Безпечні стероїди — перевірені стероїди

Які особливості застосування стероїдів у вагітних? З цього запитання кореспондент «Щотижневика АПТЕКА» розпочав бесіду з членом-кореспондентом НАН та АМН України, заслуженим діячем науки та техніки, головним науковим співробітником Державного фармакологічного центру МОЗ України, керівником відділу Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України Олександром Рєзниковим.

— Серед стероїдних препаратів, які застосовують в період вагітності, особливу увагу привертає група прогестинів. Як відомо, прогестини (гестагени) відносяться до групи жіночих статевих гормонів, без яких розвиток та збереження вагітності неможливе. За нормальних умов вони регулюють перебіг біоенергетичних процесів, підтримують водно-сольовий баланс, відповідну структуру ендометрія та знижують тонус міометрія, запобігають перериванню вагітності. Прогестини перебувають в антагоністичних взаємовідносинах з естрогенами.

Олександр РЄЗНИКОВ Керівник відділу Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України

За наявності гестагенної недостатності різного генезу — внаслідок недостатності жовтого тіла, плацентарної недостатності, спричиненої порушенням кровообігу в плаценті та тканинного дихання тощо, у вагітної існує загроза викидня, звичного викидня, а також викидня на ранніх стадіях розвитку ембріона. Хоча сучасні діагностичні та лікувальні методи, зокрема, застосування негормональних препаратів інколи дають можливість запобігти перериванню вагітності, але у більшості випадків не вдається уникнути застосування «головного» гормону вагітності — прогестерону. До речі, сам термін «прогестини» віддзеркалює здатність препаратів цієї групи зберігати вагітність. До прогестинів належать прогестерон та його похідні — 17-гідроксипрогестерон, 20-гідроксипрогестерон та інші.

Оскільки препарати гестагенів, що випускали раніше, погано всмоктувалися у травному тракті, було розроблено синтетичні прогестини, які добре засвоюються при пероральному застосуванні. До того ж, синтетичні гестагени виявляють у десятки та сотні разів більшу фізіологічну активність порівняно з натуральними прогестинами. Перші синтетичні гестагени були похідними стероїдів андростанового ряду (тобто були близькими за структурою до чоловічих статевих гормонів — андрогенів) або естрогенів.

— Вірилізуючий ефект деяких прогестинів обумовлений тим, що вони є похідними андростанового ряду?

— Із цим також. Але згодом почали виявлятися негативні ефекти тривалого застосування і синтетичних прогестинів у високих дозах, які призначали для збереження вагітності. Вони виявлялися порушенням формування статевих органів у плода жіночої статі. Тривалий, хоча і слабкий, андрогенний вплив прогестинів у деяких випадках призводив до гіперплазії жіночих статевих органів, вірилізації геніталій у вигляді гіпертрофії клітора, а в експерименті у піддослідних тварин — до збільшення аногенітальної відстані та інших ознак гермафродитизму. Інколи спостерігали вади розвитку піхви, гіпоплазію піхви тощо. Ступінь вад розвитку залежить від термінів застосування та дози прогестинів, індивідуальної чутливості до них. Зараз ми можемо припустити, що негативна дія прогестинів не обмежується цими органічними вадами.

Так, наш колектив протягом багатьох років проводить експериментальні дослідження з вивчення впливу стероїдних гормонів на розвиток мозку та нейроендокринної системи у плода. Нами було встановлено, що навіть застосування стероїдних гормонів зі слабким андрогенним ефектом, які не виявляють тератогенної дії, все ж може призвести до таких функціональних порушень, які «дадуть про себе знати» після статевого дозрівання. Результатами цього може бути безпліддя через розлади нейроендокринної регуляції, порушення циклічного виділення гонадотропних гормонів, внаслідок чого розвивається полікістоз яєчників, та зміни, подібні до симптомів хвороби Штейна — Левенталя (синдрому полікістозних яєчників). До речі, це досить поширені захворювання.

Ми готуємо до видання методичні рекомендації з клінічної оцінки безпеки застосування стероїдних гормонів (зокрема, прогестинів) відносно розвитку репродуктивної системи плода та процесів нейроендокринної регуляції. Це робиться для того, щоб ще на стадії доклінічного випробування виключити ті стероїдні препарати, які є потенційно небезпечними у плані порушення розвитку мозку, зміни нейроендокринної регуляції, що впливає на функцію репродуктивної системи, тощо. Державний фармакологічний центр МОЗ України в середині цього року планує видати методичні рекомендації.

На сьогоднішній день методи оцінки безпеки стероїдів досить добре опрацьовані. Небезпека, яка існує у разі застосування гестагенів, стала причиною того, що препарати цієї групи розділяють на різні категорії відповідно до можливого ризику ушкодження плода. Завдяки тому, що сьогодні з’явилися мікронізовані форми прогестерону, які можна вживати перорально чи застосовувати інтравагінально, цей ризик суттєво знизився порівняно з таким при використанні синтетичних гестагенів. Цілком виправданим на сьогодні є факт гострої необхідності оцінки безпеки препаратів цієї групи на доклінічному етапі. Тільки після цього можна проводити моніторинг у клініці та визначити потенційну небезпеку. Такій попередній фармакологічній оцінці має бути підданий кожен новий препарат, який виявляє гестагенну дію.

— Наведені дані про негативний вплив прогестинів на формування статевих органів, нервової та ендокринної систем у плода жіночої статі отримано експериментально чи про це свідчать результати клінічних спостережень?

— Тератогенний ефект прогестинів, зокрема розвиток вад геніталій, має клінічне підтвердження. Звичайно, про це свідчать і результати експериментальних досліджень, які були отримані раніше. Щодо негативного впливу синтетичних прогестинів на формування нервової та ендокринної систем, то в цих питаннях експериментальні дані значно випереджають клінічні. Адже клінічні результати можуть бути отримані тільки за даними ретроспективного аналізу, коли жінка досягає періоду статевої зрілості. Тобто проходить багато часу з періоду формування плода та моменту народження до настання менархе та встановлення регулярних менструацій.

На жаль, клінічних фактів про шкідливий вплив прогестинів на формування нейроендокринної системи плода дуже мало, вони не систематизовані, а тому сьогодні висновок про несприятливий вплив гестагенів на формування нейроендокринної системи плода можна робити переважно за результатами експериментальних досліджень.

В Інституті ендокринології та обміну речовин зробили спробу аналізу впливу застосування синтетичних гестагенів на плід. На жаль, внаслідок незначної кількості архівних даних нам вдалося відібрати лише невелику групу хворих, у яких виникли виражені зміни у вигляді чоловічого або жіночого псевдогермафродитизму чи аномалій статевої поведінки за типом транссексуалізму або гомосексуалізму. Взагалі можна стверджувати, що нами виявлено групу хворих, матері яких в період вагітності приймали синтетичні прогестини або інші стероїдні гормони. Але хоча попередні дані свідчать про наявність такого зв’язку, остаточна відповідь — це справа майбутнього. Експериментальні дослідження лише націлюють клініцистів на подальше вивчення цієї проблеми.

— Тобто ви можете рекомендувати з метою збереження вагітності застосовувати тільки природний прогестерон для інтравагінального введення або перорального прийому, уникаючи призначення синтетичних прогестинів?

— Я не можу погодитися з тим, що лікарі іноді визнають лише одні засоби, ігноруючи інші. Віддаючи перевагу природним прогестинам, я не можу категорично стверджувати, що сучасні синтетичні прогестини не можна застосовувати. Кожен з лікарських засобів повинен пройти ретельну перевірку та оцінку. Якщо така процедура засвідчить безпеку використання того чи іншого прогестину, то його, звичайно, можна застосовувати у клініці.

Віктор Маргітич
Фото Євгена Кривші