Выдача разрешений на маркетинг лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты

Руководство ВОЗ для органов по регулированию лекарственных средств. 1999 г.

IV. Рассмотрение заявок о получении разрешений на маркетинг многоисточниковых (генерических) лекарственных препаратов (окончание)

D. Качество исходных материалов (сырья)

Невозможно получить высококачественный лекарственный препарат из некачественного сырья. В частности, исходные материалы должны по крайней мере соответствовать требованиям действующей фармакопеи, если таковая издана.

Производители готовых лекарственных препаратов должны гарантировать, что каждая серия исходных материалов прошла проверку на соответствие спецификаций на идентичность, количественное содержание, чистоту и другие параметры качества до того, как она будет запущена в производство (Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products. In WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992: 14–79 (WHO Technical Report Series, No. 823); раздел 16.8). Другие показатели качества могут включать, например, предельно допустимые размеры частиц нерастворимого АФИ или предельную вязкость раствора вспомогательного вещества.

Согласно положениям GMP (см. там же) все поставки продукции должны сопровождаться списком номеров серий или номеров контролей, а также сертификатами анализов серии или серий.

Положения руководства ВОЗ по GMP позволяют принимать сертификаты анализов АФИ, предъявляемые поставщиком, при условии, что производитель готовой продукции установил достоверность этих анализов посредством периодической валидации результатов анализа поставщика (см. там же, раздел 16.11). Недостаточная надежность поставщика связана со значительным риском (The dangers of counterfeit and substandard active pharmaceutical ingredients. WHO drug information, 1997,11(3): 123-127 и Validation of Analytical procedures, Geneva, International Conference on Harmonisation, 1994). Однако, даже если данные поставщика подтверждены, производитель готового препарата обязан по крайней мере проводить испытание на  идентичность исходных материалов в каждом контейнере/емкости.

АФИ следует по  возможности закупать непосредственно у их производителей, а не у посредников (Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, раздел 13.5). Однако это далеко не всегда бывает возможным. Рекомендуется, чтобы каждая серия АФИ подвергалась полной проверке (и не только на  идентичность), если:

  • Серия получена от посредника, а не напрямую от надежного производителя, особенно если производителю готовой продукции не известен производитель исходного материала, или

  • Нет возможности убедиться в надежности анализа, проведенного производителем исходного материала.

Производитель готовой продукции должен хранить сертификаты, представленные производителями АФИ для каждой серии, по крайней мере до истечения срока хранения всех серий готовой продукции, для изготовления которых использовалась конкретная серия АФИ. Если обнаружится, что серия активного ингредиента оказалась дефектной, то можно будет отследить все серии готовой продукции, для производства которых она использовалась.

Рекомендуется, чтобы контракты на поставку исходных материалов включали требования, касающиеся качества, например «…должны соответствовать действующим требованиям Международной, Европейской, Индийской, Японской фармакопеи или Фармакопеи Соединенных Штатов Америки». Серии исходных материалов, которые не отвечают этим требованиям, возвращаются поставщику.

Е. Маркировка упаковки (этикетки)

Согласно положениям GMP, надписи на упаковке (этикетке) должны соответствовать требованиям национального законодательства и содержать информацию, требуемую нормами GMP (Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, разделы 14.10–14.12)

F. Токсикологические, фармакологические и  клинические данные

При подаче заявок о получении разрешений на маркетинг препаратов, содержащих хорошо изученные признанные лекарственные средства, обычно не требуется представления полного набора токсикологических, фармакологических и  клинических данных. Исключения могут быть сделаны при особых обстоятельствах, таких, например, как заявление о новых показаниях к  применению или использовании у новых категорий пациентов, создание новых комбинаций или получение новых данных, которые могут изменить устоявшиеся взгляды о соотношении безопасность/эффективность того или иного лекарственного средства. В этих случаях ОРЛС может в целях экономии ресурсов проверить, не подготовил ли какой-либо зарубежный регуляторный орган, с которым поддерживаются связи, научный отчет по тем же данным.

Препараты, содержащие новые фиксированные комбинации действующих веществ, рассматриваются как новые лекарственные средства. Они могут быть приняты только если:

  • доза каждого ингредиента отвечает требованиям той категории пациентов, для которой они предназначены,

  • доказано, что данная комбинация превосходит компоненты, используемые по отдельности, с точки зрения терапевтического эффекта, безопасности или соблюдения режима приема (приверженности лечению) (The use of essential drugs. Seventh report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO Technical Report Series, No. 867)).

Эти комбинированные препараты не должны рассматриваться как генерические версии монокомпонентных лекарственных средств.

В случае, если новый лекарственный препарат является новой торговой маркой существующего препарата (совпадают АФИ, лекарственная форма и дозировка), предоставления вышеуказанных данных обычно не требуется. Впрочем, заявитель должен представить ОРЛС для информации, опубликованные в научной литературе резюме токсикологических, фармакологических и клинических данных. Данные резюме должны быть снабжены ссылками на научные публикации, наиболее важные из которых (копии) должны прилагаться к заявке. Однако, формулируя свои требования, ОРЛС по своему усмотрению может не требовать предоставления подобной информации.

Обычно следует оценивать данные, устанавливающие терапевтическую эквивалентность (будет рассмотрено в Приложении 3) соответствующему фармацевтическому эквиваленту, представленному на местном рынке.

G. Информация о лекарственном препарате

Важнейшим документом в ходе регуляторного процесса является информация о лекарственном препарате. С  ее помощью ОРЛС, основываясь на имеющихся сведениях о безопасности и эффективности, согласует с конкретной компанией условия применения препарата, включая показания, противопоказания, особые указания, категории пациентов и др. В ней определено, каким образом компания может продвигать конкретный препарат на рынке (будет рассмотрено в Приложении 8), и в  значительной мере предопределяет, как он будет использоваться в клинической практике. Этот документ должен быть доступен для широкого использования, поскольку он является средством коммуникации между фармацевтическими компаниями и работниками практического здравоохранения, особенно врачами, выписывающими рецепты. Следует поощрять владельцев разрешений на маркетинг к тому, чтобы они предоставляли эту информацию заинтересованным лицам, включая пациентов и  медицинских работников. Желательно, чтобы ОРЛС публиковал информацию об одобренных к  маркетингу лекарственных препаратах (если позволяют ресурсы).

Из-за своей исключительно важной роли информация о лекарственном препарате и его статусе должны определяться в законодательном порядке. Для большей гибкости в законе может быть оговорено, что такой документ должен отвечать требованиям руководств ОРЛС (которые могут обновляться по  мере необходимости).

Минимальная информация о препарате должна соответствовать той, которая указана в образце информации о препарате (будет рассмотрено в Дополнении к  Приложению 8). Копия согласованной информации о препарате должна прилагаться к сертификату разрешения на маркетинг (регистрационному свидетельству), при его выдаче ОРЛС.

В обычных условиях не следует допускать, чтобы на одном рынке были представлены два равноценных генерических лекарственных препарата, информация о которых не совпадает. В этом случае следует изменить одно или оба комплекта информации о препарате таким образом, чтобы они не вступали в противоречие и стали максимально близки по содержанию, причем тексты не обязательно должны совпадать по формулировке. Различия в информации о препаратах допускаются при определенных обстоятельствах, особенно там, где национальное законодательство разрешает патентование новых возможностей использования (в случае с лекарственными препаратами — новые показания к применению) или где действует механизм исключительного права на маркетинг. Дополнительные комментарии в отношении информации о лекарственном препарате будут приведены в Приложении 7.

Вносить изменения в информацию о лекарственном препарате без предварительного согласия ОРЛС разрешается лишь в тех случаях, когда эти изменения добавляют новые требования к  безопасности, но ОРЛС должен быть уведомлен об этом. Типовое письмо о выдаче разрешения на  маркетинг (будет представлено в Приложении 9), включает это условие.

При выработке окончательного текста информации о препарате полезно учитывать рекомендации экспертного совета, особенно в вопросах, касающихся местной обстановки и эндемических болезней.

Н. Взаимозаменяемость

Новые многоисточниковые (генерические) лекарственные препараты должны обладать высоким качеством и  быть по крайней мере такими же безопасными и  эффективными, как уже существующие препараты. Необходимость во взаимозаменяемости возникает, если пациента могут перевести на прием препарата с другим торговым названием. Например, при следующих обстоятельствах:

  • Врач назначает препарат по генерическому названию;

  • Национальное законодательство разрешает генерическую замену;

  • Не все торговые марки могут быть доступны (например, в  отдаленных районах страны);

  • В клинике пациент получает препарат той торговой марки, которая имеется в наличии, и иногда в разных случаях используются препараты с различными торговыми названиями;

  • После выписки из стационара пациент получает лекарственный препарат под другим торговым названием.

В Руководстве ВОЗ по многоисточниковым (генерическим) фармацевтическим препаратам упоминается ряд важных с точки зрения взаимозаменяемости аспектов (будут рассматриваться в целом в  Приложении 3, часть первая, раздел 2 и более подробно в Приложении 7). Научные обоснования взаимозаменяемости в настоящее время находятся в стадии формирования; подтверждением тому может служить дискуссия в литературе в отношении «кишечной проницаемости» (Amidon G.L., Robinson J.R., Williams R.L., eds. Scientific foundations for regulating drug product quality control. Alexandria, VA, AAPS Press, 1997) и методах ее измерения.

Представляется, что по своей природе лекарственные препараты различных марок с модифицированным (устойчивым, непрерывным, пролонгированным или замедленным) высвобождением АФИ в меньшей степени эквиваленты друг другу по сравнению с  препаратами с немедленным высвобождением разных торговых марок. Некоторые ОРЛС придерживаются мнения, что такие препараты не должны рассматриваться как взаимозаменяемые ни в коем случае, в то время как другие настаивают на  необходимости дополнительных исследований, которые в некоторых случаях требуют проведения сравнительных клинических испытаний. Для таких препаратов замедленного действия, как таблетки в  кишечно-растворимой оболочке, продемонстрировать взаимозаменяемость легче.

V. ВЫДАЧА ПИСЬМЕННЫХ РАЗРЕШЕНИЙ НА МАРКЕТИНГ

Во избежание недоразумений в случаях, когда препарат представляется приемлемым, заявителю должно быть направлено соответствующим образом оформленное разрешение на маркетинг. Обычными документами, подтверждающими разрешение на  маркетинг, является свидетельство, подписанное лицом, уполномоченным на это в соответствии с  законодательством, и утвержденная информация о лекарственном препарате. В случае возникновения спора о том, является ли препарат разрешенным, наличие должным образом подписанного и  датированного свидетельства является единственным доказательством (если только это разрешение не было позднее отменено или потеряло силу).

В разрешении на  маркетинг обычно приводятся условия его утверждения. Они могут быть как стандартными, распространяющимися на все лекарственные препараты, так и специфическими, распространяющимися на данный препарат. Стандартные условия должны прилагаться к  разрешению. Ниже приведены некоторые из них:

  • Не допускается внесение каких-либо изменений в отношении фармацевтических аспектов лекарственного препарата без предварительного разрешения, за исключением перечисленных в [название руководства] как не требующих предварительного разрешения.

  • Единственной информацией о лекарственном препарате, которая может сопровождать выпущенный препарат, является утвержденная ОРЛС информация, копия которой прилагается к свидетельству разрешения на маркетинг.

  • Вся деятельность по рекламированию должна соответствовать утвержденной информации о препарате.

Специфические условия, относящиеся к данному лекарственному препарату, могут включать ограничения, позволяющие поставлять этот препарат только в  конкретные лечебные учреждения (например, специализирующиеся на лечении отдельных заболеваний) или только в определенные районы страны.

В Приложении 9 будет приведено типовое письмо о разрешении на  маркетинг, которое ОРЛС посылает заявителю.

VI. ИЗМЕНЕНИЯ

После получения разрешения на маркетинг лекарственного препарата производитель по разным причинам может изъявить желание внести в разрешение какие-либо изменения. Чаще всего эти изменения затрагивают фармацевтические аспекты лекарственного средства (контроль качества, производство, срок хранения и др.) и информацию о препарате.

Изменениям как таковым препятствовать не следует, поскольку они зачастую нацелены на улучшение качества препарата (например, улучшение стабильности, увеличение степени идентичности серий, совершенствование аналитической методики) или информации о нем (например, обновление информации о побочных реакциях). В заявлении о внесении изменений компания извещает ОРЛС о планируемых изменениях и представляет соответствующие обоснования. Для того, чтобы компании извещали о планируемых изменениях заранее, эти заявления должны рассматриваться в  кратчайшие сроки. Если это возможно, в ОРЛС следует иметь специальное подразделение, рассматривающее заявления об изменениях. При этом следует поддерживать определенный баланс, с  тем чтобы не поставить компанию в невыгодное положение в связи с подачей заявления и, вместе с  тем, обеспечить проверку достаточной обоснованности конкретного изменения.

Даже хорошо обеспеченные в финансовом отношении ОРЛС не могут провести оценку всех изменений фармацевтических аспектов для всех препаратов. Поэтому необходимо определить группу изменений, которые могут быть внесены без вмешательства ОРЛС и выделить те, которые требуют предварительного утверждения. Некоторые органы вводят промежуточную категорию изменений, которые не требуют предварительного утверждения, но о которых следует ставить в  известность (изменения, «подлежащие уведомлению»).

Некоторым ОРЛС трудно добиться от промышленности выполнения требования предварительно уведомлять их о намерении внесения фармацевтических изменений. Для достижения большего понимания целесообразно предпринять следующие меры:

  • Ввести определение незначительных изменений, которые не требуют предварительного утверждения или относятся к категории «подлежащих уведомлению»;

  • Проводить политику, предусматривающую то, что полная оценка лекарственного препарата не будет систематически проводиться каждый раз при получении заявления от компании об изменениях (однако, если в заявлении обнаружатся существенные недостатки, ОРЛС обязан предпринять соответствующие действия);

  • Включить в  публикуемые руководства список данных, которые необходимо представлять для получения предварительного разрешения. Это позволит компаниям готовить данные заранее;

  • Рассматривать заявления об изменениях в сжатые сроки;

  • Проводить выборочные проверки документации компании во  время инспекции соответствия требованиям GMP в  целях установления соответствия этой документации информации, представленной для получения разрешения на маркетинг;

  • Создать строгую и эффективную систему обеспечения соблюдения законодательства, приводимую в  действие в случае обнаружения неразрешенных изменений.

Типовой список изменений, для которых не требуется предварительное утверждение, будет приведен в  Приложении 10.

Изменения бывают настолько значительными, что их внесение означает создание нового фармацевтического препарата. В таких случаях заявление следует рассматривать как заявление о новом препарате и  не утверждать его в качестве заявления об изменении. Такие изменения включают:

  • Замену одного АФИ на другой;

  • Включение дополнительного АФИ или исключение одного АФИ из многокомпонентного препарата;

  • Изменение дозировки одного или нескольких АФИ;

  • Изменение лекарственной формы, в том числе:

    1. Изменение немедленного типа высвобождения на замедленный (продленный) тип высвобождения или наоборот;

    2. Замену жидкой лекарственной формы на порошок для приготовления раствора или наоборот;

  • Изменение пути введения лекарственного средства.

Необходимо отметить, что изменения в рекомендациях по  использованию какого-либо препарата (например, в  отношении показаний или категории пациентов) приводят к тому, что он становится невзаимозаменяемым с препаратами других торговых марок до тех пор, пока информация о них не будет изменена аналогичным образом. Однако, как упоминалось выше, различия в информации о препаратах могут допускаться в случае, если национальное законодательство позволяет патентовать новые способы применения (например, новые показания, если речь идет о лекарственных препаратах) или если применяется соглашение об исключительном праве на маркетинг.

VII. ПЕРИОДИЧЕСКИЕ ПЕРЕСМОТРЫ

Все разрешения на маркетинг должны пересматриваться через определенные промежутки времени. В Руководстве ВОЗ для небольших национальных органов по  регулированию лекарственных средств (Guiding principles for small national drug regulatory authorities. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-first report. Geneva, World Health Organization, 1990: 64–79 (WHO Technical Report Series, No.790). Reproduced in Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines and related materials. Vol. 1. Geneva, World Health Organization, 1997: 18–30), предлагается проводить такие пересмотры каждые пять лет. На  практике длительность временных промежутков между пересмотрами определяется в большей степени имеющимися ресурсами. В тех случаях, когда разрешения выдаются на фиксированный период, сроки пересмотров обычно совпадают со  временем окончания срока действия разрешения. В  некоторых странах для препаратов, содержащих новые АФИ, требуется более частое представление свежих данных о безопасности.

ОРЛС следует избегать проведения полного пересмотра данных на систематической основе в тех случаях, когда компании подают заявки о внесении изменений в действующие разрешения на маркетинг: подобная практика побуждает компании не извещать о вносимых изменениях. (Однако если в  заявлениях обнаруживаются какие-либо существенные недочеты, то ОРЛС обязан принимать соответствующие меры.) Если финансовые ресурсы ограничены, то более правильным подходом следует считать пересмотр препаратов по группам, возможно, начиная с основных лекарственных средств.

Наиболее приоритетными группами (хотя и не обязательно в  предлагаемой последовательности) могут быть:

  • Основные лекарственные средства;

  • Другие лекарственные средства, используемые для лечения болезней, угрожающих жизни;

  • Лекарственные средства для лечения эндемических заболеваний;

  • Лекарственные средства или группы средств, в отношении которых были сделаны новые открытия, касающиеся их безопасности и эффективности;

  • Лекарственные средства с временными разрешениями на маркетинг («унаследованные» — см. Глоссарий, «Еженедельника АПТЕКА» № 30 (451) от 9 августа), о которых до настоящего времени нет никакой зарегистрированной информации;

  • Адекватность информации о безрецептурных или назначаемых по  льготным рецептам лекарственных средствах (чтобы минимизировать расходы на препараты, неэффективные при лечении определенных заболеваний).

Рекомендации в  отношении приоритетов в конкретных странах могут быть получены от соответствующих экспертных советов.

В некоторых странах периодические пересмотры четко отграничиваются от сборов за поддержание разрешения на маркетинг препарата. Последние просто предполагают выплату определенной суммы, как правило, ежегодно.

Система ВОЗ по  сертификации качества фармацевтической продукции для международной торговли содержит положение о выдаче новых сертификатов установленного ВОЗ образца, когда наступает время периодического пересмотра (подробнее будет рассмотрено в Приложении 2, пункт 3.5). Если разрешение на маркетинг выдано полностью или частично на основании такого сертификата, то до начала проведения периодического пересмотра необходимо получить новый сертификат.

VIII. ВРЕМЕННОЕ ПРИОСТАНОВЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ И АННУЛИРОВАНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

Действие разрешения на маркетинг может быть временно приостановлено или отменено, например, в  следующих обстоятельствах:

  • При использовании по утвержденным показаниям препарат оказался неэффективным;

  • Имеются основания предполагать, что препарат опасен при обычных условиях его применения;

  • Количественный или качественный состав препарата не соответствует утвержденному в разрешении на  маркетинг;

  • Препарат не соответствует условиям, предусмотренным в  разрешении на маркетинг;

  • Препарат рекламируется и продвигается на рынок неприемлемыми или неэтичными методами.

Если действие разрешения на маркетинг импортируемых препаратов приостановлено или оно изъято в  стране, выдавшей сертификат установленного ВОЗ образца, то владелец разрешения на маркетинг должен предоставить основания, позволяющие не приостанавливать действие этого разрешения в  стране-импортере. Это обоснование должно касаться качества, безопасности и эффективности препарата и сертификации производственного участка на соответствие нормам GMP.

Извещая владельца разрешения на маркетинг о любом приостановлении действия или аннулировании этого разрешения, ОРЛС должен изложить причины, послужившие основанием для подобного решения, а также действующие механизмы обжалования.?n

Продолжение в  следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА»

?

*Продолжение. Начало см. «Еженедельника АПТЕКА» № 30 (451) от 9 августа, № 31 (452) от 16 августа, № 32 (453) от 23 августа, № 36 (457) от 20 сентября, № 40 (461) от 18 октября 2004 г.

Интересная информация для Вас:

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*


Последние новости и статьи