine-Based Immunotherapy for Head and Neck Cancers. Cancers (Basel). Nov 30; 13(23): 6041. doi: 10.3390/cancers13236041. PMID: 34885150; PMCID: PMC8656843.
• 4. Bjornevik K., Cortese M., Healy B.C. et al. (2022) Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. Jan, 21. doi: 10.1126/science.abj8222. Epub ahead of print. PMID: 35025605.
• 5. The Multiple Sclerosis International Federation (MSIF), Atlas of MS, 3rd Edition (September 2020).
• 6. Robinson W.H., Steinman L. (2022) Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Science, 13 Jan. doi: 10.1126/science.abm7930.
• 7. Ruprecht K. (2020) The role of Epstein-Barr virus in the etiology of multiple sclerosis: a current review. Expert Rev. Clin. Immunol. Dec; 16(12): 1143–1157. doi: 10.1080/1744666X.2021.1847642. Epub 2020 Dec 17.
• 8. Simpson S.Jr., Wang W., Otahal P. et al. (2019) Latitude continues to be significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: an updated meta-analysis. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 90(11): 1193–1200. doi:10.1136/jnnp-2018-320189.
• 9. Sokal E.M., Hoppenbrouwers K., Vandermeulen C. et al. (2007) Recombinant gp350 vaccine for infectious mononucleosis: A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the safety, immunogenicity, and efficacy of an Epstein-Barr virus vaccine in healthy young adults. J. Infect. Dis., 196: 1749–1753.
• 10. Sun C., Chen X.C., Kang Y.F. et al. (2021) The Status and Prospects of Epstein-Barr Virus Prophylactic Vaccine Development. Front Immunol. Jun 8; 12: 677027.
• 11. Tao C., Simpson S., van der Mei (2016) I on behalf of the MSBase Study Group, et al, Higher latitude is significantly associated with an earlier age of disease onset in multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry; 87: 1343–1349.
• 12. Taylor G.S., Steven N.M. (2016) Therapeutic vaccination strategies to treat nasopharyngeal carcinoma. Chin. Clin. Oncol., 5: 23.
• 13. Wojtak K., Perales-Puchalt A., Weiner D.B. (2019) Novel Synthetic DNA Immunogens Targeting Latent Expressed Antigens of Epstein-Barr Virus Elicit Potent Cellular Responses and Inhibit Tumor Growth. Vaccines (Basel), 7(2): 44. doi: 10.3390/vaccines7020044.

Дар’я Полякова;
фото: віруси Епштейна — Барр у кровоносних судинах
(Adobe Stock/Deutsches Krebsforschungszentrum — DKFZ)

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!