Проблемы правильного выбора генериков

ГЕНЕРИКИ ПРИНОСЯТ ПОЛЬЗУ НЕ ТОЛЬКО ПАЦИЕНТАМ

В Украине, как и в других странах бывшего СССР, много генерических лекарственных препаратов. Наличие большого числа генериков на фармацевтическом рынке любой страны является совершенно нормальной ситуацией. В промышленно развитых странах давно убедились в том, что применение генерических препаратов необходимо стимулировать на государственном уровне (при неукоснительном соблюдении патентных прав производителей оригинальных лекарственных средств). Это нашло отражение в принятии соответствующих законодательных актов в США, государствах ЕС и других странах. Для потребителей (медицинских учреждений или пациентов) основным преимуществом генерических препаратов по сравнению с оригинальными является их болеенизкая стоимость при фактически одинаковом качестве. Кроме того, генерики создают необходимые условия для здоровой конкуренции на фармацевтическом рынке. Они стимулируют ее не только в ценовом отношении, но и способствуют повышению заинтересованности компаний с мощной научно-исследовательской базой в разработке инновационных лекарственных препаратов, которые будут защищены от конкуренции с генериками в течение всего срока действия патента. Немаловажно и то, что производители оригинальных лекарственных средств стараются усовершенствовать уже зарегистрированные препараты, проводя клинические исследования в целях расширения спектра медицинских показаний к их применению, разрабатывая новые лекарственные формы, а также системы доставки и др. Благодаря этому компании могут продлить «патентную жизнь» оригинальных препаратов, а пациенты в итоге получают более совершенное лекарство.

МНОГО ЛИ ГЕНЕРИКОВ В УКРАИНЕ?

В статье, посвященной вопросам биоэквивалентности лекарственных средств, опубликованной в российском фармацевтическом журнале «Ремедиум» (№ 12, 1999), указывается, что «на российском рынке имеется около 40 нифедипинов, более 100 парацетамолов и 105 диклофенаков» (очевидно, по числу наименований лекарственных препаратов). С помощью электронной базы данных «Лекарственные средства» (ООО «Морион», Киев) мы подсчитали, что в Украине имеется более 130 наименований препаратов парацетамола в разных лекарственных формах (всего на июнь этого года действует 143 регистрационных свидетельства), 41 — нифедипина (50 регистрационных свидетельств) и 63 — диклофенака (85 регистрационных свидетельств). Для сравнения с ситуацией в США мы воспользовались электронной версией последнего издания «Оранжевой книги» (Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000), в которой приведен перечень лицензированных FDA лекарственных препаратов с кодами их терапевтической эквивалентности. Поиск по активным веществам «ацетаминофен» (парацетамол), «нифедипин» и «диклофенак» позволил подсчитать количество действующих торговых лицензий на различные препараты, содержащие эти активные вещества. Сегодня в США имеется 212 препаратов парацетамола (включая комбинации): 190 рецептурных и 22 безрецептурных, на которые выдана 181 действующая лицензия (в некоторых случаях FDA выдает лицензию на препараты в одной лекарственной форме, но с разной силой действия активного вещества), также 20 рецептурных препаратов нифедипина (12 лицензий) и 33 — диклофенака (20 лицензий). Хотя такое сравнение достаточно условно, поскольку национальные требования к регистрации лекарственных препаратов в каждой стране имеют свои особенности, данный пример показывает, что за исключением парацетамола Украина и Россия действительно опережают США по количеству генериков. Но все же эти различия не являются существенными. В то же время для врача не принципиально, предстоит ему выбирать из 5 или 10 потенциально взаимозаменяемых лекарственных препаратов. Для него важнее располагать фактическими данными о терапевтической равноценности этих препаратов. Проблема не в том, что генерических препаратов много, а в том, что неизвестно, какого они качества и есть ли объективная информация, на основании которой врач или фармацевт может принимать решение о замене одного аналога другим без ущерба для пациента.

ПРОБЛЕМЫ С ИНФОРМАЦИЕЙ

Хотя у нас в продаже есть оригинальные лекарственные препараты, имеющие высокую репутацию, украинский фармацевтический рынок по сути является рынком генериков

или, точнее, брэнд-генериков (генерических препаратов с оригинальными названиями). Кроме экономических причин это обусловлено также тем, что в силу известных исторических особенностей в СССР производились

EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union.
Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231–244

Фармацевтически эквивалентные

лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и являются идентичными по силе действия или концентрации (активных веществ).

FDA, Electronic Orange Book.
Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000

или закупались преимущественно генерические версии оригинальных лекарственных препаратов.

Фактически отсутствовала традиционная для промышленно развитых стран схема: появление оригинального лекарственного препарата – его исключительное присутствие на рынке в течение срока действия патента – окончание срока действия патентных прав – появление генерика. У нас наблюдалась обратная картина: сначала появлялась генерическая копия, а затем — оригинальный лекарственный препарат, которому приходилось отвоевывать свою долю рынка у генериков. В связи с этим различают понятие «копия» и «генерик». Копиями считают те лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул, а отсюда — активных ингредиентов лекарственных средств (Policy Relating to Generic Medicines in the OECD. Final report for the European Commission. NERA, S.J. Berwin & Co, YRCR Ltd., December, 1998). Генерики копируют оригинальные препараты, срок действия патентной защиты которых истек, в то время как копии — оригинальные препараты, патентная защита которых в данной стране юридически не реализуема. Поэтому в странах с действующей патентной защитой врачи сначала знакомятся с особенностями оригинального лекарственного препарата (прошедшего полный цикл всех экспериментальных и клинических исследований), а затем накопленный клинический опыт могут применять и по отношению к терапевтически эквивалентным генерическим аналогам. В СССР врачи получали первый клинический опыт применения нового лекарственного препарата при использовании преимущественно генерических копий, не всегда терапевтически эквивалентных по отношению друг к другу.

После образования новых независимых государств, формирования рыночной экономики и прихода на фармацевтический рынок большого числа зарубежных производителей лекарственных средств у врачей появилась возможность на практике ознакомиться с действием оригинальных лекарственных препаратов. Но при отсутствии объективной информации о сравнительных характеристиках сходных препаратов, когда невозможно оперировать критерием «генерик применяется в том случае, если терапевтически эквивалентен оригинальному аналогу», врач не может быть полностью уверен в одинаковом лечебном эффекте фармацевтических эквивалентов, выпускаемых разными производителями.

На страницах многих медицинских изданий периодически обсуждаются сравнительные характеристики выпускаемых различными производителями аналогичных лекарственных препаратов. Нередко также при выборе препаратов ориентируются на страну-производителя. Действительно, многие генерики, лицензированные в промышленно развитых странах, полностью проходят необходимые этапы жесткого контроля и соответствия всем требуемым стандартам. Все же такой подход нельзя назвать достаточно объективным, поскольку отсутствует информация, позволяющая выделить эти генерики среди многих других и дать врачу полную уверенность в правильности окончательного выбора.

Американская ассоциация врачей не рекомендует в качестве замены отпускать лекарственный препарат, которому FDA присвоило код «В» (в США к категории препаратов с кодом «В» FDA относит лекарственные средства, которые по разным причинам в данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения) (Drug evaluations annual, American Medical Association, 1999, p. 7). Любой врач в США может легко узнать код нужного ему рецептурного лекарственного препарата, заглянув в ежегодно переиздаваемую «Оранжевую книгу», доступную и в сети Интернет. В руководстве ВОЗ по регистрационным требованиям, предъявляемым для определения взаимозаменяемости генерических лекарственных препаратов, также указывается, что «невозможность гарантировать взаимозаменяемость (лекарственных препаратов) может нанести вред здоровью и безопасности пациентов» (WHO Technical Report Series, No. 863, 1996).

ПРОБЛЕМЫ КАЧЕСТВА

По данным ВОЗ, во многих развивающихся странах 10–20% лекарственных препаратов, отобранных для проведения исследований по контролю качества, не смогли пройти такую проверку (Brundtland J.H. Global partnerships for health. WHO Drug Information, 1999, 13:2, 61–62). Таким образом, для того чтобы потребитель мог воспользоваться экономическим

EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union.
Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231–244

Фармацевтически альтернативные лекарственные препараты содержат одинаковые лекарственные вещества, но являются разными солями, эфирами или комплексами этих веществ или отличаются лекарственной формой или же силой действия.

FDA, Electronic Orange Book.
Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000

преимуществом генериков, не уступающих по качеству, безопасности и эффективности оригинальным лекарственным препаратам, необходимо, чтобы в государстве функционировала действенная система контроля их качества независимо от того, является лекарственный препарат генерическим или оригинальным. Контроль качества

лекарственных препаратов, в том числе соблюдение требований GMP, во многих странах мира обеспечивается как соблюдением соответствующих законодательных и административных положений, так и различными международными соглашениями (эти вопросы подробно освещены в книге «Надлежащая производственная практика лекарственных средств» под редакцией Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой, Киев: Морион, 1999), например Конвенцией по фармацевтическим инспекциям, Системой сотрудничества по фармацевтическим инспекциям, Системой сертификации качества фармацевтических препаратов для международной торговли и другими, которые Украина пока не подписала. Тем не менее мы могли бы пользоваться некоторыми результатами такого тщательного контроля. Например, во многих странах Центральной и Восточной Европы применяется сокращенная процедура выдачи торговых лицензий на лекарственные препараты, утвержденные согласно централизованной процедуре в ЕС. Россия также подписала межправительственные соглашения об упрощенной регистрации лекарственных препаратов, лицензированных в США, Франции и некоторых других странах. В Украине пока не решены вопросы сертификации лекарственных средств, внедрения принципов и требований GMP, не разработана Государственная фармакопея, отсутствуют четкие положения упрощенной процедуры регистрации, например лекарственных препаратов, лицензированных в соответствии с централизованной процедурой в ЕС. В целях контроля можно воспользоваться и одним из положений директивы Совета ЕС 75/319/EEC (ст. 28а), которое обязывает экспортеров лекарственных препаратов из ЕС в другие страны предоставлять контролирующим органам этих стран сертификат ЕС о лицензировании производства, который выдается только при соответствии требованиям GMP (там же, ст. 19).

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ — НАДЕЖНЫЙ КРИТЕРИЙ ВЫБОРА ГЕНЕРИКА

На практике наиболее подходящим методом для подтверждения терапевтической эквивалентности является доказательство биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. В 1999 г. ВОЗ опубликовала для органов контроля за лекарственными препаратами «стран с ограниченными ресурсами» рекомендуемый перечень препаратов сравнения для проведения исследований по биоэквивалентности (см. Примечание). В качестве препаратов сравнения ВОЗ предлагает использовать в основном оригинальные лекарственные препараты. А в приложении к техническому докладу ВОЗ за 1996 г. (World Health Organization, WHO Technical Report Series, No. 863, Annex 9, pp. 114–154) даны рекомендации по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, выпускаемых несколькими производителями (генериков).

Однако понятие биоэквивалентности не исчерпывается только сходной биодоступностью сравниваемых лекарственных препаратов. ВОЗ, как и агентства по контролю за лекарственными препаратами разных стран (FDA, EMEA и др.), указывает, что биоэквивалентность можно доказать только в отношении фармацевтически эквивалентных препаратов (или фармацевтически альтернативных — в ЕС и США). Лекарственные препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если они производятся в соответствии с теми же или сравнимыми фармакопейными и другими соответствующими стандартами, а также требованиями GMP. Кроме того, биоэквивалентные лекарственные препараты, для того чтобы считаться терапевтически эквивалентными, должны содержать безопасные вспомогательные вещества с хорошо установленными свойствами, поскольку, как подчеркивается в руководстве ЕС о проведении клинических исследований по биоэквивалентности (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 1998, v. 3C, р. 235), ее подтверждение еще не свидетельствует о терапевтической эквивалентности сравниваемых препаратов. Например, это касается тех случаев, когда при производстве исследуемого препарата использованы вспомогательные вещества, которые могут изменить профиль его безопасности (при этом они могут не влиять на биодоступность активного ингредиента и, соответственно, на биоэквивалентность).

Заметим, что в приведенных определениях терапевтической эквивалентности отсутствует упоминание о биоэквивалентности. Это обусловлено тем, что последняя не всегда необходима для доказательства одинакового терапевтического эффекта. Например, обычно нет необходимости доказывать биоэквивалентность большинства лекарственных препаратов в форме водных растворов, имеющих одинаковую концентрацию активных веществ и в основном одинаковый состав вспомогательных веществ.

Более того, в том же руководстве ЕС указывается, что в некоторых случаях лекарственные средства можно считать терапевтически эквивалентными, даже если они не являются биоэквивалентными, например вследствие различия в скорости всасывания активного вещества, но если такое различие не влияет на терапевтическое действие препарата. Генерики с более высокой биодоступностью, чем у оригинального лекарственного препарата, также можно считать терапевтически эквивалентными, если после корректировки дозы генерика сравнение биодоступности обоих препаратов показало, что она одинакова.

Поэтому, с точки зрения клинической практики, термин «терапевтическая эквивалентность» — менее абстрактное понятие, чем «биоэквивалентность», и он помогает врачу обрести уверенность в правильности замены одного препарата другим.

Во многих странах давно используют определенные препараты в качестве стандартов для оценки биоэквивалентности генерических версий. Например, FDA с конца 70-х годов в перечнях утвержденных рецептурных и безрецептурных лекарственных средств («Оранжевая книга») указывает, какие препараты служат стандартами («reference listed drug»), по отношению к которым следует проводить исследования по биоэквивалентности. Это необходимо для того, чтобы не возникали существенные различия между многочисленными генериками и оригинальным аналогом. FDA в публикуемых перечнях лицензированных лекарственных препаратов указывает специальный код именно в отношении терапевтической эквивалентности. Препаратом сравнения обычно служит только одно лекарственное средство. Таким, как правило, является оригинальный препарат, который первым появился на рынке США. В некоторых случаях и после соблюдения специальной процедуры («Citizen Petition procedure») FDA может дать согласие на указание в перечне двух или более препаратов сравнения для генериков в одной лекарственной форме с одинаковой силой действия активного вещества. Но и в таких случаях, чтобы у врачей не возникало проблем при замене одного препарата другим, FDA для каждого рецептурного генерического средства специально указывает расширенный код терапевтической эквивалентности, соответствующий препарату сравнения.

Более того, в конце 1998 г. FDA опубликовало для обсуждения проект руководства по размещению кодов терапевтической эквивалентности на этикетках и маркировках рецептурных лекарственных средств (Guidance for Industry, Placing the Therapeutic Equivalence Code on Prescription Drug Labels and Labeling, Draft Guidance, December, 1998). FDA считает, что размещение кодов, указывающих на терапевтическую эквивалентность или неэквивалентность, поможет медицинским работникам делать более точный и безопасный выбор назначаемых пациентам лекарственных средств. В руководстве указывается, что размещение кода терапевтической эквивалентности на этикетке и маркировке рецептурного лекарственного препарата — добровольный акт, однако в некоторых случаях, когда возникает вопрос о безопасности применения лекарственного средства, FDA может рекомендовать, чтобы такой код был проставлен. Интересно отметить, что до опубликования проекта руководства в FDA неоднократно обращались производители генерических препаратов с просьбой разрешить указывать на этикетке код терапевтической эквивалентности генерика и наименование соответствующего оригинального препарата сравнения.

Возможно, использование аналогичного подхода в нашей стране принесло бы большую пользу всем заинтересованным сторонам — врачам, фармацевтам, пациентам, фармацевтическим компаниям и системе здравоохранения в целом. Но приходиться признать, что пока это не представляется возможным в связи с отсутствием национальных фармакопейных стандартов, системы сертификации качества лекарственных препаратов, схем внедрения принципов и требований GMP и многого другого. Таким образом, отсутствие объективной информации о терапевтической эквивалентности генерических лекарственных препаратов вызывает у медицинских работников неуверенность в их одинаковом качестве и взаимозаменяемости, что мешает полноценно пользоваться экономическим преимуществом генериков.

Андрей Спасокукоцкий

ПЕРЕЧЕНЬ ПРЕПАРАТОВ СРАВНЕНИЯ^*

Перечень препаратов сравнения составлен на основе информации, собранной ВОЗ у органов по контролю за лекарственными средствами, и дополнен информацией, полученной от фармацевтических компаний. Сюда включены 147 лекарственных препаратов, входящих в “Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ” (World Health Organization. The Use of Essential Drugs. Eighth report of the WHO Expert Committee. Technical Report Series, № 882, 1998), для которых уже отобраны соответствующие препараты сравнения. Перечень препаратов сравнения и подробные комментарии к нему, а также сводный перечень тех основных лекарственных средств, для которых препараты сравнения пока не отобраны, ВОЗ планирует опубликовать в ближайшее время (WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-sixth Report).

Под первичным рынком подразумевается страна, в которой, по мнению производителя, этот препарат соответствует высоким стандартам безопасности, качества, эффективности и маркировки.

Включение лекарственных препаратов в перечень не является свидетельством их одобрения или рекомендации со стороны ВОЗ.

*WHO Drug Information 1999, vol. 13, No. 3, pp. 158–162.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!