Частина 2: додатки 12-23 до наказу МОЗ України від від 30.06.2010 р. № 647

23 Грудня 2011 2:04 Поділитися

Додатки 12-23 до наказу МОЗ України від від 30.06.2010 р. № 647

Додаток 12

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА МАКРОГЛОБУЛІНЕМІЮ ВАЛЬДЕНСТРЕМА

МКХ-10: C 88

Визначення захворювання

Макроглобулінемія Вальденстрема – хронічна моноклональна проліферація клітин В-лімфоїдного паростка гемопоезу, зокрема лімфоцитів та плазмоцитів, що продукують однорідний імуноглобулін класу М.

Макроглобулінемія Вальденстрема (МВ) характеризується проліферацією лімфоїдних та плазматичних клітин у кістковому мозку, печінці, селезінці, лімфатичних вузлах, наявністю моноклонального протеїна IgM у сироватці і білка Бенс-Джонса у сечі.

Клініка

Макроглобулінемія Вальденстрема виявляється такими клінічними ознаками:

  • синдром підвищеної в’язкості, що супроводжується кровоточивістю слизових носа, ясен, макроглобулінемічною ретинопатією;
  • геморагічний синдром, при якому кровоточивість пов’язана з порушенням агрегації тромбоцитів, а не зі зменшенням їх кількості;
  • кріоглобулінемія та хвороба холодової аглютинації;
  • синдром недостатності антитіл;
  • парапротеїнемічний нефроз;
  • параамілоїдоз;
  • артропатії, полінейропатія, втрата ваги.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях науково-дослідних установ.

Діагностична програма

Обов’язкові заходи:

  • аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, еритроцитів, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, лейкограма, ШОЕ);
  • протеїнограма з визначенням М-парапротеїну;
  • біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансаміназ, лактатдегідрогенази);
  • коагулограма;
  • кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;
  • рівень бета-2-мікроглобуліну;
  • загальний аналіз сечі;
  • біопсія кісткового мозку (аспіраційна і трепанобіопсія);
  • імунофенотипування лімфоїдних клітин кісткового мозку;
  • рентгенологічне дослідження кісток скелету.

Рекомендовані (бажані) заходи:

  • визначення важких та легких ланцюгів парапротеїну в сироватці крові методом імунофіксації;
  • визначення характеристики важких та легких ланцюгів парапротеїну в сечі методом імунофіксації;
  • імуногістохімічне дослідження кісткового мозку;
  • комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія, позитронно-емісійна томографія.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими гамапатіями при солідних пухлинах, первинних хворобах печінки та нирок тощо.

Критерії результату діагностики:

  • тривалість обстеження та діагностики до 7-10 днів;
  • повнота  виконаних діагностичних процедур;

Лікувальна програма

Стаціонарне лікування надається у повному обсязі з урахуванням функції нирок та можливості проведення складних методів лікування при неефективності стандартних програм терапії (авто- та алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин).

Показання до початку активного лікування: прогресуюча лімфаденопатія та органомегалія, анемія, тромбоцитопенія, гіпервіскозний синдром, полінейропатія, амілоїдоз, ниркова недостатність, кріоглобулінемія.

Обов’язкові заходи: алкілуючі препарати (хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамід)

Схема СР:

  • хлорамбуцил 5 мг/м2 перорально, 1-3 дні;
  • преднізолон 50 мг перорально, 1-3дні.

Курси повторюють кожні 2 тижні, частота відповіді – 41-57 %.

Схема М2:

  • вінкристин 2 мг внутрішньовенно, 1-й день;
  • мелфалан 0,25 мг/кг перорально, 1-7 днів;
  • ломустин 80 мг перорально, 1-й день;
  • циклофосфамід 10 мг/кг 1-й день;
  • преднізолон 1 мг/кг 1-7 днів.

Курси повторюють кожні 3-4 тижні, частота відповіді – до 80 %

Плазмаферез

Проводиться при гіпервіскозному синдромі, геморагічному синдромі, викликаному порушеннями функції тромбоцитів, кріоглобулінемії та хворобі холодової аглютинації, парапротеїнемічній нефропатії, полінейропатії.

Терапія супроводу (за необхідності): антибіотики, бісфосфонати.

Для резистентних хворих обов’язкові лікувальні заходи:

  • VAD (вінкристин 0,5 мг 1-4 дні у 24-годинній інфузії, доксорубіцин 9мг/м2 у 24-годинній інфузії, дексаметазон 40мг 1-4, 9-12, 17-20 днів);
  • флударабін монофосфат- 25мг/м2 1-5 днів, 4-8 курсів;
  • кладрибін – 0,1 мг/кг протягом 1-7 днів безперервно крапельно (при тромбоцитопенії < 60,0 Г/л доза 2-CDA зменшується до 0,05 мг/кг). Рекомендовано 2 курси з інтервалом 28 днів.

Для резистентних хворих рекомендовані лікувальні заходи:

  • ритуксимаб;
  • алемтузумаб;
  • ВДХ з авто-ТСГК.

Критерії результату лікування:

  • частка виконаних лікувальних заходів;
  • частота ремісії, (%);
  • час до прогресії хвороби (міс.);
  • загальне виживання (міс.);
  • оцінка пацієнтом якості життя

Контроль стану хворого

Після завершення лікування хворі повинні перебувати під наглядом гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові, сечі, протеїнограмою та біохімічним дослідженням кожні 3 місяці.

Додаток 13

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р.№ 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА МІЄЛОДИСПЛАСТИЧНИЙ СИНДРОМ

МКХ-10: D 46

Визначення захворювання

Мієлодиспластичний синдром (МДС) належить до захворювань клонової природи і характеризується одно-, дво- або трилінійною дисплазією клітин кісткового мозку, різною швидкістю прогресування та трансформації в гостру лейкемію.

Відповідно до ФАБ-класифікації МДС включає рефрактерну анемію (РА), рефрактерну анемію з кільцевидними сидеробластами (РАКС), рефрактерну анемію з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерну анемію з надлишком бластів у трансформації (РАНБ-т), хронічну мієломоноцитарну лейкемію (ХММЛ).

У більшості країн впроваджується класифікація ВООЗ, що виключає підтипи РАНБ-т та ХММЛ, а також поділяє на дві категорії – з мультилінійною дисплазією і без неї – підтипи РА та РАКС, виділяє 2 підваріанти РАНБ та окремо – 5q-синдром.

КЛАСИФІКАЦІЯ МДС за ВООЗ

ПІДТИП КРОВ К.М.
Рефрактерна анемія  RA Анемія
Бласти (-) або поодинокі
Еритроїдна дисплазія
< 5% бластів
< 15% КСБ
Рефрактерна анемія
з кільцевидними сидеробластами
RARS
Анемія
Бласти (-)
Еритроїдна дисплазія
< 5% бластів
> 15% КСБ
Рефрактерна анемія
з мультилінійною дисплазією
RCMD
Цитопенія
Бласти(-) або поодинокі
Палички Ауера (-)
<1 Г/л моноцитів
Дисплазія в > 10% клітин 2 і більше мієлоїдних гемопоетичних ліній
<5% бластів
Палички Ауера (-)
<15% КСБ
Рефрактерна анемія
з мультилінійною дисплазією і кільцевидними сидеробластами
RCMD -RS\
Цитопенія
Бласти(-) або поодинокі
Палички Ауера (-)
<1 Г/л моноцитів
Дисплазія  > 10% клітин
2 і більше мієлоїдних  гемопоетичних ліній
<5% бластів
Палички Ауера (-)
>15% КСБ

Рефрактерна анемія з надлишком бластів-1
RAEB-1

Цитопенія
Бласти<5%
Палички Ауера (-)
<1 Г/л моноцитів

Одно- або мультилінійна дисплазія
5-9% бластів
Палички  Ауера (-)

Рефрактерна анемія з надлишком бластів-2
RAEB-2
Цитопенія
Бласти 5-19%
Палички Ауера (+/-)
<1 Г/л моноцитів
Одно- або мультилінійна дисплазія
10-19% бластів
Палички Ауера (+/-)
Мієлодиспластичний синдром некласифікований
MDS-U
Цитопенія
Бласти (-) або поодинокі
Палички Ауера (-)
Однолінійна дисплазія в гранулоцитах або мегакаріоцитах
<5% бластів
Палички  Ауера (-)
МДС, асоційований з ізольованою 5q- Анемія
Бласти<5%
Тромбоцити –норма або підвищена кількість
Нормальна або збільшена кількість МГКЦ  з гіполобулярними ядрами
Бласти<5%
Палички Ауера (-)
Ізольована  5q-

Для хворих на МДС при виборі лікувальної тактики визначальним є встановлення групи ризику, з якою корелюють частота лейкемічної трансформації та виживання пацієнтів. Найбільш поширеною прогностичною системою є Міжнародна прогностична бальна система (IPSS).

Міжнародна прогностична бальна система (IPSS)

Фактор прогнозу 0 балів 0,5 бала 1 бал 1,5 бала 2 бали
Бласти у к/мозку (%) <5 5-10 11-20 21-30
Кількість цитопеній 0 – 1 2 – 3
Каріотип Нормальний, -Y, del(5q), del(20q) Усі інші аномалії* ≥3 аномалій або аномалії  хромосоми 7

*за винятком характерних для ГМЛ аномалій t(8;21), inv16, t(15;17)

Група ризику Кількість балів Медіана виживання
(в роках)*

Трансформація в ГМЛ

(25% ризику в роках)*

Низького (Low) 0 5,7 9,4
Проміжного-1 (Int-1) 0,5 – 1,0 3,5 3,3
Проміжного-2 (Int-2) 1,5 – 2,0 1,1 1,1
Високого (High) ≥2,5 0,4 0,2

*показники без проведення лікування

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

Обов’язкові дослідження:

  • аналіз периферичної крові з визначенням рівня тромбоцитів, ретикулоцитів, лейкограми та оцінкою ступеня дисплазії;
  • мієлограма з оцінкою диспластичних змін в гемопоетичних клітинах;
  • цитохімічне дослідження кісткового мозку – визначення кільцевидних сидеробластів (реакція за Perls), визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів, визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах;
  • цитогенетичне дослідження;
  • визначення заліза, феритин-зв’язуючої здатності сироватки, рівня трансферину;
  • визначення рівня еритропоетину в сироватці крові;
  • біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);
  • загальний аналіз сечі;
  • проби Кумбса, Хема;
  • трепанобіопсія здухвинної кістки.

Обстеження, необхідні для диференційної діагностики з іншими хворобами (виключення солідних пухлин, гемобластозів, хронічних інфекцій тощо), – комп’ютерна томографія, за потреби – МРТ.

Рекомендовані (бажані) дослідження:

  • електрофорез сироватки крові;
  • кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;
  • імунофенотипування клітин кісткового мозку;
  • коагулограма;
  • визначення рівня фолатів в еритроцитах, вітаміну В12 у сироватці;
  • визначення імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів;
  • визначення рівня бета-2 мікроглобуліну;
  • гістотипування за системою  HLA-DR15 (для хворих – кандидатів на алотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин (АлоТСГК);
  • визначення PNH-клону (прогнозування чутливості до імуно-супресивної терапії);
  • молекулярно-генетичне дослідження для визначення мутацій JAK2  (при наявності гіпертромбоцитозу);

Критерії результату діагностики:

  • тривалість діагностики до 10-21 дня;
  • повнота  виконаних діагностичних процедур;
  • можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичного та молекулярно-генетичного дослідження з метою диференційної діагностики та встановлення групи ризику.

Лікувальна програма

Доцільність лікування визначається клінічними проявами цитопенії (анемічний та геморагічний синдром, лейкопенія з нейтропенією, наростаюча бластемія). Лікувальна тактика залежить від встановленої за IPSS групи ризику, хоча слід пам’ятати, що єдиним радикальним методом лікування для всіх підтипів МДС є алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин. Наведені нижче варіанти лікування повинні застосовуватись як обов’язкові.

1. Лікування хворих груп низького та проміжного-1 ризику.

  • За наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО<500 mU/ml у хворих з РА рекомендовано препарати рекомбінантного еритропоетину (рЕПО) по 40-60 тис. МО 1-3 рази на тиждень +/- препарати гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) в дозі 1-2 мкг/м2 (при РАКС Г-КСФ призначають відразу). При відсутності ефекту – децитабін (5-денні курси у добовій дозі 20 мг/м2 довенно в 1-годинній інфузії кожні 24 години). Цикли повторюють кожні 4 тижні доки зберігається відповідь. Хворим, що не відповіли на лікування, рекомендується проведення Ало-ТСГК.
    • При РА  за наявності симптоматичної анемії та рівні сироваткового ЕПО>500 mU/ml хворим молодшого віку з гіпоцелюлярним кістковим мозком, HLA-DR15+ або з наявністю гена пароксизмальної нічної гемоглобінурії (PNH)  можна застосовувати  імуносупресивну терапію: антилімфоцитарний/антитимоцитарний  імуноглобулін (АЛГ/АТГ) сам або в комбінації з  циклоспорином А. Схеми застосування такі ж, як при апластичній анемії. Найбільш раціональний курс АЛГ/АТГ – 15-20 мг/кг/добу внутрішньовенно крапельно протягом 5 днів. Циклоспорин А можна призначати також без попереднього застосування АЛГ/АТГ, починаючи лікування з дози препарату 10-15 мг/кг/добу, а пізніше переходять на дозу 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців (до 12 місяців).
    • У всіх інших хворих у першій лінії показане застосування децитабіну (5-денні курси у добовій дозі 20 мг/м2 довенно в 1-годинній інфузії кожні 24 години). Цикли повторюють кожні 4 тижні доки зберігається відповідь.
    • За наявності тромбоцитопенії або нейтропенії першою лінією терапії є  гіпометилюючі препарати (децитабін), при неефективності – показана імуносупресивна терапія (антитимоцитарний глобулін, циклоспорин).

2. Лікування  хворих груп проміжного-2 та високого ризику.

Пацієнтів цих груп слід поділити на дві категорії: тих, що підлягають інтенсивним програмам лікування, і тих, що не є кандидатами для інтенсивної терапії. Критерії відбору: вік, загальний стан, супутня патологія, психосоціальний статус.

  • За наявності донора – алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин.
  • За відсутності донора – застосування гіпометилюючих препаратів (децитабін) або інтенсивна хіміотерапія як при гострій лейкемії.
  • У пацієнтів, що не підлягають режимам інтенсивної терапії – децитабін або малі дози цитостатичних препаратів (цитарабін по 20 мг два рази на день, мелфалан по 5 мг/д ).

3. Підтримуюча терапія:

  • трансфузії еритроцитів та тромбоцитів (CMV-негативних, опромінених – у кандидатів до алогенної трансплантації);
  • антибіотики;
  • амінокапронова кислота, інші гемостатичні препарати;
  • хелатуючі препарати (деферасірокc перорально по 200-500 мг/д) – необхідно розпочинати лікування після 20 проведених трансфузій еритроцитів. Проводити до зниження рівня феритину <1000 ng/ml;
  • гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори у нейтропенічних хворих з інфекційними ускладненнями або разом з рекомбінантним еритропоетином у хворих з РАКС і низьким рівнем ЕПО;

Критерії ремісії:

  • велика цитогенетична відповідь: зникнення цитогенетичних аномалій, мала цитогенетична відповідь  ≥ 50 % редукція аномальних метафаз;
  • повна ремісія: у кістковому мозку < 5% бластів та відсутні диспластичні ознаки; у периферичній крові – гемоглобін > 110 г/л, нейтрофіли ≥ 1,5 Г/л, тромбоцити ≥ 100 Г/л;
  • часткова ремісія ≥ 50 % зменшення бластів у кістковому мозку або зміна первинного підтипу МДС на підтип нижчої категорії ризику;

Критерії результату лікування:

  • частка виконаних лікувальних заходів;
  • частота і ступінь ремісії;
  • оцінка пацієнтом якості життя;
  • загальна тривалість життя;
  • виживання, вільне від хвороби (у хворих після ТСГК); .

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під диспансерним наглядом гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресійну терапію, слід проводити кожного місяця. Хворим у стадії ремісії – 1 раз у 2-3 місяці.

Додаток 14

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА МНОЖИННУ МІЄЛОМУ

МКХ-10: C90.0

Визначення захворювання

Множинна мієлома (ММ) – злоякісне захворювання, в основі якого лежить моноклональна проліферація клітин В-лімфоїдного паростка гемопоезу, зокрема плазмоцитів, що продукують однорідний імуноглобулін, найчастіше класу G або A.  ММ характеризується проліферацією плазматичних клітин у кістковому мозку, наявністю моноклонального протеїна у сироватці і/або в сечі, а також деструктивними змінами кісток.

Клініка

Провідним симптомом при ММ є осалгії, місцеві або мігруючі, локалізовані найчастіше у хребті, ребрах, лопатках, рідше – верхніх та нижніх кінцівках. Прогресування хвороби призводить до компресійних переломів хребців з тяжким радикулярним синдромом. Метаплазія кісткового мозку проліферуючими плазматичними клітинами проявляється ознаками недостатнього гемопоезу (анемія, лейкопенія або тромбоцитопенія). Високий рівень парапротеїну проявляється гіпервіскозним синдромом, мієломною нефропатією з розвитком ниркової недостатності.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

Обов’язкові дослідження:

  • аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, лейкограма, ШОЕ);
  • протеїнограма з визначенням М-парапротеїну;
  • рівень бета-2-мікроглобуліну;
  • біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);
  • коагулограма;
  • загальний аналіз сечі;
  • визначення білка Бенс-Джонса у сечі;
  • кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;
  • біопсія кісткового мозку (аспіраційна і трепанобіопсія);
  • рентгенологічне обстеження: череп (бокова проекція), шийний, грудний, поясничний відділи хребта (пряма і бокова проекції), грудна клітка, таз, плечові і стегнові кістки.

Рекомендовані (бажані) дослідження :

  • визначення рівня фолатів та вітаміну В12 ;
  • визначення С-реактивного протеїну;
  • визначення тяжких та легких ланцюгів парапротеїну в сироватці крові методом імунофіксації та їх характеристика;
  • кількісне визначення імуноглобулінів в сечі;
  • імуногістохімічне дослідження кісткового мозку;
  • цитогенетичне дослідження кісткового мозку (диференційне забарвлення, FISH);
  • комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими гамапатіями при солідних пухлинах, первинних хворобах печінки та нирок тощо.

Класифікація

Слід розрізняти активну/симптоматичну, мляву/тліючу мієлому та моноклональну гамапатію неясного генезу, що має значення для вирішення питання про початок медикаментозної терапії.

Діагностичні критерії активної/симптоматичної множинної мієломи

  • Плазмоцити в кістковому мозку ≥ 10 % або наявність плазмоцитоми в біоптаті тканин.
  • Наявність моноклонального протеїну в крові чи сечі (за його відсутності – наявність ≥ 30 % плазмоцитів у кістковому мозку).
  • Наявність однієї з асоційованих з мієломою ознак дисфункцій органів:

–         гіперкальціємія > 110 мг/л (>2,75 мм/л) або на 10 мг/л (0,25 мм/л) більше верхньої межі норми;

–         підвищення креатиніну > 19,6 мг/л (>173 мм/л);

–         зниження гемоглобіну < 100 г/л, або на 20 г/л менше нижньої межі норми.

  • Наявність остеопорозу чи літичних уражень кісток (за наявності солітарної плазмоцитоми чи остеопорозу без переломів – наявність ≥ 30 % плазмоцитів у кістковому мозку).

Додатковими критеріями активності ММ можуть бути амілоїдоз, симптоматичний гіпервіскозний синдром, гіпогамаглобулінемія та бактеріальні інфекції (> 2 на рік).

Критерії діагностики млявої/тліючої мієломи:

  • рівень парапротеїну в крові > 30 г/л та/або плазмоцитоз кісткового мозку ≥ 10 %;
  • відсутність кісткових уражень та будь-яких симптомів, пов’язаних з хворобою, насамперед, анемії, гіперкальціємії, ниркової недостатності.

Критерії діагностики моноклональної гамапатії неясного генезу (MGUS):

  • рівень парапротеїну: IgG £ 30 г/л, IgА £ 20 г/л, BJ протеїн £ 1 г/24 год;
  • < 10 % плазматичних клітин у кістковому мозку;
  • відсутність кісткових уражень та інших симптомів, пов’язаних з хворобою (анемія, гіперкальціємія, ниркова недостатність);
  • відсутність клінічних та лабораторних ознак амілоїдозу чи хвороби відкладення легких ланцюгів імуноглобулінів.

стадіювання множинної мієломи (B.Durie, S.Salmon, 1975)

Стадія Критерії Маса мієломних клітин´10122

I



ІІ


ІІІ

Сукупність ознак:
Рівень гемоглобіну >100 г/л.
Рівень кальцію сироватки – в межах N чи <105 мг/л.
На рентгенограмах нормальна кісткова структура або поодиноке вогнище ураження.
Низький рівень М-протеїну: IgG < 50 г/л чи IgA < 30 г/л,
чи легкі ланцюги Ig в  сечі < 4 г/добу.
Показники вищі, ніж в І стадії, проте жоден з них не досягає значень, характерних для ІІІ стадії.
Хоча б одна з наступних ознак:
Рівень гемоглобіну < 85 г/л.
Рівень кальцію сироватки >120 мг/л.
Множинні ураження кісток ( ≥ 3 літичних вогнищ).
Високий рівень М-протеїну: IgG > 70 г/л чи IgA > 50 г/л,
чи легкі ланцюги Ig в  сечі > 12 г/добу




<0,6
(низька)
0,6-1,2
(проміжна)
>1,2
(висока)

Додатковою ознакою для всiх стадiй мiєломної хвороби є рiвень креатинiну в кровi: < 0,02 г/л — А (свiдчить про нормальну функцiю нирок); > 0,02 г/л — В (ниркова недостатнiсть).

На зміну цій системі активно впроваджується система стадіювання, розроблена міжнародною робочою групою (IMWG) з вивчення мієломи, в основі якої лежить рівень альбуміну та β2-мікроглобуліну в крові (P.R.Greipp et al, 2005).

Система стадіювання мієломної хвороби (IMWG):

  • стадія I: b2-мікроглобулін < 3,5 мг/л, альбумін ≥ 35 г/л;
  • стадія II: b2-мікроглобулін < 3,5 мг/л, альбумін < 35 г/л,

або 3,5 мг/л ≤ b2-мікроглобулін < 5,5 мг/л;

  • стадія III: b2-мікроглобулін ≥ 5,5 мг/л.

Окрім того, виділяють кілька атипових варіантів ММ:

  • Несекретуюча множинна мієлома:

– відсутній парапротеїн в сироватці або сечі з негативною імунофіксацією;

– кількість плазматичних клітин в к/м ≥ 10 % або наявність плазмоцитоми;

– порушення органів і тканих, пов’язаних з мієломою (включно з остеолізом кісток).

  • Солітарна плазмацитома кісток:

– відсутній парапротеїн в сироватці або сечі;

– одне вогнище деструкції кісток пов’язане з проліферацією плазматичних клітин;

– кількість плазматичних клітин в к/м < 10 %;

– відсутність ураження інших органів та тканин, пов’язаних з захворюванням.

  • Екстрамедулярна плазмацитома:

– відсутній парапротеїн в сироватці або сечі (можлива невелика його кількість);

– екстрамедулярна пухлина, обумовлена клональними плазматичними клітинами;

– відсутність ураження кісток скелету;

– відсутність ураження інших органів та тканин, пов’язаних з –  захворюванням (відсутність ураження кісток).

Критерії результату діагностики:

  • тривалість діагностики до 7-10 днів;
  • повнота  виконаних діагностичних процедур;
  • можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;

Лікувальна програма

Показом до лiкування є ознаки активності захворювання. Лікування проводиться відповідно до стадії хвороби та групи ризику, у зв’язку з чим необхідно розширювати спектр обстежень, що дає можливість більш точно визначати прогноз перебігу хвороби.

Стратегічним моментом для вибору лікувальної тактики є можливість застосування високодозової хіміотерапії (ВДХ) з наступною автотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК), яка залишається методом вибору для пацієнтів молодшого віку. За кордоном (Північна Америка, країни Європи) віком, відповідно до якого визначається можливість проведення АТСГК є 65 років. Таким чином, хворих віком до 65 років, у яких немає протипоказів, слід розглядати кандидатами на проведення АТСГК. Ефективність останньої значною мірою залежить від результату індукційного лікування, у зв’язку з чим, у хворих-кандидатів на АТСГК слід досягти максимально можливої елімінації пухлинного клону. Для пацієнтів, що не є кандидатами на ВДХ з наступною АТСГК, основною метою індукційного лікування є досягнення часткової або повної ремісії.

Лікування вперше діагностованих хворих, що є кандидатами для проведення ВДХ з АТСГК

Відповідно до рекомендацій ASCO-2008, основними сучасними опціями є комбінації дексаметазону з новими протимієломними препаратами. В Україні зареєстровано два препарати: талідомід та бортезоміб. Бортезоміб, на відміну від талідоміду, не спричиняє підвищеної схильності до тромбозу глибоких вен, активний у хворих з несприятливим каріотипом (враховуючи цю обставину, при недослідженому каріотипі Б має очевидну перевагу), високоефективний при нирковій недостатності, особливо при потребі досягнення швидкої відповіді на лікування. Обидвом препаратами властива транзиторна нейротоксичність.

Схема Бортезоміб+Дексаметазон:

  • бортезоміб по 1,3 мг/м2 в/в   1, 4, 8, 11-й дні, 10 днів – перерва;
  • дексаметазон  по 40 мг: дні 1-4-й (цикли 1-4), дні 9-12-ий (цикли 1-2).

Кількість циклів – 5, частота ремісії – до 80 %.

Підвищення частоти повної ремісії та скорочення тривалості індукційної терапії можна досягти додаванням до схеми на 4-й день пегільованого ліпосомального доксорубіцину 30 мг/ м2. Частота ремісії (повна+часткова) – близько 90 %.

Схема Талідомід +Дексаметазон:

  • талідомід 100-200 мг/добу per os 1-28-й дні;
  • дексаметазон 40 мг/добу per os 1, 8, 15, 22-й дні.

Частота ремісії близько 60 %  (повних ремісій 7,7 %).

У даної категорії пацієнтів не слід застосовувати алкілуючі препарати (особливо мелфалан) у зв’язку з наступними труднощами при колекції стовбурових гемопоетичних клітин.

Мінімальний рівень лікувальної допомоги: при обмеженому забезпеченні бортезомібом або талідомідом схемами терапії, які можна рекомендувати на сучасному етапі дотрансплантаційної підготовки, є:

  • високі дози дексаметазону (40 мг 1-4, 9-12, 17-20-й дні (чотири 28-денні цикли);
  • схема VAD (вінкристин 0,5 мг 1-4-й дні у 24-годинній інфузії, доксорубіцин 9мг/м2 у 24-годинній інфузії, дексаметазон 40мг 1-4, 9-12, 17-20-й дні).

Недоліки останньої схеми – порівняно невисокий рівень відповіді (до 50 %), незручна форма введення (цілодобова інфузія), вищий рівень токсичності, у зв’язку з чим більшість країн обмежує сферу її застосування.

Лікування вперше діагностованих хворих, що не є кандидатами для проведення ВДХ з АТСГК

Для хворих віком до 65 років, яким не планується проведення високодозової хіміотерапії з автотрансплантацією СГК, та старших пацієнтів найвищу частоту ремісії можна досягнути також при доповненні традиційної схеми МP одним з нових препаратів – бортезомібом або талідомідом.

Схема VMP (кожні 6 тижнів)

Цикли 1-4;

  • бортезоміб 1,3 мг/м2 в/в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32-й дні кожного циклу;
  • мелфалан 9 мг/м2 per os 1-4-й дні кожного циклу;
  • преднізолон 60 мг/м2 1-4-й дні кожного циклу.

Оцінка відповіді, при необхідності цикли 5-9:

  • бортезоміб 1,3 мг/м2 в/в  1, 8, 22, 29-й дні кожного циклу;
  • мелфалан 9 мг/м2 per os 1-4-й дні кожного циклу;
  • преднізолон 60 мг/м2 в 1-4-й дні кожного циклу.

Частота ремісії –  понад 71 %, частота повної ремісії -30 %.

Схема MPТ (кожні 6 тижнів):

  • мелфалан 9 мг/м2 per os 1-4-й дні кожного циклу;
  • преднізолон 60 мг/м2 per os 1-4-й дні кожного циклу;
  • талідомід 100-200 мг- per os 1-28-й дні.

Частота ремісії – 42-70 %. Частота повної ремісії у декілька разів менша (6-15 %).

Мінімальний рівень лікувальної допомоги: при обмеженому забезпеченні вищеназваними препаратами  прийнятними схемами лікування для даної категорії хворих є:

  • МР (частота ремісії близько 30 % , повних ремісій -4 %);
  • М2 (немає даних);
  • VAD (частота ремісії до 50 %).

Друга лінія терапії у хворих з рефрактерними та рецидивними формами ММ

При виборі лікувальної тактики слід користуватись наступними рекомендаціями:

  • якщо час до рецидиву був довшим ніж 2 роки, показане лікування за попередньою  схемою;
  • якщо час до прогресії був короткий, показане лікування з використанням препаратів та схем, які не застосовувались  раніше.

Відповідно до клінічних рекомендацій, що базуються на результатах великих рандомізованих досліджень найбільш ефективними є наступні схеми лікування:

Схема CVP:

  • циклофосфамід 300 мг/м2 раз на 7 днів;
  • бортезоміб  1,3 мг/м2 в/в 1, 4, 8, 11-й дні;
  • преднізолон 100 мг per os 1, 4, 8, 11-й дні.

Частота ремісії до 89 %, повної -53 %.

Схема PAD:

  • бортезоміб  1.3 мг/м2  в/в   1, 4,8, 11-й дні;
  • доксорубіцин 9 мг/м2 в/в/ 1-4-й дні;
  • циклофосфамід 300мг/м2 1 раз в тиждень;
  • дексаметазон 40 мг/доба per os 1-4, 9-12, 17-20-й дні.

Частота ремісії  близько 60 %.

Схема VMРT:

  • бортезоміб  1,3 мг/м2 в/в  1, 4, 15, 22-й дні;
  • мелфалан 9 мг/м2 per os 1-4-й дні;
  • преднізолон 60 мг м2 per os 1-4-й дні;
  • талідомід 50 мг per os 1-35-й дні.

Курси повторювати через кожні 35 днів.

Частота ремісії – близько 67 %, повної  -17 %.

Схема DCEP:

  • дексаметазон 40 мг/добу per os 1-4-й дні;
  • циклофосфамід 750 мг/добу у 24-годинній інфузії;
  • етопозид  75 мг/добу у 24-годинній інфузії;
  • цисплатин 25  мг/добу у 24-годинній інфузії.

Схема DTPACE проводиться як попередня, додається талідомід постійно у дозі 400 мг на добу per os. Недоліками обох схем є висока гематологічна та негематологічна токсичність.

Оцінка відповіді на лікування проводиться за наступними критеріями

Повна ремісія (Complete response):

  • відсутність М-протеїну в сироватці і сечі, підтверджена імунофіксацією через щонайменше 6 тижнів;
  • відсоток плазматичних клітин у к/м менше 5 %.

Часткова ремісія (Partial response):

  • 50 % редукція М протеїну у сироватці і/або > 90 % редукція екскреції легких ланцюгів у сечі або їх екскреція в сечі  < 200 мг/год  протягом 6 тижнів;
  • для несекретуючої мієломи – редукція плазматичних клітин у к/м  > 50 % від вихідного рівня.

Мінімальна ремісія (Minimal response):

  • 25-49 % редукція М протеїну у сироватці і/або 50-89 % редукція екскреції легких ланцюгів у сечі, що перевищує 200 мг/год  протягом 6 тижнів;
  • для несекретуючої мієломи – редукція плазматичних клітин у к/м 25-49 % від вихідного рівня;
  • плато – показники відповіді на лікування стабільні впродовж ≥ 3-х місяців (відхилення в межах 25 %);

Прогресія:

> 25 % зростання парапротеїну в крові (не менше 5 г/л) або екскреції легких ланцюгів у добовій сечі (до рівня ³ 0,2 г/добу), зафіксовані при 2-х дослідженнях;

> 25 % збільшення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку, не менше 10 %.

Підтверджене збільшення існуючих або поява нових літичних кісткових уражень або розвиток плазмоцитоми м’яких тканин.

Гіперкальціємія (> 2,8 ммоль/л).

Рецидив:

  • поява парапротеїну в крові чи сечі;
  • ³ 5 % плазмоцитів у кістковому мозку;
  • нові локуси кісткових уражень або плазмоцитома м’яких тканин;
  • гіперкальціємія (> 2,8 ммоль/л).

Вимоги до допоміжного лікування

Може застосовуватись при кожній схемі лікування ММ  залежно від клінічних проявів хвороби.

  1. Медикаменти, що гальмують резорбцію кісток: золедронова кислота (4 мг кожні 28-30 днів), памідронова кислота (90 мг кожні 28-30 днів), клодронова кислота (1600 мг, кожні 28-30 днів). Тривалість лікування – до 2-х років.
  2. Медикаменти, що стимулюють еритропоез: еритропоетин 10 тис. МО три рази на тиждень або 30-40 тис. МО 1 раз на тиждень, тривалість лікування – щонайменше 3-4 тижні.
  3. Плазмаферез застосовують при гіпервіскозному синдромі і кровоточивості при гіперпротеїнемії > 100-140 г/л. Показом для плазмаферезу є також ниркова недостатність.
  4. Локальна променева терапія.
  5. Вертебропластика.
  6. З метою зменшення больового синдрому показане застосування неопіоїдних аналгетиків (ацетамінофен), натуральних та синтетичних опіоїдів. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів обмежене у звязку з високою частотою гастритів та пошкодження нирок. Одним з нових методів лікування хронічного болю є застосування трансдермальної системи фентаніл.

Ризики лікування

Враховуючи побічні ефекти окремих препаратів, що застосовуються при лікуванні ММ, слід звертати увагу на наступне:

  • У звязку з тератогенними властивостями талідоміду заборонено застосовувати даний препарат у жінок дітородного віку, а мужчинам, що отримують талідомід, слід користуватись засобами контрацепції на весь період лікування. У медичній документації жінки, що отримує талідомід, повинен бути висновок гінеколога про тривалість менопаузи (не менше 2 років). При вагітності статевого партнера хворого, що лікується талідомідом, вагітність слід перервати. Рекомендується видавати пацієнту «Пам’ятку хворому, що лікується талідомідом» з обов’язковою фіксацією цього у медичній документації.
  • З метою профілактики тромбозів глибоких вен пацієнтам, що отримують лікування талідомідом (монотерапія) або в комбінації з дексаметазоном, рекомендоване застосування ацетилсаліцилової кислоти.
  • При розвитку нейротоксичності, пов’язаної з талідомідом та бортезомібом, показана редукція дози (до 1,0 мг/м2 для бортезомібу і до 100 мг/добу для талідоміду).

Критерії результату лікування:

  • частка виконаних лікувальних заходів;
  • частота ремісії, в тому числі повної (%);
  • час до прогресії хвороби (місяці);
  • загальне виживання (місяці);
  • виживання вільне від хвороби;
  • оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після завершення лікування хворі повинні перебувати під наглядом гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові, сечі, протеїнограмою та біохімічним дослідженням слід проводити кожні 3 місяці.



Додаток 15

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА НЕГОДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ

МКХ-10: С82, С83, С84

Визначення захворювання

Негоджкiнськi лiмфоми (НГЛ; non-Hodgkin’s lymphomas) — це солідні пухлини, що походять з лiмфоїдної тканини, найчастіше – з лімфатичних вузлів, в основі яких лежить злоякісна клональна трансформація В-, Т- чи NK-клітин на різних стадіях їх диференціації. Особливостями НГЛ, що об’єднують цілу низку лiмфоїдних пухлин рiзного ступеня злоякiсностi (grade), є надзвичайна різноманітність їх локалізації та поширення, характеру клінічного перебігу, чутливості до лікування та прогнозу.

Сучасна класифікація лімфоїдних пухлин є новим етапом логічного вдосконалення REAL-класифікації (1994) та класифікації ВООЗ (2001).

Класифікація за ВООЗ зрілих В-, Т- та NK-клітинних пухлин (2008)

Зрілі В-клітинні пухлини

  • Хронічна лімфоцитарна лейкемія/лімфома з малих лімфоцитів
  • В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія
  • Селезінкова лімфома маргінальної зони
  • Волосатоклітинна лейкемія
  • Селезінкова лімфома/лейкемія, некласифікована
  • Лімфоплазмоцитарна лімфома
  • Макроглобулінемія Вальденстрема
  • Хвороби важких ланцюгів
  • Плазмоклітинна мієлома
  • Солітарна кісткова плазмоцитома
  • Позакісткова плазмоцитома
  • Екстранодальна слизово-асоційована лімфома (MALT) маргінальної зони
  • Вузлова лімфома маргінальної зони
  • Фолікулярна лімфома
  • Первинна шкірна лімфома з фолікулярних центрів
  • Лімфома мантійної зони
  • Дифузна лімфома з великих В-клітин
  • Збагачена Т-клітинами/гістіоцитами
  • Первинна ЦНС
  • Первинна шкірна, стегновий тип
  • Дифузна лімфома з великих В-клітин, асоційована з хронічним запаленням
  • Лімфоматоїдний гранульоматоз
  • Первинна медіастинальна (тимічна) лімфома з великих В-клітин
  • Інтраваскулярна лімфома з великих В-клітин
  • ALK+ лімфома з великих В-клітин
  • Плазмобластна лімфома
  • Лімфома з великих В-клітин, що походить з HHV8-асоційованої мультицентричної хвороби Кастлмана
  • Первинна випітна лімфома
  • Лімфома Беркіта
  • Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та лімфомою Беркіта
  • Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та класичною лімфомою Годжкіна

Зрілі Т-клітинні та NK-клітинні пухлини

  • Т-клітинна пролімфоцитарна лейкемія
  • Т-клітинна лейкемія з великих гранулярних лімфоцитів
  • Агресивна NK-клітинна лейкемія
  • Системне EBV+ Т-лімфопроліферативне захворювання дитячого віку

Hydroa vaccineformelike лімфома

  • Т-клітинна лімфома/лейкемія дорослих
  • Екстранодальна NK/Т-клітинна лімфома назального типу
  • Асоційована з ентеропатією Т-клітинна лімфома
  • Печінково-селезінкова Т-клітинна лімфома
  • Підшкірна паннікулітоподібна Т-клітинна лімфома
  • Грибовидний мікоз
  • Синдром Сезарі
  • Первинні шкірні CD30+ Т-лімфопроліферативні захворювання
  • Лімфоматоїдний папульоз
  • Первинна шкірна анапластична лімфома з великих клітин
  • Первинна шкірна гама-дельта Т-клітинна лімфома
  • Периферичні Т-клітинні лімфоми, неспецифіковані
  • Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома
  • Анапластична ALK+ лімфома з великих клітин

Клініка

Найхарактернiшою першою скаргою хворих на НГЛ є збiльшення одного чи декількох лiмфатичних вузлiв, в одній чи декількох ділянках, частіше периферичних. Збiльшенi лiмфатичнi вузли звичайно є неболючими, щільноеластичними, дискретними, які з часом можуть об’єднуватись у конгломерати. Можлива наявність так званих системних інтоксикаційних В- симптомів, до яких належать прогресуюча втрата ваги з наростаючою загальною слабістю, профузне пітніння та невмотивоване підвищення температури тіла.

Окрім збільшення периферичних лімфовузлів при НГЛ нерiдко виявляють поєднане чи ізольоване збiльшення внутрiшньочеревних та заочеревинних лiмфатичних мас, ураження селезінки, лімфовузлів середостіння та кільця Вальдеєра. Серед нелімфоїдних органів найчастіше при НГЛ уражаються печінка і кістковий мозок, шлунково-кишковий тракт, рідше – центральна нервова система, щитоподібна залоза, м’які тканини, геніталії, очі та орбіта, шкірна, кістки, грудна залоза, легені. Слiд пам’ятати про групу слизовоасоцiйованих (MALT) лiмфом, що належать здебільшого до низького ступеня злоякiсностi i можуть локально вражати рiзноманiтнi екстранодальнi дiлянки (найчастiше — шлунок, кишківник, слиннi та сльозовi залози) без змiн з боку лiмфатичних вузлiв, периферичної кровi та кiсткового мозку.

Дiагноз НГЛ повинен розглядатися як ймовiрний за наявностi відносного та абсолютного лімфоцитозу в периферичній крові, синдрому верхньої порожнистої вени, гострої компресiї спинного мозку, вузлуватих пухлиноподiбних шкiрних утворiв, за наявності екзофтальму, затруднення носового дихання з погіршенням слуху, збільшення яєчка, селезінки та/або печінки, ексудативного плевриту, невмотивованого асциту чи набряку нижньої кінцівки, порушень з боку центральної нервової системи.

Діагностика

Діагностика НГЛ базується на гістологічному та імуногістохімічному аналізі адекватно отриманого матеріалу, свіжозамороженого чи фіксованого у формаліні, шляхом ексцизійної біопсії лімфатичного утвору. Застосування голкової біопсії чи трепанобіопсії допускається лише в ургентних ситуаціях чи у випадках, що не підлягають радикальному лікуванню.

Після встановлення діагнозу та верифікації варіанту НГЛ виконується низка обстежень для встановлення групи прогностичного ризику, що має вирішальне значення для обрання тактики та схем лікування. До таких обстежень належать, насамперед, процедури стадіювання захворювання.

Стадії захворювання

Клінічне стадіювання (CS) НГЛ, що враховує, насамперед, розповсюдження процесу по обидва боки діафрагми та наявність чи відсутність системних симптомів, здійснюється за системою Ann-Arbor, модифікованою Cotswolds (1989).  Клінічне стадіювання, окрім об’єктивного огляду хворого, базується на виконанні таких процедур:

  • рентгенологiчне дослiдження органiв грудної клiтки;
  • комп’ютерна томографiя (КТ) ± позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу*;
  • трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістологічним дослідженням.

*В разі неможливості проведення на певному відрізку часу – ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини, тазу та заочеревинного простору.

СИСТЕМА СТАДІЮВАННЯ ЛІМФОМ Ann-Arbor

Стадія І. Ураження одного регіону лімфатичних вузлів або органів (таких як селезінка, тимус, кільце Вальдеєра).

Стадія ІI. Ураження двох чи більше регіонів лімфовузлів по один бік діафрагми (при цьому середостіння та лімфовузли воріт вважаються окремими локусами). Кількість локусів уражень індексується (наприклад – II2).

Стадія III. Ураження регіонів лімфатичних вузлів або органів по обидва боки діафрагми:

III1: з чи без лімфатичних вузлів у воротах селезінки, печінки, портальних чи черевних;

III2: з парааортальними, здухвинними та мезентеріальними лімфатичними вузлами.

Стадія IV. Множинні екстранодальні локуси або комбінація збільшених лімфатичних вузлів з екстранодальним ураженням, не визначена в п.Е:

A: без системних інтоксикаційних симптомів;

B: гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги;

X: bulky disease:>1/3 поперечного розміру середостіння

або >10 cм в діаметрі лімфатичного ураження;

E: ураження одинокого екстранодального локусу, ізольованого або дотичного до певного лімфатичного вузла.

Прогностичні фактори ризику

Міжнародний прогностичний індекс (ІРІ), створений насамперед для агресивних НГЛ, є найбільш поширеною шкалою оцінки перебігу всіх НГЛ.

Міжнародний прогностичний індекс (IPI) для НГЛ

Прогностичний чинник виживання Міжнародний
прогностичний індекс
Критерій 0 балів 1 бал Категорія
ризику
Кількість балів
Вік ≤60 років >60 років Низький (Low) 0; 1
ЛДГ N > N
Загальний стан (згідно з ECOG) 0; 1 2; 3; 4 Низький-проміжний (Low-intermediate)
2
Стадія
(Ann-Arbor)
I/II III/IV Високий-проміжний (High-intermediate) 3
Екстранодальні ураження ≤ 1 > 1 Високий (High) 4; 5>

Для хворих на НГЛ віком 60 чи більше років частіше використовують ageadjusted IPI, який враховує лише 3 з 5 прогностичних чинників класичного IPI (загальний стан, рівень ЛДГ, стадію захворювання) з відповідною стратифікацією на аналогічні 4 прогностичні групи згідно кількості балів (0, 1, 2 чи 3).

Додатковими прогностичними факторами ризику поза прогностичними індексами для НГЛ є, насамперед, характер та кiлькiсть цитогенетичних аномалiй, вміст b2-мiкроглобулiну в сироватцi, а також наявнiсть системних iнтоксикацiйних В-симптомiв та/або великих пухлинних мас (“bulky disease”).

Організація надання медичної допомоги.

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма:

  • ексцизійна біопсія лімфатичного утвору з подальшим гістологічним дослідженням адекватного парафінового блоку (голкова біопсія є небажаною і використовується у виняткових випадках);
  • імунофенотипове дослідження пухлинних клітин (в зрізах лімфатичних утворів, рідше – суспензії мононуклеарів периферичної крові чи кісткового мозку);
  • рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;
  • КТ±ПЕТ грудної клітки, живота і тазу з адекватним контрастуванням;
  • загальний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів;
  • біохімічний аналіз крові (креатинін, сечовина, білірубін, АЛТ, АСТ тощо);
  • рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) сироватки крові;
  • рівень сечової кислоти крові (обов’язково при всіх агресивних (High-Grade) лімфомах);
  • біопсія ± аспірація кісткового мозку (обов’язково при всіх агресивних (High-Grade) лімфомах та лімфомі зони мантії);
  • дослідження на наявність вірусу гепатиту В (в разі застосування ритуксимабу);
  • ехоКГ (в разі застосування антрациклінів чи мітоксантрону)*;
  • люмбальна пункція (за підозри на лімфому ЦНС чи профілактично – при високоагресивних НГЛ (Беркіта; лімфобластній; анапластичній великоклітинній)**;

а також (в разі можливості):

  • рівень b2-мікроглобуліну сироватки (обов’язково при НГЛ з великих клітин);
  • цитогенетичне/FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій);
  • молекулярно-генетичне дослідження (для виявлення перебудови певних генів).

*в разі неможливості проведеня ехоКГ слід зробити, щонайменше, ЕКГ.

**згідно з отриманими в останні роки даними профілактику нейролейкемії доцільно здійснювати також у хворих з великоклітинними лімфомами в разі ураження грудної залози чи статевих залоз, параназальному, періорбітальному, параменінгеальному та паравертебральному ураженнях, ураженні кісткового мозку, наявності ≥ 2 екстранодальних локусів.

Критерії результату діагностики:

  • тривалість діагностики – до 14 днів;
  • повнота  виконаних діагностичних та прогностичних процедур;
  • можливість проведення, окрім патоморфологічної та цитологічної діагностики, імунофенотипових та імуногістохімічних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;
  • можливість проведення цитогенетичних та молекулярно-генетичних досліджень.

Лікувальна програма

З позиції підходів до лікування хворих на НГЛ, згідно зі своєю біологічною поведінкою, вже традиційно групуються наступні категорії: з млявим перебігом (indolent), з агресивним перебігом (aggressive), високоагресивні, а також локалізовані мляві, зокрема, екстранодальні.

Оцінка відповіді на лікування визначається після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення з допомогою тих самих методів сканування, що застосовувались до лікування. В разі підозри на резидуальний локус лімфоми здійсьнюється його біопсія чи повторне сканування в динаміці. Застосування ПЕТ може покращити виявлення хворих з частковою відповіддю на лікування з високим ризиком раннього рецидиву, насамперед, при агресивних НГЛ.

Загальновизнаною системою оцінки відповіді на лікування є рекомендації Міжнародної робочої групи (B.D.Cheson et al) від 1999 року чи 2007 року (за доступності ПЕТ).

У всіх випадках констатації рефрактерної форми чи рецидиву НГЛ, а також у випадках високого ступеня вихідного прогностичного ризику рекомендується віддавати преференцію можливій участі в клінічних трайлах.

Оцінка відповіді на лікування лімфом згідно з рекомендаціями міжнародної робочої групи (1999)

Відповідь Фізикальне обстеження Лімфатичні вузли Лімфатична маса Кістковий мозок
Повна (CR) Норма Норма Норма Нормальний
Неповна
(CRu)
Норма Норма Норма Невизначе-ний*
Норма Норма Зменшення
на >75%
Нормальний чи невизначений
Часткова (PR) Норма Норма Норма Уражений
Норма Зменшення
на >50%
Зменшення
на >50%
Неоцінений
Зменшення печінки/селезінки Зменшення
на >50%
Зменшення
на >50%
Неоцінений
Рецидив/прогресія Збільшення печінки/селезінки чи поява нових локусів Поява нових
локусів чи збільшення
Поява нових
локусів чи збільшення
Повторне ураження

*невизначений – кістковий мозок, що містить збільшену кількість чи збільшені в розмірах лімфоїдні скупчення, однак без цитологічної чи архітектурної атипії.

Нормальними розмірами лімфатичних вузлів слід вважати ≤1,5 см у діаметрі, або ≤1,0 см – у випадках доведеного попереднього ураження лімфовузлів розмірами 1,1-1,5 см у діаметрі. Лімфатична маса визначається за сумою найбільших діаметрів 6-ти найбільших лімфатичних вузлів.

Індолентні (Low-Grade) НГЛ

Фолікулярна лімфома

Імунофенотип: CD10+, bcl-2+, CD23+/-, CD43-, CD5-, CD20+, cyclin D1-.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, Ki-67, cyclin D1; та/або

для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10. Додатковоцитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(14;18) та t(8;14); молекулярно-генетичний аналіз – для реаранжування генів антигенного рецептора та bcl-2.

Для фолікулярних лімфом міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (P.Solal-Celigny et al, 2004):

Міжнародний прогностичний індекс для фолікулярних НГЛ (FLIPI)

Прогностичний чинник виживання Міжнародний прогностичний індекс
Критерій 0 балів 1 бал Група ризику Кількість балів
Вік ≤60 років >60 років Добрий (Good) 0; 1
Рівень ЛДГ N > N
Рівень Hb ≥120 г/л <120 г/л Проміжний (Intermediate)

2
Стадія
(Ann-Arbor)
I/II III/IV
К-сть уражених
груп лімфовузлів
≤ 4 > 4 Поганий (Poor) ≥3

Лікування

I-II стадії:

  • локорегіональне опромінення (30-40 Гр);
  • імунотерапія ± хіміотерапія ± опромінення.

III – IV стадії:

  • «waiting & watching» («чекати та спостерігати»);
  • хіміотерапія + ритуксимаб;
  • ритуксимаб;
  • радіоімунотерапія (в т.ч. – після хіміотерапії).

Cлід пам’ятати, що grade 3B фолікулярної лімфоми (>15% бластів у полі зору) лікується за принципами терапії дифузної НГЛ з великих клітин (High-Grade).

Основним методом лікування фолікулярних лімфом на ранніх стадіях (I-II стадії – 15-20% хворих) залишається променева терапія: потенційно вказаний підхід може призвести до повного вилікування частини хворих вказаної групи, тоді як у випадку значної пухлинної маси («bulky disease») слід спочатку вдатися до хіміотерапії.

Хіміотерапія залишається базисним методом лікування на пізніх стадіях. У заавансованих III-IV стадіях фолікулярної лімфоми, а також у II стадії з “bulky disease” чи інтраабдомінальним ураженням хіміотерапію розпочинають лише за появи клінічної симптоматики: системні В-симптоми, прояви недостатності гемопоезу (анемія тощо), велика пухлинна маса (“bulky disease”), прогресування пухлинних уражень (II, B). Згідно з загальноприйнятими рекомендаціями кооперативної групи GELF, показами до ініціації терапії є такі ознаки великої пухлинної маси:

  • залучення ≥3 локусів лімфовузлів, кожен з яких ≥3 см;
  • будь-який вузловий чи екстранодальний локус ≥7 см;
  • наявність В-симптомів;
  • наявність спленомегалії;
  • плевральний випіт чи асцит;
  • цитопенії (лейкопенія <1,0 Г/л чи тромбоцитопенія <100,0 Г/л);
  • лейкемізація (>5,0×109/л пухлинних клітин у крові).

Додатковими показами до початку лікування є можливість участі в клінічних трайлах, преференція самого хворого, очевидна прогресія, загрозливі порушення функції органів, пов’язані з пухлинним процесом.

З метою досягнення повної клінічної ремісії (CR) та/або пролонгації вільного від прогресії виживання (PFS) як ініціальна терапія рекомендується поєднання схем поліхіміотерапії (COP, CHOP чи FMD, F) з ритуксимабом. В інших випадках, насамперед у разі протипоказів до поліхіміотерапії, альтернативою є монотерапія хлорамбуцилом або монотерапія ритуксимабом чи радіоімунотерапія. Згідно з останніми рекомендаціями ритуксимаб також слід застосовувати в якості підтримуючої терапії, особливо після рецидиву захворювання, а також в усіх випадках 1-ї ремісії, якщо ритуксимаб не застосовувався в індукційній терапії (в іншому випадку підтримуюча терапія залишається експериментальною).

Лікування ранніх рецидивів (< 1 року) фолікулярної лімфоми полягає у застосуванні тих самих режимів хіміотерапії, що і в 1-ій лінії, однак на альтернативній основі (без перехресної резистентності – наприклад, CHOP після флударабіну, тощо). Ритуксимаб при ранніх рецидивах є доцільним, якщо попередньо не застосовувався. Лікування більш пізніх рецидивів передбачає застосування тих самих чи подібних до попереднього режимів лікування. Іншими варіантами лікування 2-ї лінії є поєднання ритуксимабу з схемою FCM, високодозова терапія з автотрансплантацією чи алотрансплантацією, зокрема у випадках трансформації у НГЛ з великих клітин. Проведення радіоімунотерапії є одним з варіантів лікування як 1-ї, так і 2-ї лінії при фолікулярній лімфомі.

РЕЖИМИ ТЕРАПІЇ фолікулярної НГЛ:

R-СОР

  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно день 0;
  • вінкристин 2 мг в/в у 1-й день;
  • циклофосфамід 400 мг/м2 в/в 1-5 дні;
  • преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні два-три тижні.

R-СНОР

  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно день 0;
  • доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день;
  • вінкристин 2 мг в/в у 1-й день;
  • циклофосфамід 750 мг/м2 в/в 1-й день;
  • преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні два-три тижні.

FR

  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно день 0;
  • флударабін 25 мг/м2 в/в 1-5 дні.

Кожні чотири тижні.

FMD-R

  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно день 0;
  • флударабін 25 мг/м2 в/в 1-5 дні;
  • мітоксантрон 10 мг/м2 в/в 1-й день;
  • дексаметазон 20 мг/м2 per os 1-5 дні.

Кожні три-чотири тижні.

FCM-R

  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно день 0;
  • флударабін 25 мг/м2 в/в 1-3 дні;
  • циклофосфамід 250 мг/м2 в/в 1-3 дні;
  • мітоксантрон 8 мг/м2 в/в 1-й день.

Кожні чотири тижні.

Монотерапія хлорамбуцилом: 6-12 мг/м2/добу впродовж 7-14 днів кожні 4 тижні, або 15 мг/добу, 10 мг/м2/добу, 0,2 мг/кг/добу – до отримання максимальної відповіді чи надмірної токсичності.

НГЛ маргінальної зони

НГЛ маргінальної зони поділяють на нодальні (вузлові), селезінкову та слизово-асоційовані (MALT), серед яких окремо виділяють, з позицій підходів до лікування та відстеження, MALT-лімфоми шлунка.

Імунофенотип: CD10-, CD5-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, cyclin D1-, bcl-2 фолікулів.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2, kappa/lambda, CD21 чи CD23, cyclin D1; та/або для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10.

При НГЛ маргінальної зони селезінки для імуногістохімічного аналізу додатково використовуються маркери CD43 і annexin-1, а для цитофлуорометричного – CD43 і CD103 (з метою диференціації з волосатоклітинною лейкемією).

Додатковоцитогенетичний/FISH аналіз використовується для виявлення транслокацій t(11;18); t(11;14); t(3;14); t(14;18); t(1;14); del(7q); del(13q); молекулярно-генетичний аналіз – перебудови генів антигенного рецептора та t(11;18).

Лікування

Підходи та схеми лікування нодальної лімфоми маргінальної зони є аналогічними до фолікулярної НГЛ, тоді як селезінкової лімфоми маргінальної зони (з чи без ворсинчастих клітин) є дещо відмінними.

За наявності показів (спленомегалія, гемоцитопенії) до лікування селезінкової лімфоми маргінальної зони першим етапом лікування є операція спленектомії або ритуксимаб. В разі інфікованості вірусом гепатиту С за наявності показів до його лікування оперативне втручання та/або застосування ритуксимабу відтерміновується. Якщо є подальша прогресія захворювання після спленектомії чи ритуксимабу, як і при нодальній лімфомі маргінальної зони, використовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ.

При негастральних MALT лімфомах на ранніх стадіях (включаючи множинні екстранодальні локуси) перевага надається локорегіональному опроміненню ± хірургічна резекція, тоді як в заавансованих випадках (наявність екстранодального та множинних нодальних локусів) застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія ± ритуксимаб).За наявності великих клітин у матеріалах біопсії (High-Grade НГЛ), як і при MALT-лімфомі шлунка, застосовуються схеми терапії НГЛ з великих клітин.

Для стадіювання MALT лімфоми шлунка застосовується переважно система Lugano (1993):

I – ураження обмежене шлунково-кишковим каналом (солітарне чи множинні на обмеженій ділянці);

II – ураження, що виходить за межі шлунково-кишкового каналу:

II1 – ураження регіонарних лімфовузлів: парагастральних чи параінтестінальних;

II2 – ураження віддалених піддіафрагмальних лімфовузлів: мезентеріальних, парааортальних, паракавальних, тазових, пахових;

IIЕ: проростання в сусідні органи чи тканини з, чи без ураження лімфовузлів;

III-IV – дисеміновані екстранодальні ураження чи ураження шлунково-кишкового каналу з залученням наддіафрагмальних лімфовузлів.

Основним методом діагностики MALT лімфоми шлунка є проведення ФЕГДС з множинними біопсіями, а основною особливістю обстеження є заходи з виявлення інфікованості Helicobacter pylori з допомогою як гістопатологічного дослідження, так і неінвазивних методів, а також хромосомної транслокації t(11;18) в разі (H.pylori +).

За наявності інфікованості H.pylori на ранніх стадіях (I-IIE) MALT лімфоми шлунка, насамперед, проводиться антигелікобактерна антибактеріальна терапія (за умови відсутності транслокації t(11;18)!), тоді як в інших випадках (H.pylori) перевага надається локорегіональній променевій терапії (30-33 Гр). На пізніх стадіях (III-IV) MALT лімфоми шлунка застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія, ритуксимаб). В окремих випадках альтернативою може бути локорегіональне опромінення, а також тактика “waiting & watching” (за відсутності симптоматики).

Оцінка відповіді на ініціальну терапію

За наявності лише ознак гелікобактерної інфекції (H.pylori +) через 3 місяці після антигелікобактерної терапії перевага надається подібному лікуванню 2-ї лінії. За наявності лише ознак лімфоми в матеріалах біопсії (H.pylori) – локорегіональному опроміненню (30-33 Гр), а за наявності ознак як гелікобактерної інфекції (H.pylori +), так і лімфоми в матеріалах біопсії – антигелікобактерній терапії 2-ї лінії ± локорегіональне опромінення (за наявності симптоматики чи ознак прогресії).

За наявності ознак лімфоми в матеріалах біопсії через 3 місяці після променевої терапії застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія ± ритуксимаб), натомість за наявності лише ознак гелікобактерної інфекції (H.pylori +) перевага надається локорегіональному опроміненню  (30-33 Гр.).

ФЕГДС повинна здійснюватись кожні 3 місяці впродовж року та двічі на рік в подальшому (щонайменше – 2 роки) після ініціального лікування з повторними біопсіями шлунка (в т.ч. – для виключення НГЛ з великих клітин). За наявності ознак рецидиву MALT-лімфоми в матеріалах біопсії чи відсутності ініціальної відповіді після проведення лише антигелікобактерної терапії можливим етапом лікування є проведення локорегіонального опромінення, тим часом як після застосування останньої – підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія, ритуксимаб).

НГЛ з малих лімфоцитів*

Індолентна (Low-Grade) НГЛ з малих лімфоцитів є лімфомним аналогом хронічної лімфолейкемії (ХЛЛ), і підходи до діагностики та лікування цієї лімфоми є аналогічними (див. відповідний розділ).

Лімфоплазмоцитарна лімфома**

Індолентна (Low-Grade) лімфоплазмоцитарна лімфома є аналогом хвороби Вальденстрема, і підходи до ведення та лікування цієї лімфоми є аналогічними (див. відповідний розділ).

НГЛ зони мантії

Імунофенотип: CD5+, CD20+, CD43+, CD23-/+, cyclin D1+, CD10-/+.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, cyclin D1, CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, Ki-67; та/або для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10. Додатковоцитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(11;14) та t(14;18); молекулярно-генетичний аналіз – для реаранжування генів антигенного рецептора та bcl-1.

*для остаточної верифікації НГЛ зони мантії вимагається позитивний результат дослідження на присутність в клітинах cyclin D1 та/або хромосомної транслокації t(11;14), насамперед, в рамках диференціальної діагностики з НГЛ з малих лімфоцитів/хронічною лімфолейкемією.

Особливістю обстеження хворих з НГЛ зони мантії, з урахуванням частого ураження шлунково-кишкового тракту, є проведення ендоскопічного обстеження (ФЕГДС, ФКС) з метою як можливого рестадіювання, так і підтвердження повної відповіді після лікування.

Для лімфоми зони мантії міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (E.Hoster et al, 2008):

Міжнародний прогностичний індекс (MIPI) для НГЛ зони мантії

Прогностичний чинник виживання Міжнародний
прогностичний індекс
Критерій 0 балів 1 бал 2 бали 3 бали Категорія ризику Кількість балів
Вік <50 50 – 59 60 – 69 ≥70 Низький (Low) 0 – 3
Стан за ECOG 0 – 1 2 – 4
Рівень ЛДГ/ верхня норма <0,67 0,67 – <1,0 >1,0 – <1,5 ≥1,5 Проміжний (Intermediate) 4 – 5
Лейкоцити
(Г/л)
<6,7 6,7 – <10,0 10,0 – <15,0 ≥15,0
Високий (High) 6-11

Лікування

На всіх стадіях НГЛ зони мантії базовою терапією 1-ї лінії є поєднання антрациклін-вмісних режимів з ритуксимабом (HyperCVAD±R, R-EPOCH, R-CHOP) ± локорегіональне опромінення (30-36 Гр).

Як альтернатива високим дозам метотрексату та цитарабіну в схемі R-HyperCVAD розглядається долучення бортезомібу (схема VcRCVAD) з подальшою підтримуючою терапією ритуксимабом (375 мг/м2 щотижня х 4 – кожні 6 місяців). Іншим варіантом можливого підвищення ефективності лікування є поєднання бортезомібу із схемою R-CHOP (VcRCHOP).

Базовою терапією 2-ї лінії є поєднання режимів, що містять пуринові аналоги (флударабін, кладрибін) з ритуксимабом (FCM±R, FCR, FMR, PCR). Альтернативою їм може бути монотерапія різними цитостатичними (кладрибін) та нецитостатичними (бортезоміб, талідомід) препаратами з, чи без (±) ритуксимабу.

РЕЖИМИ ТЕРАПІЇ НГЛ зони мантії:

HyperCVAD:

Цикл А (1-й, 7-й, 13-й, 19-й тижні):

  • циклофосфамід по 300 мг/м2 в/в два рази/добу 1-3 дні (з месною)*;
  • вінкристин 2 мг в/в 4-й, 11-й дні;
  • доксорубіцин 25 мг/м2 в/в (24 год) 4-5 дні;
  • дексаметазон 40 мг 1-4, 11-14 дні;

* месна 600 мг/м2 в/в 1-3 дні (тривала інфузія).

Цикл B (4-й, 10-й, 16-й, 22-й тижні):

  • метотрексат 1,0 г/м2 в/в протягом 24 годин в 1-й день;
  • (під захистом кальцію фолінату – через 12 год після метотрексату)
  • цитарабін 3,0 г/м2 в/в 2 години два рази/добу 2-3 дні.

* Г-КСФ (ленограстим, філграстим, пегфілграстим) у дозі 5 мкг/кг/добу п/ш – через добу після завершення кожного циклу, пегфілграстим у дозі 100 мкг/кг п/ш, одноразово або загальна доза 6 мг одноразово.

R-СНОР

  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно день 0;
  • доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день;
  • вінкристин 2 мг в/в у 1-й день;
  • циклофосфамід 750 мг/м2 в/в 1-й день;
  • преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні два-три тижні.

R-EPOCH

  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно день 0;
  • етопозид 50 мг/м2 в/в 1-4 дні, тривала інфузія,
  • вінкристин 0,4 мг/м2 в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
  • циклофосфамід 750 мг/м2 в/в 5-й день;
  • доксорубіцин 10 мг/м2 в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
  • преднізолон 60 мг/м2 per os 1-5 дні.

Кожні три тижні.

VcRCVAD

  • бортезоміб 1,3 мг/м2 в/в 1, 4 дні;
  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в 1-й день;
  • циклофосфамід по 300 мг/м2 в/в два рази/добу 1-3 дні (з месною)*;
  • вінкристин 1 мг в/в 3-й день;
  • доксорубіцин 25 мг/м2 в/в (24 год) 1-2 дні;
  • дексаметазон 40 мг 1-4 дні;

*месна 600 мг/м2 в/в 1-3 дні (тривала інфузія).

Кожні три тижні.

VcRCHOP

  • бортезоміб 1,3 мг/м2 в/в 1, 4 дні;
  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в 1-й день;
  • циклофосфамід 750 мг/м2 в/в 1-й день;
  • вінкристин 1 мг в/в 1-й день;
  • доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день;
  • преднізолон 100 мг 1-5 дні.

Кожні три тижні.

FCM:

  • флударабін 25 мг/м2 в/в 1-3 дні;
  • циклофосфамід 250 мг/м2 в/в 1-3 дні;
  • мітоксантрон 6 мг/м2 в/в 1-й день.

Кожні чотири тижні.

FCR :

  • Флударабін 25 мг/м2 в/в чи 40 мг/м2 per os 1-3 дні.*
  • Циклофосфамід 250 мг/м2 в/в 1-3 дні.*
  • Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно 1-й день.*

*1-й курс –  2-4 дні.

Кожні 4 тижні.

PCR :

  • Кладрибін 0,12 мг/кг маси на 200 мл фізіологічного розчину в тривалій в/в інфузії (2 години) 1-3 дні.
  • Циклофосфамід 250 мг/м2 в/в 1-3 дні.
  • Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно.

Кожні 4 тижні.

Агресивні (High-Grade) НГЛ

Дифузна НГЛ з великих В-клітин

Імунофенотип: CD20+, CD45+, CD3-.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, CD10, bcl-2, bcl-6, MIB1 (Ki-67), MUM1*; та/або для цитофлуорометричного аналізу –kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20. Додатковоцитогенетичний/FISH аналіз використовується для виявлення транслокацій t(14;18), t(3;v), t(8;14); молекулярно-генетичний аналіз – для реаранжування генів антигенного рецептора, bcl-1, bcl-2, c-myc.

*CD10, bcl-6, MUM1 використовуються для диференціації прогностично різних НГЛ гермінального (CD10+, bcl-6+, MUM1-) та негермінального походження (CD10-, MUM1+ чи bcl-6-, MUM1-).

Лікування

На всіх стадіях НГЛ з великих В-клітин базовою терапією 1-ї лінії є поєднання схеми CHOP з ритуксимабом (R-CHOP) кожні 2-3 тижні ± локорегіональне опромінення (30-36 Гр). За певних обставин допускається застосування замість схеми CHOP інших антрациклінвмісних режимів (CHOEP, EPOCH, ACVBP) в поєднанні з ритуксимабом. У разі відсутності ритуксимабу або при наявності протипоказів до його застосування можливим є використання так званих схем «третього покоління»: ProMACE/CytaBOM, MACOP-B, NHL-15 та інших. Зокрема, у хворих з медіастінальною НГЛ з великих В-клітин альтернативою схемі R-CHOP в якості 1-ї лінії є режими NHL-15 та MACOP-B.

Наявність великої пухлинної маси («bulky disease») є суттєвим чинником на користь застосування локорегіонального опромінення (30-40 Гр) після проведення медикаментозного лікування. У хворих високого ризику (згідно вихідного IPI, а також рівня β2-мікроглобуліну, неґермінального імунофенотипу, несприятливих цитогенетичних аномалій тощо) до опцій лікування 1-ї лінії входить високодозова консолідація з автотрансплантацією. При ураженні грудної залози чи статевих залоз, параназальному, періорбітальному, параменінгеальному та паравертебральному ураженнях, ураженні кісткового мозку, за наявності ≥2 екстранодальних локусів чи «bulky disease» рекомендується проведення профілактики нейролейкемії з ендолюмбальним введенням цитостатичних препаратів перед кожним циклом.

Лікування 1-ї лінії

Обов’язкова оцінка відповіді на лікування проводиться після 3-х циклів

I-II стадії (non-bulky):

IPI – низького чи низького/проміжного ризику

– 3 курси R-CHOP + локорегіональне опромінення (30-36 Гр)*

*в разі отримання CR після 3-х циклів

IPI – проміжного/високого чи високого ризику

– 6 курсів R-CHOP ± локорегіональне опромінення (30-36 Гр)

I-II стадії (bulky disease ≥10 см):

– 6 курсів R-CHOP + локорегіональне опромінення (30-40 Гр)

III – IV стадії:

– 6-8 курсів R-CHOP ± локорегіональне опромінення (30-36 Гр)*

*показання до опромінення (до 40 Gy) зростають за наявності вихідних локусів «bulky disease»

Лікування рецидивів чи рефрактерних форм (відсутність хоча б PR після 3-х циклів лікування) дифузної НГЛ з великих В-клітин полягає в застосуванні «salvage» поліхіміотерапії (2-ї лінії) в поєднанні з ритуксимабом з подальшим прагненням до проведення високодозової цитостатичної терапії з автологічною трансплантацією стовбурових клітин (переважно у хворих старше 65 років, без важкої супутньої патології). Найбільш поширеними сучасними «salvage» cхемами є DHAP, ESHAP, ICE, DICE, MINE, miniBEAM, GemOx, IVE, GDP.

За наявності протипоказів до застосування високодозової терапії слід розглянути можливість поєднання з ритуксимабом та інших схем «salvage» поліхіміотерапії: EPOCH, DICE, CEPP, PEPC. Додаткове опромінення за принципом «involved-field» (30-36 Гр) розглядається як опція у випадках вихідної «bulky disease» (лімфовузли > 7 см) та за умови обмеженого ураження на момент рецидиву.

Результати лікування рефрактерних форм НГЛ у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії є суттєво гіршими, ніж в інших випадках – слід розглянути можливість проведення алогенної трансплантації.

РЕЖИМИ ХІМІОТЕРАПІЇ НГЛ з великих В-клітин:

Схеми 1-ї лінії

R-СНОР

  • ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно день 0;
  • доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день;
  • вінкристин 2 мг в/в у 1-й день;
  • циклофосфамід 750 мг/м2 в/в 1-й день;
  • преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні два-три тижні.

СНОР

  • доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день;
  • вінкристин 2 мг в/в у1-й день;
  • циклофосфамід 750 мг/м2 в/в 1-й день;
  • преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні два-три тижні.

СНОEР

  • доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день;
  • етопозид 100 мг/м2 в/в 1-3 дні (можливе застосування етопозиду у капсулах в 2-3 дні);
  • вінкристин 2 мг в/в у 1-й день;
  • циклофосфамід 750 мг/м2 в/в 1-й день;
  • преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні два-три тижні.

ProMACE/CytaBOM

  • циклофосфамід 650 мг/м2 в/в 1-й день;
  • доксорубіцин 25 мг/м2 в/в 1-й день;
  • етопозид 120 мг/м2 в/в 1-й день;
  • преднізолон 60 мг/м2 per os 1-14 дні;
  • вінкристин 2 мг 8-й день;
  • блеоміцин 5 мг/м2 в/в 8-й день;
  • цитарабін 300 мг/м2 в/в 8-й день;
  • метотрексат 120 мг/м2 в/в 8-й день*;

*Кальцію фолінат 25 мг/м2 в/в кожні 6 годин, 6 доз, починаючи через 24 год. після метотрексату.

Кожні чотири тижні

MACOP-B

  • доксорубіцин 50 мг/м2 в/в тижні 1, 3, 5, 7, 9, 11;
  • циклофосфамід 350 мг/м2 в/в тижні 1, 3, 5, 7, 9, 11;
  • вінкристин 2 мг в/в тижні 2, 4, 6, 8, 10, 12;
  • блеоміцин 10 мг/м2 в/в тижні 4, 8, 12;
  • преднізолон 75 per os кожний день, зниження в останні 15 днів;
  • метотрексат 400 мг/м2 (100 мг/м2 струминно 20 хв + 300 мг/м2

2-годинною інфузією) — тижні 2, 6, 10*;

*Кальцію фолінат 15 мг per os кожні 6 годин, 6 доз, починаючи через 24 год. після метотрексату.

NHL-15

  • доксорубіцин 60 мг/м2 в/в тижні 1, 3, 5, 7;
  • вінкристин 1,4 мг/м2 в/в тижні 1, 2, 3, 5, 7;
  • циклофосфамід 3г/м2 в/в тижні 9, 11, 13;

Г-КСФ* 3-10 днів, тижні 10, 12, 14.

* Г-КСФ (ленограстим, філграстим, пегфілграстим) у дозі 5 мкг/кг/добу п/ш, пегфілграстим у дозі 100 мкг/кг п/ш, одноразово або загальна доза 6 мг одноразово.

EPOCH*

  • етопозид 50 мг/м2 в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
  • доксорубіцин 10 мг/м2 в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
  • вінкристин 0,4 мг/м2 в/в 1-4 дні, тривала інфузія;
  • циклофосфамід 750 мг/м2 в/в 5-й день;
  • преднізолон 60 мг/м2 per os 1-5 дні.

Кожні три тижні.

*Використовується також (з, чи без ритуксимабу) як терапія 2-ї лінії, якщо не планується високодозова терапія з автотрансплантацією.

Схеми 2-ї лінії

DHAP

  • дексаметазон 40 мг в/в 1-4 дні;
  • цитарабін 2000 мг/м2 що 12-ть годин (двічі) в/в 2-й день;
  • цисплатин 100 мг/м2 в/в 1-й день в 24-годинній інфузії;

Кожні три-чотири тижні.

ESHAP

  • етопозид 60 мг/м2 (1 годинна інфузія) 1-4 дні;
  • метилпреднізолон 500 мг/м2 (15 хвилинна інфузія) 1-4 дні;
  • цитарабін 2000 мг/м2 в/в (2 годинна інфузія) 5-й день;
  • цисплатин 25 мг/м2 в/в (тривала інфузія) 1-4 дні;

Кожні три тижні.

MINE

  • мітоксантрон 8 мг/м2 в/в (15 хвилинна інфузія) 1-ий день;
  • іфосфамід (під захистом месни)* – 1,5 г/м2 в/в (1-годинна інфузія) 1-3 дні;
  • етопозид 65 мг/м2 в/в 1-3 дні;

*Месна – 20% дози іфосфаміду в 0, 4, 8 годин від початку його введення.

Кожні три тижні.

mini-BEAM

  • BCNU 60 мг/м2 в/в (30 хвилинна інфузія) 1-й день;
  • етопозид 75 мг/м2 в/в (30 хвилинна інфузія) 2-5 дні;
  • цитарабін 2х100 мг/м2 в/в (30 хвилинна інфузія) 2-5 дні;
  • мелфалан 30 мг/м2 в/в 6-й день;

Кожні чотири тижні.

DICE

  • дексаметазон 10 мг кожні 6 годин в/в 1-4 дні;
  • іфосфамід 1 г/м2 в/в 1-4 дні, 24 годинна інфузія (з месною)*;

*Месна 300 мг/м2 (в 1л NaCl) кожні 8 годин в/в 1-4 дні, 24 год інфузія;

  • цисплатин 25 мг/м2 в/в 1-4 дні;
  • етопозид 100 мг/м2 в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Кожні три-чотири тижні.

IVE

  • іфосфамід 3000 мг/м2 в/в 1-3 дні, тривала інфузія (з месною)*;
  • етопозид 200 мг/м2 в/в (2 годинна інфузія) 1-3 дні;
  • епірубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день;

*Месна 1,8 г/м2 в/в (до 1-ої дози іфосфаміду), 3,0 г/м2 в/в 1-3 дні (тривала інфузія), 5,4 г/м2 в/в (12 год, після завершення іфосфаміду).

Кожні три-чотири тижні (разом з Г-КСФ*).


* Г-КСФ (ленограстим, філграстим, пегфілграстим) у дозі 5 мкг/кг/добу п/ш – через добу після завершення кожного циклу, пегфілграстим у дозі 100 мкг/кг п/ш, одноразово або загальна доза 6 мг одноразово.

ICE

  • етопозид 100 мг/м2 в/в 1-3 дні (можлива заміна на етопозид у капсулах),
  • іфосфамід 5,0 г/м2 в/в (24 годинна інфузія) 2-й день (з месною);
  • карбоплатин в/в 2-й день, max 800 мг (згідно кліренсу креатиніну);

Кожні два-три тижні (разом з Г-КСФ).

GDP

  • гемцитабін 1000 мг/м2 в/в 1, 8 дні;
  • дексаметазон 40 мг per os 1-4 дні;
  • цисплатин 75 мг/м2 в/в 1-й день;

Кожні три тижні.

CEPP

  • циклофосфамід по 600 мг/м2 в/в 1, 8 дні;
  • етопозид 70 мг/м2 в/в 1-3 дні*;
  • прокарбазин 60 мг/м2 per os 1-10 дні;
  • преднізолон 60 мг/м2 per os 1-10 дні;

*Етопозид у 2-3 дні може бути per os в дозі 140 мг/м2.

Кожні чотири тижні.

Лімфома Беркіта

Імунофенотип: sIg+, CD10+, CD20+, TdT-, Ki67+ (100%), bcl-2-, bcl-6+.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD45 (LCA), CD20 (L26/Pan B), CD3, CD10, MIB1(Ki-67), bcl-2, bcl-6, TdT; та/або

для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT, СD20.

Додатковоцитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокації t(8;14) та реаранжування cmyc, IgH, bcl-2, bcl-6.

Лікування

Лікування високоагресивної лімфоми Беркіта обов’язково повинно включати застосування високих доз метотрексату, ендолюмбальну профілактику нейролейкемії та синдрому пухлинного лізису (наводнення, алопуринол). Основними схемами лікування є протоколи BFM-like та СODOX-M/IVAC. Додатковою опцією лікування є режим Hyper-CVAD, а також R-EPOCH – для хворих похилого віку із суттєвою коморбідністю.

Оцінка відповіді на лікування здійснюється після кожних двох блоків поліхіміотерапії. В разі відсутності досягнення, або щонайменше, чіткої  часткової відповіді (PR) після перших 2-х циклів або ж повної відповіді (CR) після 4-х циклів чи підозри на резидуальний локус після завершення лікування, розглядається питання щодо проведення високодозової терапії з автотрансплантацією.

BFM-like протокол

Профаза протягом 5-ти днів до початку лікування (1-й тиждень)*:

  • преднізолон по 60 мг/м2/добу per os за 3 прийоми в 1-5-й день профази;
  • циклофосфамід по 200 мг/м2/добу в/в 60 хвилинною інфузією в 1-5-й день профази;

* – аллопуринол ≥300 мг/добу до 10-14 днів під контролем вмісту сечової кислоти, креатиніну та електролітів.

Блок А на  2-й, 8-й і 14-й тиждень:

  • вінкристин 2 мг/добу в/в струминно в 1-й день;
  • метотрексат 1500 мг/м2/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 год в 1-й день (під захистом кальцію фолінату – через 36 год.);
  • іфосфамід 800 мг/м2/добу в/в 60-хв інфузією в 1-5 дні (під захистом месни – 200 мг/м2 о 0,4 та 8 годині від початку введення іфосфаміду);
  • етопозид 80 мг/м2/добу в/в 60-хв інфузією в 4-5-й день;
  • цитарабін 150 мг/м2 в/в тривалою інфузією в 4-5-й день;
  • дексаметазон 10 мг/м2/добу per os в 1-5-й день;
  • профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально в 1-й і 5-й день.

Блок B на 5-й, 11-й і 17-й тиждень:

  • вінкристин 2 мг/добу в/в струминно в 1-й день;
  • метотрексат 1500 мг/м2/добу в/в (1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози – в наступні 23,5 годин) 1-й день (під захистом кальцію фолінату – через 36 годин);
  • циклофосфамід по 200 мг/м2/добу в/в 60-хвилинною інфузією в 1-5-й день;
  • доксорубіцин 25 мг/м2/добу в/в 15-хвилинною інфузією в 4-5-й день;
  • дексаметазон 10 мг/м2/добу per os в 1-5-й день;
  • профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально в 1-й і 5-й день.

CODOXM ± /IVAC*

CODOXM

  • Циклофосфамід 800 мг/м2 в/в 1-й день;
  • Циклофосфамід 200 мг/м2 в/в 2-5 день;
  • Вінкристин 1,5 мг/м2 (2 мг – max) в/в 1, 8 дні;
  • Доксорубіцин 40 мг/м2 в/в 1-й день;
  • Цитарабін 70 мг інтратекально 1, 3 дні;
  • Метотрексат 1,2 г/м2 в/в впродовж 1-ї години, а потім 240 мг/м2 кожної години протягом 23 год в 10-й день;
  • Кальцію фолінат 192 мг/м2 в/в – через 36 годин після початку метотрексату, а потім 12 мг/м2 в/в кожні 6 годин до рівня метотрексату <5×10-8 M);
  • Г-КСФ (ленограстим, філграстим, пегфілграстим) у дозі 5 мкг/кг/добу п/ш, пегфілграстим у дозі 100 мкг/кг п/ш, одноразово або загальна доза 6 мг одноразово – з 13-го дня до досягнення ANC >1,0 Г/л;
  • метотрексат 12 мг інтратекально в 15-й день (+ кальцію фолінат 12 мг per os – через 24 години).

IVAC

  • Етопозид 60 мг/м2 в/в (1-о годинна інфузія) 1-5 дні;
  • Іфосфамід 1500 мг/м2 в/в (1-о годинна інфузія) 1-5 днів;
  • Месна 360 мг/м2 в/в 1 год (разом з іфосфамідом), пізніше 360 мг/м2 кожні 3 години впродовж 24 годин;
  • Цитарабін 2 г/м2 в/в (3-х годинна інфузія) кожні 12 годин 1-2 дні;
  • Метотрексат 12 мг/м2 і/т 6-й день (+кальцію фолінат 12 мг per os – через 24 год);
  • Г-КСФ (ленограстим, філграстим, пегфілграстим) у дозі 5 мкг/кг/добу п/ш, пегфілграстим у дозі 100 мкг/кг п/ш, одноразово або загальна доза 6 мг одноразово – з 7 дня до досягнення ANC >1,0 Г/л.

Примітка: *У хворих з відсутністю всіх 3-х факторів ризику згідно aaIPI (age-adjusted), а також “bulky disease” (4-й фактор) можна застосувати 3 курси CODOXM; за наявності будь-якого з 4-х факторів ризику застосовують, щонайменше, альтернуючі 2 курси CODOXM та 2 курси IVAC.

Лімфобластні НГЛ

Імунофенотип: B-лінії: sIg-, CD10+, CD19+, CD20-/+, TdT+;

Т-лінії: sIg-, CD10-, CD19/20-, CD3-/+, CD4/8+/+, CD1a+/-, TdT+, CD2+, CD7+.

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD45 (LCA), CD20 (L26/Pan B), CD79a, CD3, CD2, CD5, TdT, CD1a, CD10, cyclin D1 та/або для цитофлуорометричного аналізу – kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT, CD14, CD13, CD20, CD33, CD7, CD4, CD8, CD1a, cyt CD3, CD22, мієлопероксидаза.

Додатковоцитогенетичний/FISH аналіз використовується для виявлення транслокацій t(9;22), t(8;14) та реаранжування cmyc, молекулярно-генетичний аналіз додатково виявляє реаранжування генів антигенного рецептора.

Лікування:

Лікування високоагресивних лімфобластних лімфом базується на застосуванні протоколів для відповідних гострих лімфобластних лейкемій (BFM-like, CALGB, тощо) з обов’язковою ендолюмбальною профілактикою нейролейкемії та синдрому пухлинного лізису (наводнення, алопуринол). При виявленні транслокації t(9;22) в схему лікування слід вводити іматиніб.

CMBFM протокол

Індукція:
Преднізолон 60 мг/м2 p.o. дні 1-28 з поступовим зниженням
Вінкристин 1,5 мг/м2 в/в дні 1, 8, 15 та 22
Даунорубіцин 25 мг/м2 в/в дні 1, 8, 15 та 22
Аспарагіназа 6000 Од/м2 в/м три рази на  тиждень ´ 3 тижні (з дня 3)
Цитарабін інтратекально день 1
Метотрексат інтратекально день 8
Консолідація
Преднізолон поступове зниження
Циклофосфамід 1000 мг/м2 в/в дні 0, 14
Меркаптопурин 60 мг/м2 per os. дні 0-27
Цитарабін 75 мг/м2 в/в дні 1-4, 8-11, 15-18, 22-25
Метотрексат інтратекально дні 1, 8, 15, 22
Опромінення 1800 Гр. черепа (без вихідного ураження ЦНС)
2400 Гр. черепа + 600 cGy спинного мозку (за наявності ураження ЦНС при встановленні діагнозу)
Проміжна підтримуюча терапія (8 тижнів):
Меркаптопурин 60 мг/м2 per os. дні 0-41
Метотрексат 15 мг/м2 per os. дні 0, 7, 14, 21, 28, 35
Відтермінована інтенсифікація (7 тижнів):
Реіндукція (4 тижні)
Дексаметазон 10 мг/м2 per os. дні 0-27 (поступове зниження – 7 днів)
Вінкристин 1,5 мг/м2 в/в дні 0, 7, 14
Доксорубіцин 25 мг/м2 в/в дні 0, 7, 14
Аспарагіназа 600 Од/м2 в/в дні 3, 5, 7, 10, 12, 14
Реконсолідація (3 тижні):
Циклофосфамід 1000 мг/м2 в/в день 28
Тіогуанін 60 мг/м2 per os. дні 28-41
Цитарабін 75 мг/м2 п/ш або в/в дні 29-32, 36-39
Метотрексат Інтратекально дні 29, 36
Підтримуюча терапія (12-тижневі цикли):
Вінкристин 1,5 мг/м2 в/в дні 0, 28, 56
Преднізолон 60 мг/м2 per os. дні 0-4, 28-32, 56-60
Меркаптопурин 75 мг/м2 per os. дні 0-83
Метотрексат 20 мг/м2 per os. дні 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77
Метотрексат інтратекально день 0

ABFM протокол


Індукція:

Преднізолон

60 мг/м2 per os. дні 1-28 з поступовим подальшим зниженням

Вінкристин

1,5 мг/м2 в/в дні 1, 8, 15 та 22

Даунорубіцин

25 мг/м2 в/в дні 1, 8, 15 та 22

Аспарагіназа

6000 Од/м2 в/м тричі на  тиждень ´ 3 тижні (з дня 3)

Цитарабін

Інтратекально день 1

Метотрексат

інтратекально день 8

Консолідація (9 тижнів):

Циклофосфамід

1000 мг/м2 в/в дні 0, 28

Цитарабін

75 мг/м2 в/в дні 1-4, 8-11, 29-32, 36-39

Меркаптопурин

60 мг/м2 per os. дні 0-13, 28-41

Вінкристин

1,5 мг/м2 в/в дні 14, 21, 42, 49

Аспарагіназа

6000 Од/м2 в/м дні 14, 16, 18, 21, 23, 25, 42, 44, 46, 49, 51, 53

Метотрексат

Інтратекально дні 1, 8, 15, 22

Опромінення

1800 cGy черепа (без вихідного ураження ЦНС)

2400 cGy черепа + 600 cGy спинного мозку (за наявності ураження ЦНС при встановленні діагнозу)

Проміжна підтримуюча терапія I (8 тижнів):

Вінкристин

1,5 мг/м2 в/в дні 0, 10, 20, 30, 40

Метотрексат

100 мг/м2 в/в дні 0, 10, 20, 30, 40 (підвищення на 50 мг/м2 кожного)

Аспарагіназа

15000 Од/м2 в/в дні 1, 11, 21, 31, 41

Відтермінована інтенсифікація I (8 тижнів):

Реіндукція (4 тижні):

Дексаметазон

10 мг/м2 per os. дні 0-27 (поступове зниження – останні 7 днів)

Вінкристин

1,5 мг/м2 в/в дні 0, 14, 21

Доксорубіцин

25 мг/м2 в/в дні 0, 7, 14

Аспарагіназа

600 Од/м2 в/м дні 3, 5, 7, 10, 12, 14

Реконсолідація (4 тижні):

Циклофосфамід

1000 мг/м2 в.в. день 28

Тіогуанін

60 мг/м2 per os. дні 28-41

Цитарабін

75 мг/м2 п/ш або в/в дні 29-32, 36-39

Метотрексат

Інтратекально дні 29, 36

Вінкристин

1,5 мг/м2 в/в дні 42, 49

Аспарагіназа

6000 Од/м2 в/м дні 42, 44, 46, 51, 53

Проміжна підтримуюча терапія II:

Аналогічна до проміжної підтримуючої терапії I, за винятком додаткового метотрексату інтратекально в дні 0, 20, 40

Відтермінована інтенсифікація II – аналогічна до відтермінованої інтенсифікації I

Підтримуюча терапія (12-тижневі цикли):

Вінкристин

1,5 мг/м2 в/в дні 0, 28, 56

Преднізолон

60 мг/м2 per os. дні 0-4, 28-32, 56-60

Меркаптопурин

75 мг/м2 per os. дні 0-83

Метотрексат

20 мг/м2 per os. дні 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77

Метотрексат

інтратекально день 0

CALGB протокол


Індукція (4 тижні):

Преднізолон

60 мг/м2 per os. або в/в дні 1-21 (≥60р – дні 1-7)

Вінкристин

2 мг в/в дні 1, 8, 15 та 22

Даунорубіцин

45 мг/м2 в/в дні 1-3 (≥60р – 30 мг/м2)

Циклофосфамід

1200 мг/м2 в/в  день 1 (≥60р – 800 мг/м2)

Аспарагіназа

6000 Од/м2 п/ш дні 5, 8, 11, 15, 18, 22

Рання інтенсифікація (4 тижні – два рази):

Метотрексат

15 мг інтратекально день 1

Циклофосфамід

1000 мг/м2 в/в день 1

Цитарабін

75 мг/м2 п/ш дні 1-4, 8-11

Меркаптопурин

60 мг/м2 per os. дні 0-13, 28-41

Вінкристин

2 мг в/в дні 15, 22

Аспарагіназа

6000 Од/м2 п/ш дні 15, 18, 22, 25

Профілактика ураження ЦНС та проміжна підтримуюча терапія (12 тижнів):

Опромінення черепа

2400 Гр. дні 1-12

Метотрексат

15 мг інтратекально дні 1, 8, 15, 22, 29

Меркаптопурин

60 мг/м2 per os.. дні 1-70

Метотрексат

20 мг/м2 per os. дні 36, 43, 50, 57, 64

Пізня інтенсифікація (8 тижнів):

Дексаметазон

10 мг/м2 per os. дні 1-14

Вінкристин

2 мг в.в. дні 1, 8, 15

Доксорубіцин

30 мг/м2 в/в дні 1, 8, 15

Циклофосфамід

1000 мг/м2 в/в день 29

Тіогуанін

60 мг/м2 per os. дні 29-42

Цитарабін

75 мг/м2 п/ш дні 29-32, 36-39

Підтримуюча терапія (кожні 4 тижні – до 2-х років від моменту діагнозу):

Вінкристин

2 мг в/в день 1

Преднізолон

60 мг/м2 per os. дні 1-5

Меркаптопурин

60 мг/м2 per os. дні 1-28

Метотрексат

20 мг/м2 per os. дні 1, 8, 15, 22

Периферичні Т-клітинні НГЛ

Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD20, CD3, CD10, bcl-6, Ki-67, CD5, CD30, CD2, CD4; CD8, CD7, CD56; CD21, CD23, EBER, ALK та/або для цитофлуорометричного аналізу –kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20, CD30, CD4, CD8, CD7, CD2. Додатковомолекулярно-генетичний аналіз – для виявлення перебудови генів антигенного рецептора, транслокації t(2;5).

Для периферичних Т-клітинних НГЛ зони міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (A.Gallamini et al, 2004):

Міжнародний прогностичний індекс (TIPI) для периферичних Т-НГЛ

Прогностичний чинник виживання Міжнародний
прогностичний індекс
Критерій 0 балів 1 бал Категорія
ризику
Кількість балів
Вік ≤60 років >60 років Низький (Low) 0
ЛДГ ≤N > N
Загальний стан (ECOG) 0; 1 2; 3; 4 Низький-проміжний (Low-intermediate)

1
Ураження к/мозку відсутнє присутнє Високий-проміжний (High-intermediate) 2
Високий (High) 3;4

Лікування

На всіх стадіях периферичних Т-клітинних НГЛ базовою терапією 1-ї лінії є застосування антрациклінвмісних режимів (CHOEP, EPOCH, HyperCVAD) кожні 2-3 тижні ± локорегіональне опромінення (30-40 Гр). Враховуючи суттєво гірші результати лікування Т-клітинних лімфом у порівнянні з аналогічними В-клітинними, в більшості випадків периферичних Т-НГЛ виправданим є прагнення до високодозової терапії з автотрансплантацією вже в 1-й ремісії.

У випадку анапластичної ALK1+ Т-НГЛ з великих клітин в якості ініціального лікування застосовується блокова BFM-like поліхіміотерапія з профілактикою нейролейкемії (як і при лімфомі Беркіта), без подальшої високодозової терапії з автотрансплантацією у випадку отримання повної відповіді (CR) на лікування.

Лікування 1-ї лінії

Обов’язкова оцінка відповіді на лікування після 3-х циклів.

I-II стадії:

ТIPI – низького чи низького/проміжного ризику:

  • 6 курсів поліхіміотерапії + локорегіональне опромінення (30-40 Гр)*.

*в разі отримання CR після 3-х циклів

ТIPI – проміжного/високого чи високого ризику:

  • 6 курсів поліхіміотерапії ± локорегіональне опромінення (30-36 Гр) з подальшою високодозовою терапією з автотрансплантацією.

III–IV стадії:

  • 6 курсів R-CHOP ± локорегіональне опромінення (30-36 Гр) з подальшою високодозовою терапією з автотрансплантацією.

Лікування рецидивів чи рефрактерних форм (відсутність хоча б PR після 3-х циклів лікування) периферичних Т-клітинних НГЛ полягає в застосуванні “salvage” поліхіміотерапії (2-ої лінії) з подальшим прагненням до проведення високодозової цитостатичної терапії з автологічною трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин (переважно у хворих старше 65 років, без важкої супутньої патології). Найбільш поширеними сучасними “salvage” cхемами є DHAP, ESHAP, ICE, DICE, MINE, miniBEAM, GemOx, IVE, GDP.

За наявності протипоказів до проведення високодозової терапії слід розглянути можливість застосування не лише схем поліхіміотерапії, а й монотерапії гемцитабіном, алемтузумабом, бортезомібом тощо.

Результати лікування рефрактерних форм НГЛ у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії є суттєво гіршими, ніж в інших випадках – слід розглянути можливість проведення алогенної трансплантації.

Грибовидний мікоз/синдром Сезарі

Грибовидний мікоз/синдром Сезарі – найбільш часті Т-клітинні лімфоми шкіри індолентного (Low-Grade) типу, спричинені злоякісною проліферацією Т-лімфоцитів хелперної субпопуляції.

Клініка

Грибовидний мікоз маніфестується ураженням шкіри у вигляді гіперемії, свербіжу, лущення епітелію. Вказані прояви можуть спостерігатися протягом 4-10 років від початку захворювання і є характерними для плеоморфної, премікотичної (еритематозна) фази захворювання (І стадія). ІІ стадія – бляшкова (інфільтративно-бляшкова): на здоровій шкірі формуються чітко відмежовані, сухі, інфільтровані, без волосся бляшки, іноді дещо підвищені над шкірою, округлого або повзучого характеру. ІІІ стадія – пухлинна: на неураженій шкірі або на місці бляшки формуються червоно-фіолетові пухлинні вузли, іноді з болючими виразками та свербіжем. Водночас може спостерігатись лімфаденопатія.

Синдром Сезарі характеризується класичною тріадою: генералізована ексфоліативна багряно-синюшна еритродермія з інтенсивним лущенням епітелію, інтенсивний свербіж, лімфаденопатія. В інфільтратах шкіри та периферичній крові виявляють атипові лімфоцити (клітини Сезарі), що характеризуються скрученими «мозкоподібними» ядрами. Синдром Сезарі, окрім генералізованої еритродермії, може супроводжуватись кератодермією, алопецією, ураженням повік, дистрофією нігтів та набряками (особливо в ділянці гомілково-ступневого суглобу), появою папул та болями шкіри. Іноді наростаюча інфільтрація особливо виражена на обличчі. Генералізація процесу супроводжується лейкемізацією, ураженням кісткового мозку, можливим є збільшення селезінки, інфільтрація печінки та нирок.

Діагностика ґрунтується, окрім клінічної картини та перебігу захворювання, на гістологічному дослідженні шкіри з подальшим імуногістохімічним аналізом та підтвердженням клональності за допомогою молекулярно-генетичного дослідження – для виявлення перебудови гена Т-клітинного рецептора (TCR). Маркери для імуногістохімічного аналізу – CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, CD26, CD56.

Виділення синдрому Сезарі вимагає наявності ≥ 1,0х109/л атипових клітин Сезарі в периферичній крові або значного переважання CD4+ лімфоцитів: CD4+/CD8+ ≥10, CD4+/CD7- ≥40%, CD4+/CD26- ≥30%.

Стадії захворювання

Стадіювання базується за системою  TNM

Ураження лімфовузлів

Ураження шкіри

Вісцеральні ураження

N0-лімфаденопатія (-)

гістологія (-)

Т1-наявність обмеженої        кількості уражень* (<10%)

M0-відсутні

N1-лімфаденопатія(+)

гістологія (-)

Т2-наявність численних уражень* (≥10%)

M1-наявні

N2-лімфаденопатія(-)

гістологія (+)

Т3-пухлинне ураження шкіри (≥1 см у d)


N3-лімфаденопатія (+)

гістологія (+)

Т4-генералізована еритродермія (≥80%)


*Ураження непухлинного типу включають плями, бляшки та папули

Стадія ІА- T1N0M0                                            Стадія ІВ- T2N0M0

Стадія ІІА- T1-2N1M0                                       Стадія ІІВ-T3N0-1M0

Стадія ІІІ- T4N0-1M0

Стадія IVA- T1-4N2-3M0 Стадія IVBT1-4N0-3M1

Лікування

Стадія ІА – ІІА*PUVA-терапія.

*за наявності >5% клітин Сезарі в кровісистемна нецитостатична терапія: інтерферони, чи ретиноїди, чи фотоферез ± PUVA-терапія.

Стадія ІІВ*PUVA-терапія + локальне опромінення, фотоферез або

  • системна нецитостатична терапія ± локальне опромінення.

*за наявності генералізації пухлинних уражень або > 5 % клітин Сезарі в крові – системна нецитостатична терапія, фотоферез та/або системна цитостатична терапія ± PUVA-терапія.

Стадія ІІI – системна нецитостатична терапія, фотоферез ± PUVA-терапія.

Стадія ІVAсистемна комбінована нецитостатична терапія (фотоферез + інтерферони, фотоферез + ретиноїди тощо), або*

  • системна цитостатична терапія ± локальне опромінення.

*лише за відсутності синдрому Сезарі та наявності лімфаденопатії.

Стадія Іфотоферез, системна цитостатична терапія ± локальне опромінення.

Під час застосування цитостатичної монотерапії використовують метотрексат (≤100 мг на тиждень), ліпосомальний доксорубіцин, гемцитабін, кладрибін, хлорамбуцил, циклофосфамід, етопозид.

Критерії результату лікування:

  • частка виконаних лікувальних заходів;
  • регресія пухлини за міжнародними критеріями;
  • наявність ускладнень;
  • ступінь нормалізації лабораторних показників;
  • оцінка пацієнтом якості життя;
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • група інвалідності;
  • тривалість періодів захворювання: без ознак хвороби, безпрогресивного,  безрецидивного, безподійного;
  • загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під диспансерним наглядом гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові – кожні 3 місяці протягом 1 року, пізніше – 2 рази на рік. Скануючі обстеження (рентгенографія грудної клітки/УЗД нижче діафрагми чи КТ тулуба і тазу) – кожні півроку впродовж 1 року, пізніше – кожного року.

Додаток 16

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ на CПАДКОВИЙ СФЕРОЦИТОЗ

МКХ-10: D 58.0

Визначення захворювання

Спадковий сфероцитоз (ССц), або спадкова мікросфероцитарна гемолітична анемія, – хвороба, зумовлена генетично детермінованим дефектом білків мембрани еритроцита (спектрину, анкірину, білка смуги 3 або протеїну 4.2), який успадковується за аутосомно-домінантним типом. Дефект цих білків викликає зміни властивостей оболонки та розлади клітинного метаболізму в еритроциті. Порушення катіонного транспорту через мембрану еритроцита іонів К+, Na+, Ca+ і, як наслідок, нагромадження в ньому води призводить до різкої зміни його форми з дисковидної на кулясту (мікросфероцитоз) та підвищеної ламкості (пониженої резистентності). Такі еритроцити посилено руйнуються в селезінці і захоплюються макрофагами, що викликає функціональну гіперплазію селезінки (спленомегалію), жовтяницю з гіпербілірубінемією, анемію та утворення пігментних каменів жовчевого міхура.

Клініка

Хвороба вперше проявляється у дитячому або, найчастіше, підлітковому віці різного ступеня анемією, жовтяницею, збільшенням селезінки та схильністю до утворення каменів жовчевого міхура. Ступінь вираження клінічних проявів ССц має індивідуальний характер і варіює залежно від характеру дефекту білків мембрани і, отже, тяжкості перебігу хвороби. Залежно від тяжкості перебігу гемолізу виділено чотири форми ССц, які представлено у таблиці.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Клінічні форми спадкового сфероцитозу залежно від тяжкості перебігу

Форма
Прихована
(латентна)
Легка Типова (середньої тяжкості) Тяжка
Час діагностики хвороби Випадкове виявлення У середньому віці, під час вагітності У юнацькому віці У дитячому віці
Жовтяниця -/+ +/- інтермітуюча + постійно
Спленомегалія -/+ +/- + ++
Анемія (Hb) – Hb N – Hb N ± переміжна + постійна
Осмотична резистентність еритроцитів ¯ ¯ ¯ ¯¯
Білірубін N N або незначно ­ ­ помірно
під час інфекцій (parvovirus-В 19) + рідко >++ часто
Необхідність гемотрансфузій – рідко + часом під час гемолітичних кризів ++ залежність від трансфузій
Пігментні камені жовчевого міхура -/+ +/- +/- + рання поява
Хронічні виразки гомілки +/-
Перебіг симптоми гемолізу відсутні субклінічний гемоліз переміжний, середньої тяжкості загрозливий, затримка росту, скелету і статевого розвитку

Діагностична програма

  • Аналіз периферичної крові: концентрація гемоглобіну, кількість еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, відсоток ретикулоцитів, гематокрит, середній об’єм еритроцита, середній вміст Hb в еритроциті, середня концентрація Hb в еритроциті, ширина розподілу діаметра еритроцитів, морфологічна характеристика еритроцитів (наявність і відсоток мікросфероцитів, пойкілоцитів, тілець Howell-Jolly, а у хворих, які перенесли спленектомію – наявність акантоцитів).
  • Визначення осмотичної резистентності (стійкості) еритроцитів свіжої крові у розчинах з різною концентрацією NaCl. Показники гемограми (кількість тромбоцитів, ШОЕ).
  • Цитологічне дослідження кісткового мозку (не є необхідним для діагностики ССц, за винятком його ускладнень – апластичної кризи на фоні інфекції парвовірусом В-19 та мегалобластної кризи внаслідок дефіциту фолієвої кислоти).
  • Визначення концентрації білірубіну та активності АЛТ, АСТ, КФ.
  • Визначення рівня заліза сироватки і загальної залізозв’язувальної

здатності сироватки.

  • Імунологічне дослідження − прямий антиглобуліновий тест.
  • Інструментальне обстеження хворих повинно включати визначення стану жовчевого міхура і жовчевивідних шляхів.

У сумнівних випадках рекомендується проведення додаткових тестів на резистентність (ламкість) еритроцитів (осмотична стійкість еритроцитів після інкубації 24 годин з визначенням рівня вільного Hb та побудовою кривої осмотичної стійкості; автогемоліз еритроцитів через 24 години; автогемоліз еритроцитів через 24 години після додавання глюкози; кислотно-гліцероловий гемоліз; кріогемоліз еритроцитів), аналіз змін білків мембрани еритроцитів методом електрофорезу в поліакриламідному гелі (ПААГ), молекулярно-генетичні дослідження для виявлення мутації генів білків мембрани еритроцитів.

Критерії діагностики ССц. Діагноз ССц у типових випадках ґрунтується на наявності характерної тріади клінічних симптомів (анемія, жовтяниця, спленомегалія), змінах у гемограмі – анемії нормохромного типу, ретикулоцитозі, дещо підвищеній середній концентрації гемоглобіну в еритроцитах (MCHC), зменшенні середнього діаметра еритроцитів (RDW); наявності морфологічних змін еритроцитів (мікросфероцитоз, пойкілоцитоз, тільця Howell-Jolly), зниженні осмотичної резистентності еритроцитів, негативному прямому антиглобуліновому тесті. Концентрація білірубіну крові підвищена. Треба мати на увазі, що ступінь вираження цих ознак ССц може бути різним у окремих хворих і коливається під час перебігу хвороби залежно від її тяжкості (див.таблиця).

Диференціальна діагностика ССц проводиться з анеміями різного ґенезу (залізодефіцитною, при хронічних хворобах, порушення синтезу порфіринів), таласеміями, гемоглобінопатіями, гемолітичними анеміями (спадковим овалоцитозом, ензимопатіями, імунними гемолітичними анеміями), хворобами печінки і жовчевивідних шляхів (синдром Жільбера, механічна жовтяниця тощо).

Лікувальна програма

Основним методом лікування ССц залишається спленектомія, яка призводить до припинення або значного ослаблення гемолізу. Оптимізація показів до спленектомії повинна ґрунтуватись на клінічній класифікації форм ССц, ступені анемізації і необхідності у гемотрансфузіях, наявності ускладнень з боку жовчевих шляхів та віку хворого.

Хворі з латентною та легкою формою без ускладнень не потребують хірургічного лікування, а тільки спостереження гематолога. У пацієнтів з помірним гемолізом (середньої тяжкості) показана спленектомія, термін якої може бути встановлений індивідуально з урахуванням ускладнень, а у жінок і можливої вагітності. Абсолютним показом до спленектомії є тяжка форма ССц.

Важливим фактором при встановленні показів до спленектомії при ССц є вік хворого. Особливо небезпечним щодо ризику інфекційних ускладнень внаслідок незрілості імунної і фільтраційної функції селезінки вважається вік до 6 років. Тому навіть при дуже тяжкому гемолізі з анемією < 50-60 г/л і трансфузійною залежністю не рекомендують спленектомію до віку 6 років, а до 3 років вона абсолютно протипоказана. У цьому віці, за необхідності, анемію треба коригувати гемотрансфузіями. У дітей при типовій і, особливо, легкій формі ССц спленектомію краще відкласти до юнацького віку. Для профілактики постспленектомічної інфекції всім пацієнтам перед спленектомією (за 10-14 днів) необхідно провести імунізацію полівалентною вакциною проти капсульних бактерій.

Наявність калькульозу жовчевого міхура є показом для одночасного проведення спленектомії та холецистектомії, проте у хворих, у яких відсутні гострі запальні зміни в стінці жовчевого міхура, прохідною міхуровою протокою із нечисельними пігментними каменями доцільним є виконання органозберігальної операції холецистолітотомії.

Операційні втручання у хворих на ССц відкритим чи лапароскопічним способом повинні проводитися в спеціалізованих гематологічних установах.

Симптоматичне лікування полягає у застосуванні трансфузій концентрату еритроцитів при значній анемізації хворого (Hb < 80 г/л) та, особливо, при апластичних кризах. Частота гемотрансфузій визначається тяжкістю перебігу ССц (табл.) індивідуально залежно від рівня Hb. Хворим на ССц для підтримання гемопоезу необхідно призначати фолієву кислоту у денній дозі 0,002-0,005 протягом місяця 3-4 рази на рік. Препарати кортикостероїдів при ССц неефективні і тому протипоказані.

Критерії результату лікування:

  • відсутність анемії та жовтяниці;
  • нормалізація показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів);
  • нормалізація рівня білірубіну;
  • відсутність гемолітичних криз та інфекційних ускладнень;
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки із стаціонару хворий повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога до 5 років з моніторингом аспленічного стану та корекцією його ускладнень. Ревакцинація проти капсульних бактерій проводиться через 5 років.

Додаток 17

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА СПРАВЖНЮ ПОЛІЦИТЕМІЮ

МКХ-10: D 45

Визначення захворювання

Справжня поліцитемія (CП) належить до хвороб з неопластичною клональною проліферацією еритроїдного, мегакаріоцитарного та мієлоїдного паростків кровотворення. У більшості пацієнтів визначається JAK2-V617F мутація, відкриття якої сприяло можливості проведення диференціальної діагностики. Рідкісне захворювання, трапляється приблизно 3 випадки на 1 млн населення у людей старших 60 років, але може розвиватися в будь якому віці. В патогенезі захворювання  JAK2-V617F мутації відіграють досить важливу роль. Встановлено чіткий причинний зв’язок розвитку захворювання з радіоактивним опроміненням (описано серед опромінених в Японії), хімічними чинниками та бензином.

Клініка

У більшості пацієнтів безсимптомний перебіг, інколи можуть з’являтися тромбози (до 40 %), кровотечі (20 %) або невиразні головні болі, запаморочення, слабість, пітливість, дзвін у вухах, свербіння (50 %). Типовим є ціаноз та плетора обличчя. Відмічається збільшення селезінки в 67 % хворих та печінки – в 40 %, іноді спостерігаються різкі болі у фалангах пальців кінцівок, інших частинах тіла (еритромелалгія).

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма:

  • аналіз крові: рівень гемоглобіну різко підвищений і підвищена кількість лейкоцитів та тромбоцитів;
  • стернальний пунктат: при цьому захворюванні як правило пунктат кісткового мозку неінформативний;
  • трепанат кісткового мозку: характерна трьохросткова гіперплазія, в основному еритроїдна та мегакаріоцитарна. При цьому мегакаріоцити різних розмірів, скупчуються біля синусоїдів та трабекул, у 30 % ретикуліновий фіброз;
  • молекулярне дослідження (JAK2): V617F мутація виявляється у 95 % пацієнтів з СП;
  • цитогенетичне дослідження: не є рутинним при СП, але у 30 % пацієнтів мають аномалії, найбільш типовим є 20q-, +8, +9, 7-, 10-;
  • біохімічне дослідження крові: визначення сироваткового еритропоетину, ферритину, лужної фосфатази, а також рівня сечовини.

Діагностичні критерії СП (ВООЗ, 2008)

Великі критерії:

  1. Гемоглобін > 185 Г/л для чоловіків, > 165Г/л для жінок.
  2. Наявність JAK2-V617F або подібних мутацій.

Малі критерії:

  1. Трьохлінійна проліферація кісткового мозку.
  2. Зміни рівня еритропоетину в сироватці крові.
  3. Збільшення числа колоній в культурі тканини.

Критерії результату діагностики:

  • Тривалість діагностики до 7-10 днів;
  • повнота  виконаних діагностичних процедур;
  • наявність морфологічної, гістологічної, цитогенетичної та молекулярної  верифікації діагнозу.

Діагностика повинна здійснюватись у спеціалізованих установах – обласні (міські) гематологічні кабінети або обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари). Цитогенетичні, молекулярно-генетичні дослідження – у профільних гематологічних  науково-дослідних установах.

Лікувальна програма

Показання до лікування

На початку захворювання СП у частини хворих перебіг хвороби безсимптомний. Прогностичними факторами, які погіршують прогноз є: підвищення кількості тромбоцитів  >1 500 Г/л  (може приводити до розвитку кровотеч, але не тромбозів); підвищена кількість лейкоцитів > 15 Г/л та рівень JAK2-V617F мутацій, який є ризиком для розвитку тромбозів.

Показами для призначення лікування є прогресія хвороби:

  • рівень гемоглобіну  > 165-185 г/л;
  • кількість лейкоцитів > 15 Г/л;
  • підвищення кількості тромбоцитів;
  • наявність триросткової гіперплазії в трепанаті кісткового мозку;
  • підвищений  рівень еритропоетину, феритину;
  • спленомегалія;
  • аномальний каріотип;
  • наявність JAK2-V617F мутації.

Лікування СП залежить від наявних прогностичних факторів

  • Пацієнти з низьким ризиком розвитку тромбозів підлягають: невідкладним ексфузіям еритроцитів для зниження рівня гемоглобіну та нормалізації гематокриту, які проводяться кожні 2-3 дні (у осіб похилого віку двічі на тиждень); призначенню кислоти ацетилсаліцилової 75-100 мг щоденно (при відсутності уражень шлунку), що суттєво знижує ризик крововиливів, емболій, тромбозів магістральних судин, смерті від кардіоваскулярних причин.
  • Пацієнтам з проміжним ризиком розвитку тромбозів проводиться індивідуалізована терапія. Так, у пацієнтів молодших 40 років при наявності лейкоцитозу, тромбоцитозу, спленомегалії доцільно проведення циторедукційної терапії із застосуванням інтерферону-α та гідроксикарбаміду.
  • Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів призначається гідроксикарбамід, починаючи з 15-20 мг /кг/день до зниження гематокриту до 0,45 і кількості лейкоцитів не нижче 3 Г/л. Контроль за показниками проводиться кожні 2 тижні, а потім кожні три тижні необхідно утримувати стабільні показники крові. Інтерферон-α дозволяє контролювати еритроцитоз і приводить до зниження кількості лейкоцитів, зменшення розмірів селезінки. Призначають по 3 млн ОД кожний день, до нормалізації гематокриту, що дозволяє редукувати дозу до підтримуючої. Препарат рекомендований для лікування пацієнтів молодших 40 років, жінок, які годують груддю та вагітних. Анагрелід впливає на визрівання мегакаріоцитів, що приводить до зменшення кількості тромбоцитів. Призначається в дозі 2-3 мг/день, терапевтичний ефект наступає через 14-21 день. При розвитку мієлофіброзу на пізніх стадіях СП показана симптоматична терапія: при анемічному синдромі – гемотрансфузії, призначення рекомбінантних еритропоетинів, при вираженому дискомфорті, повторних інфарктах селезінки або гіперспленізмі – спленектомія. Часто після операції розвивається гепатомегалія за рахунок вогнищ екстрамедулярного кровотворення. Трансформація захворювання у гостру лейкемію вимагає застосування програмної поліхіміотерапії.

Ускладнення СП

При тромбозах використовуються протитромботичні засоби варфарин 5-10 мг/добу перші 2 дні, потім дозу корегують в залежності від рівня показника протромбінового часу, кислота ацетилсаліцилова 0,3-0,5 г/добу, особливо рекомендується після інсультів, дипіридамол (0,025 в табл.) 1-2 табл. тричі на добу, тиклопідин 1 табл. двічі на добу, пентоксифілін 1 табл. тричі на добу. При артеріальній гіпертензії застосовують адреноблокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту та ін. Циторедукційна терапія рекомендується у всіх пацієнтів з гострими васкулярними порушеннями. При геморагіях застосування протитромботичної терапії дозволяє уникнути розвитку геморагічних ускладнень. Ці ускладнення асоціюються з високим числом тромбоцитів. Частим ускладненням СП є свербіж, для якого не існує адекватного лікування. Можливо застосування антигістамінних препаратів (ципрогептадін по 4-16 мг в день), Н2 –антагоністи (фамотидин 400 мг), інтерферон –α (по 3 млн ОД тричі на тиждень), пароксетин (20 мг/день), або фототерапія з псораленом, або УФ-опромінення. Еритромелалгія розвивається внаслідок мікроваскулярних порушень і ефективним є застосування кислоти ацетилсаліцилової в дозі 300-500 мг/день.

Критерії ремісії:

  • Повна ремісія:

– нормалізація рівня гемоглобіну;

– кількість тромбоцитів < 400 Г/л;

– відсутність лейкемічної інфільтрації в периферичній крові та  трепанобіоптаті;

– відсутність інших симптомів, притаманних СП;

– нормалізація розмірів органів.

  • Часткова ремісія:

– зменшення органомегалії на 50 %;

– нормалізація показників периферичної крові.

  • Рецидив та лейкемічна трансформація захворювання :

– використання альтернативних методів лікування при рецидиві СП.

Критерії результату лікування:

  • повнота виконаних лікувальних заходів;
  • регресія розмірів селезінки ;
  • наявність ускладнень (геморагічних, інфекційних);
  • ступінь нормалізації лабораторних показників;
  • оцінка пацієнтом якості життя;
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • група інвалідності;
  • тривалість безрецидивного періоду захворювання;
  • загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під диспансерним наглядом у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожний місяць при досягненні стабілізації стану, при погіршенні стану госпіталізація та застосування всіх вище зазначених методів лікування.

Додаток 18

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМНА ФОЛІЄВО-ДЕФІЦИТНУ АНЕМІЮ

МКХ-10: D52

Визначення захворювання

Фолієво-дефіцитна анемія (ФДА)– хвороба, зумовлена розвитком дефіциту в організмі фолієвої кислоти.

Причини виникнення ФДА:

  • недостатність поступлення фолієвої кислоти з їжею;
  • порушення всмоктування фолієвої кислоти у тонкому кишківнику;
  • кишкові інфекції, резекція тонкого кишківника;
  • цироз печінки;
  • алкоголізм;
  • прийом деяких медикаментів (антагоністи пуринів, сульфаніламіди, барбітурати, протиепілептичні препарати).

Клініка:

  • анемічний синдром – аналогічно як при дефіциті вітаміну В12;
  • ураження органів травного тракту виражено меншою мірою;
  • неврологічного синдрому немає.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись у спеціалізованих (вторинна) та високоспеціалізованих (третинна) установах та закладах.

Діагностична програма:

  • аналіз периферичної крові та зміни у кістковому мозку – аналогічно як при дефіциті вітаміну В12;
  • стернальну пункцію необхідно провести перед призначенням фолієвої кислоти.

Додаткові обстеження:

  • рівень білірубіну – виявляється непряма білірубінемія;
  • рівень лактатдегідрогенази – високий;
  • вміст фолієвої кислоти – знижений;
  • на 7-10 день від початку лікування фолієвою кислотою визначають число ретикулоцитів – “ретикулоцитарна криза” (значне зростання числа ретикулоцитів свідчить про підтвердження правильності діагнозу та ефективності терапії).

Диференціальну діагностику слід проводити з В12-дефіцитною анемією та з іншими хворобами, при яких може спостерігатися мегалобластний тип кровотворення (еритролейкемія, мієлодиспластичний синдром).

Лікувальна програма:

  • усунути причину, що зумовила дефіцит фолієвої кислоти (якщо це можливо);
  • фолієва кислота у дозі 5 мг тричі на день per os протягом 4-5 тижнів (якщо причина дефіциту фолієвої кислоти не є постійною);
  • якщо причина дефіциту фолієвої кислоти є постійною, вказані курси лікування слід повторювати кожні 3-4 місяці.

У випадку неефективності вказаної терапії хворі з мегалобластним типом еритропоезу повинні бути спрямовані в науково-дослідні  установи гематологічного профілю для уточнення діагнозу.

Критерії результату лікування:

  • відсутність анемії;
  • ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів);
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки із стаціонару хворий повинен перебувати під диспансерним наглядом терапевта та консультуватись у гематолога протягом 2-х років.

Додаток 19

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ХВОРОБУ ВІЛЛЕБРАНДА

МКХ-10: D68.0

Визначення захворювання. Хвороба Віллебранда – захворювання, зумовлене порушенням синтезу або якісними аномаліями аутосомних компонентів фактора VIII — фактора Віллебранда (VIII: vWF) і зв’язаного з ним антигена (vWF: Ag). Хвороба успадковується за аутосомно-домінантним типом, є варіанти захворювання, що успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Хворіють як чоловіки, так і жінки.

Розповсюдженість  захворювання складає 1-2% в популяції.

Існує 3 типи ХВ, які відрізняються по тяжкості хвороби:

Тип 1 – зумовлений  частковим  кількісним дефіцитом VWF при збереженій  мультимерній його структурі. Наявне зниження прокоагулянтної активності  FVIIІ, агрегації тромбоцитів, індукованої рістоцетином,  рістоцетин-кофакторної активності, антигену vWF. Тип 1 важко діагностувати, оскільки  зміни рівня vWF може бути дуже незначним і, крім того, на нього  впливають інші фактори, зокрема, група крові АВО, стрес, гормони і т.д. Частота даної форми складає 75-80% від всіх випадків захворювання. Успадкування vWF І типу аутосомно/домінантне.

Тип 2 зумовлений якісними змінами VWF з порушенням формування мультимерів і  поділяються на підтипи: 2А, 2В, 2М, 2N.

  • Тип 2А є результатом порушення двох різних механізмів: дефекту синтезу високомолекулярних мультимерів і підвищення протеолізу vWF.
  • При типі 2В відзначається підвищена спорідненість vWF до рецептора на мембрані тромбоцитів  глікопротеїну lb.
  • Тип 2М зумовлений порушенням зв’язку vWF з рецептором глікопротеїном lb на мембрані  тромбоцитів.
  • Тип 2N характеризується нормальним рівнем vWF з низькою прокоагулянтною активністю, що зумовлено порушенням зв’язку  FVIIІ  і vWF.

Частота даних  форм складає 5-15% від всіх випадків захворювання. Спадковість ХВ 2 типу аутосомно/домінантне, за виключенням  2N підтипу (рецесивне).

Тип 3 – найтяжча форма захворювання з повним дефіцитом vWF в поєднанні з різким зниженням кількості FVIIІ (<10%). Спадковість –  аутосомно/рецесивна. Частота 3 типу  хвороби Віллебранда < 3% (1: 500 000 населення).

Диференційна діагностика окремих типів захворювання має значення для вибору лікувальної тактики.

Клініка. Для хвороби Віллебранда характерний мікроциркуляторно-гематомний тип кровоточивості. В залежності від варіанту захворювання в окремих хворих може переважати мікроциркуляторний або гематомний характер геморагічних проявів.

У хворих з 1 типом хвороби Віллебранда перебіг хвороби лагідний і проявляється підвищеною схильністю до утворення синців, кровотечами з носа, у жінок – рясними та тривалими менструаціями. Може спостерігатися надмірна кровотеча після екстракції зуба та після операції, рідко – підвищена кровоточивість після пологів.

Тяжкі форми захворювання, зокрема тип ІІІ, проявляються уже в перші роки життя. Характерними є кровотечі зі слизових оболонок, а у жінок — рясні, тривалі місячні. Шкірні геморагії частіше характеризуються невеликими синцями. Рідко захворювання ускладнюється шлунково-кишковою кровотечею, гематурією. Одним із характерних проявів захворювання є кровотечі з ран після навіть незначних травм, операцій та пологів. Крововиливи у суглоби спостерігаються рідко, лише при значному зниженні активності фактора VIII:C (тип ІІІ, 2А та 2N). На відміну від гемофілії при хворобі Віллебранда дальшого прогресування патологічного процесу і розвитку деформуючого остеоартрозу, як правило, не спостерігається. У таких хворих переважає гематомний тип кровоточивості.

Крововиливи у спинний мозок та їх оболонки при хворобі Віллебранда пов’язані з травмою. В окремих випадках причиною крововиливу може бути гіпертонічний криз або прийом препаратів, які порушують гемостатичну функцію тромбоцитів (ацетилсаліцилова кислота, не стероїдні протизапальні препарати). Враховуючи аутосомно- домінантний тип успадкування, генетичний ризик для потомства складає 50% незалежно від статі плоду.

Діагностична програма

  • Збір анамнезу і скарг:

З’ясовують:

  • перші прояви геморагій ( в якому віці, характеристика геморагій)
  • наявність підвищеної схильності до кровотеч у родичів;
  • ускладнений акушерський анамнез (наявність геморагічного синдрому під час пологів і у ранньому післяпологовому періоді, аномальні маткові кровотечі, апоплексія яєчників);
  • наявність кровотечі під час або після операційних втручань (наприклад, при видаленні зубів);
  • лікування проявів кровотечі препаратами плазми крові , які містять фактор VIII і фактор Віллебранда (якщо так, її дозування, ефективність, чи були алергічні реакції).

Об’єктивний огляд:

Оглядають шкірні покриви та видимі слизові. Звертають увагу на наявність гематом, дрібноточкових петехій, невеликих синців, гемартрозів;

  • Пальпація виконується при гемартрозах та гематомах. Оцінюють поверхню суглобу (наявність/відсутність болючості, наявності ущільнення або м’язевого напруження, місцевої гіпертермії). При гематомах оцінюють розмір, консистенцію, наявність ознак запалення і стискання сусідніх органів і тканин.

Інструментальні методи обстеження:

  • УЗД м’яких тканин проводиться при крововиливі у м’які тканини з метою визначення поширення гематоми, її щільності, ознак стискання оточуючих тканин.
  • Фіброгастродуоденоскопія виконується всім хворим зі шлунково-кишковою кровотечею.
  • Рентгенографія черепа в одній або двох проекціях виконується при підозрі на перелом кісток черепа після черепно-мозкової травми.
  • Комп’ютерна томографія голови або магнітно-резонансна томографія виконується при підозрі на крововилив у головний і спинний мозок.
  • УЗД органів черевної порожнини та заочеревинного простору та малого тазу, КТ та  МРТ проводиться у хворих з внутрішньочеревним крововиливом та заочеревинною гематомою з метою визначення її розмірів і локалізації, а також наявності ознак стискання органів черевної порожнини та малого тазу.
  • УЗД матки та придатків проводять пацієнткам з гінекологічними захворюваннями для визначення її розмірів і локалізації патологічного процесу.
  • Екскреторна контрастна та та УЗД нирок і сечевого міхура виконується у хворих з гематурією з метою виключення патології сечовидільної системи.

Консультації спеціалістів:

  • Огляд (консультація) лікарем – хірургом показаний всім хворим при наявності клінічних проявів шлунково-кишкової кровотечі, гострої хірургічної патології і заочеревинної гематоми.
  • Огляд (консультація) лікаря – ортопеда доцільний при обширних гемартрозах, які супроводжуються ознаками порушення рухомості суглобів, при підозрі на внутрішньосуглобові переломи, при прогресуючій гемофілічній артропатії.
  • Огляд (консультація) лікаря- невропатолога виконується при наявності клінічних ознак крововиливу в головний і спинний мозок.
  • Огляд (консультація) лікаря – стоматолога хірурга доцільний при кровотечах зі слизової порожнини рота.
  • Огляд лікаря-оторіноляринголога  проводять при крововиливах в м’які тканини підщелепної ділянки, шиї, зіву і глотки та носових кровотечах.
  • Огляд (консультація) лікаря – уролога доцільний при гематурії при підозрі на патологію сечовидільної системи. Для підтвердження гематурії виконується  загальний аналіз сечі.
  • Огляд консультацію лікаря-гінеколога проводять у випадку гіперменореї при дисфункціональних маткових кровотечах, при підозрі на гінекологічну патології – апоплексій яйників, кісти, кістоми яйників, міому матки, ендометріоз та ін. За показами призначають гістероскопію, яка дозволяє виявити патологічні зміни (міоматозні вузли, синехії, поліп ендометрію);

Лабораторна діагностика:

  • Взяття крові з периферійної вени виконується натще.
  • Активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) визначається для диференційно діагностики з коагулопатіями. Він показує дефіцит факторів ХІІ, ХІ, ІХ (при рівні фактору 20% і нижче) або VIII (30% і нижче), а також наявність  в крові їх інгібіторів. В цих випадках АЧТЧ здовжений. Дослідження проводиться кожному хворому.
  • Визначення протромбінового часу (ПЧ) в плазмі проводять для диференційної діагностики. Його здовження свідчить про дефіцит факторів згортання VII, V, X,II.
  • Визначення активності фактора VIII виконується всім хворим. Визначення активності фактора ІХ проводять для диференційної діагностики з гемофілією В або носійством гену гемофілії В, у випадку якого відзначається зниження рівня фактору ІХ. При хворобі Віллебранда рівень фактору ІХ залишається нормальним.
  • Визначення активності і властивостей фактору Віллебранда (ристоцетин-кофакторну активність  vWF:RCo) в крові виконується для  діагностики типу хвороби Віллебранда.
  • Визначення антигену фактора Віллебранда проводять пацієнтам при зниженій рістоцетин-кофакторній активності. При І типі співвідношення рістоцетин-кофакторної активності та антигену фактора Віллебранда становить 0,7. При співвідношенні ристоцетин-кофакторної активності та антигену фактора Віллебранда менше від  0,7 діагностується ІІ тип хвороби Віллебранда. При ІІІ типі хвороби Віллебранда визначення неможливе через незначну кількість фактору Віллебранда;
  • Дослідження агрегації тромбоцитів, індукованої рістоцетином, проводять всім пацієнтам.
  • Дослідження агрегації тромбоцитів, індукованої АДФ, проводять для диференційної діагностики з тромбоцитопатіями.
  • Дослідження агрегації тромбоцитів, індукованої коагеном, проводять для диференційної діагностики з тромбоцитопатіями.
  • Дослідження агрегації тромбоцитів, індукованої адреналіном, проводять для диференційної діагностики з тромбоцитопатіями.
  • Визначення активності інгібіторів до фактору VIII і до фактору Віллебранда виконується в тих випадках, коли рівень дефіцитного фактору  1-2 % і відсутній клінічний ефект від призначення препаратів, які містять фактори згортання крові VIII та Віллебранда.
  • Дослідження рівня загального гемоглобіну, еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів крові, підрахунок лейкоцитарної формули і швидкості осідання еритроцитів виконують всім хворим.

Таблиця  1– Діагностика  хвороби Віллебранда

Типи ХВ Прокоагу-лянтна активність FVIII Антиген vWF Рістоцетин кофакторна активність Агрегація тромбоцитів, індукована ристоцетіном Мультимерний аналіз vWF
1





або N Мультимерна структура не порушена
або N або N значно Відсутня або Відсутні великі і середні форми
або N або N або N Підвищена при низьких концентраціях рістоцетіну Відсутні великі форми
або N або N значно або N Мультимерна структура не порушена
2N значно N N N Мультимерна структура не порушена
3 значно різко відсутній відсутній Відсутня повністю

Організація надання медичної допомоги

Організація медичної допомоги хворим на хворобу Віллебранда здійснюється лікарями-гематологами.

Можливі такі види лікування пацієнтів з хворобою Віллебранда:

  • Домашнє лікування:
  • – за вимогою (при кровотечі або крововиливі),
  • – профілактичне
  • Амбулаторно- поліклінічне
  • Стаціонарне.

Домашнє лікування: хворі з тяжкою та помірною формами  хвороби Віллебранда  після навчання та інструктажу у лікаря – гематолога навчаються розпізнавати ранні ознаки кровотечі і вводять необхідну кількість концентратів факторів зсідання крові  VIII, які містять фактор Віллебранда для зупинки кровотечі в домашніх умовах, яка вже розпочалася. Може проводитися як профілактичне лікування, так і терапія за фактом виникнення кровотечі.

Домашнє лікування є найбільш ефективним, тому що значно скорочується проміжок часу між початком кровотечі або крововиливу і початком його лікування, що для хворого на хворобу Віллебранда відіграє  вирішальну роль. Домашнє лікування дозволяє скоротити як тривалість лікування так і кількість введеного препарату. Його проведення значно покращує якість життя хворих.

Профілактичне лікування полягає у внутрішньовенному введенні концентратів факторів згортання крові для попередження кровотеч. Мета профілактики: перевести клінічний перебіг захворювання з тяжкого в помірний, досягнувши мінімального рівня дефіцитного фактору 5 %, що дозволяє зменшити частоту загострень і ризик розвитку тяжких кровотеч.

При хворобі Віллебранда проводиться вторинна  профілактика при частоті виникнення спонтанних кровотеч більш, ніж два рази в місяць.

Амбулаторно-поліклінічна допомога включає виявлення, діагностику, лікування і подальше диспансерне спостереження пацієнтів. Внутрішньовенне введення факторів згортання крові VIII, які містять фактор Віллебранда здійснюється в амбулаторно – поліклінічних закладах медичними працівниками, спеціалістами швидкої допомоги, а в домашніх умовах самим пацієнтом або іншими особами після навчання хворого і його батьків (опікунів).

Стаціонарне лікування хворих здійснюється в гематологічних хірургічних, відділеннях гематологічних центрів і багатопрофільних лікарень, а також в профільних відділеннях лікувально-профілактичних закладів залежно від виду клінічних проявів хвороби Віллебранда.

Невідкладна госпіталізація хворих з крововиливами в життєво важливі органи (травми голови, крововиливи в головний і спинний мозок, травми в ділянці спини, шиї, шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньочеревні гематоми, гінекологічна патологія: апоплексія яєчників, масивна меноррагія, позаматкова вагітність; при гострій хірургічній патології: гострий апендицит, перфоративна виразка, перитоніт, розрив селезінки та ін.; оторінолярингологічній патології (профузні кровотечі з носа, крововиливи в ділянці гортані) здійснюється в профільні відділення лікувальних закладів, які мають можливість консультації гематолога, проведення замісної терапії і необхідних обстежень.

Поява вогнищевої симптоматики у пацієнта з хворобою Віллебранда, які перенесли травму голови, потребують негайного введення фактору VIII, який містить фактор Віллебранда, подальшого лікування в умовах стаціонару під спостереженням невропатолога. Будь-який пацієнт, який має симптоматику, що свідчить про можливий крововилив в головний або спинний мозок, зокрема сонливість або незвичайний головний біль, потребує екстреної госпіталізації.

Інструментальні методи обстеження проводяться при забезпеченні рівня факторів згортання крові VIII або IX хворого не нижче від 50%.

Лікування призначають пацієнту з хворобою Віллебранда після встановлення діагнозу та при наявності геморагічних проявів. Основним принципом лікування пацієнтів з хворобою Віллебранда є проведення своєчасної адекватної замісної гемостатичної терапії концентратами фактора VIII з вмістом фактора Віллебранда (FVIII/VWF концентрати). Необхідно також пам’ятати, що окремі FVIII/VWF концентрати мають різне співвідношення між фактором VIII і фактором Віллебранда. На сьогоднішній день створені сучасні препарати, зареєстровані на території України, які містять високу концентрацію як FVIII, так і VWF (фактор коагуляції людини VIII та фактор Віллебранда людини), де співвідношення між FVIII/VWF становить приблизно 1:1. При відсутності таких препаратів, можна застосовувати свіжозаморожену плазму та кріопреципітат.

Формула розрахунку разової дози препарату для хвороби Віллебранда:

Х = М ´ (L – Р) ´ 0,5

Де Х – доза фактору згортання крові для одноразового введення (МО);

М – маса тіла хворого, кг;

L – процент бажаного рівня фактору в плазмі пацієнта;

Р – вихідний рівень фактору у хворого до введення препарату.

При легкій та помірній (рівень фактору VIII >5%) формах хвороби Віллебранда І типу ефективне застосування десмопресину переважно у вигляді внутрішньовенних, підшкірних ін’єкцій та інтраназального спрею.

У хворих з хворобою Віллебранда призначають антифібринолітичні препарати – ε-амінокапронову кислоту і транексамову кислоту, які пригнічують активацію плазміну, фібриноліз і таким чином сприяють стабілізації згустку, що утворюється. Так як DDAVP стимулює фібриноліз, доцільно під час його застосування приймати антифібринолітичні засоби. Транексамова кислота призначається у дозі 0,25 г тричі на добу протягом 5 діб, а ε-амінокапронова кислота – 0,2 г/кг маси тіла тричі на добу. У деяких хворих з 1 типом хвороби Віллебранда може бути ефективним застосування лише ε-амінокапронової чи транексамової кислоти.

Лікувальна програма

Основним принципом лікування хвороби Віллебранда засобами, які впливають на кров є замісна терапія, для чого використовують фактори згортання крові VIII, які містять фактор Віллебранда. Формула для розрахунку кількості препарату представлена в попередньому розділі. Слід пам’ятати, що рекомбінантні препарати фактора VIII не містять фактора Віллебранда, тому при цій хворобі протипоказані.

При носових, ясневих кровотечах, меноррагіях, гемартрозах,  малих хірургічних втручаннях рівень фактору згортання повинен бути підвищений до 50%, при рясних і тривалих кровотечах з порожнини носа, рота, з внутрішніх органів, шлунково-кишкових кровотечах, інвазивних хірургічних втручаннях (в т.ч. стоматологічних) – до 60-80%, при крововиливах в головний та спинний мозок – до 80-100%. Фактор згортання крові VIII, який містить фактор Віллебранда вводиться протягом перших двох діб кожні 12 годин. Можливе продовження терапії факторами згортання крові VIII кожні 24 год до припинення кровотечі протягом 3-5 днів.

При тривалих менорагіях підтримання гемостазу при хворобі Віллебранда проводиться шляхом введення фактора згортання крові VIII з фактором Віллебранда, кожні 12 год (рівень фактору VIII не повинен бути нижчим від 40-50%) до повної зупинки кровотечі, а дальше  – підтримуюча терапія протягом 5 днів з інтервалом 24 год.

При кровотечах зі слизових порожнини рота, носа використання місцевих гемостатичних засобів, а також призначення антифібринолітичних препаратів є методом вибору у випадку активації фібринолізу. Для цього можуть застосовуватися: епсилон-амінокапронова кислота в дозі 3,0 г чотири рази в добу, амінометилбензойна кислота в дозі 0,25 г двічі в добу, транексамова кислота в дозі 0,25 г двічі в добу протягом 5 діб.

Слід зазначити, що жінкам репродуктивного віку, які приймають гормональні контрацептиви, не можна призначати антифібринолітичні препарати через небезпеку розвитку ДВЗ-синдрому.

Враховуючи варіабельність активності фактору VIII у випадку виникнення активної кровотечі пацієнтам з хворобою Віллебранда незалежно від лабораторних даних призначають фактор згортання VIII з фактором Віллебранда в дозі 25 МО/кг.

При хірургічних малоінвазивних та стоматологічних втручаннях (видалення від 1 до 3 зубів) фактори згортання крові VIII з фактором Віллебранда вводять за 1 год до операції, і через 12 і 24 год після неї. Можливе продовження терапії факторами згортання крові VIII кожні 24 год до припинення кровотечі до 3 діб. Більш тривалу гемостатичну терапію призначають індивідуально залежно від клінічної ситуації. В якості тампонуючого матеріалу можна використовувати колагенову губку, фібриновий клей.

Невідкладна терапія при шлунково-кишковій кровотечі (ШКК) повинна розпочинатися негайно препаратами факторів згортання VIII з фактором Віллебранда з подальшою госпіталізацією хворого.  Підтримання гемостазу при хворобі Віллебранда проводиться шляхом введення фактора згортання крові VIII з фактором Віллебранда кожні 12 год (рівень фактору перед повторною ін’єкцією не повинна бути меншою, ніж 80%) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 7 днів з інтервалом 24

Невідкладне лікування при підозрі на крововилив в головний та спинний мозок повинна розпочинатися негайно препаратами факторів згортання VIII з фактором Віллебранда з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання гемостазу при гемофілії А проводиться шляхом введення фактора згортання крові VIII з фактором Віллебранда  кожні 8 год (рівень фактору перед повторною ін’єкцією не повинна бути меншою, ніж 80%) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 15 днів з інтервалом 24-48 год.

Під час хірургічних втручань і в перші 2 доби після операції підтримка гемостазу здійснюється шляхом забезпечення рівня фактору VIII від 80 до 100 %,  а в післяопераційному періоді – 50% до загоєння рани.

При всіх станах, які загрожують життю пацієнта, гемостатична терапія повинна розпочинатися в амбулаторних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При гемостатичній терапії кровотеч із загрозою для життя треба звернути увагу, на те, що рівень фактора VIII на фоні лікування не повинен перевищувати 150%.

Таблиця 2 – Рекомендовані режими і дози препарату, використаного в різних клінічних ситуаціях

Вид кровотечі/крововиливу Бажаний рівень FVIIІ (%) Режим введення препарату
носові
кровотечі із ясен
менорагії
гемартроз
малі хірургічні втручання
50 Кожні 12 годин в перші 2 доби, а потім кожні 24 год протягом 3-5 діб або довше  до зупинки кровотечі (до зникнення болей)
значні і довготривалі кровотечі із порожнини носа і рота
кровотечі із слизових, внутрішніх органів
ШКК
хірургічне втручання екстракція зуба (ів)
60-80 За 1 годину до маніпуляції, через 12 год і через 24 год після операції, потім кожні 24 год протягом 7 днів або довше до зупинки кровотечі. В якості тампонуючого матеріалу – колагенова губка
Крововилив у спинний або головний мозок
інші загрожуючі життю крововиливи
80-100 Кожні 8 год до повної зупинки кровотечі, потім кожні 24 год протягом 15 днів.
Обов’язкова термінова госпіталізація в стаціонар

Критерії результату лікування:

  • частка виконаних лікувальних заходів;
  • наявність ускладнень;
  • оцінка пацієнтом якості життя;
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • група інвалідності;
  • тривалість періоду без геморагічних проявів (кровотечі, гематоми).

Контроль стану хворого:

Всі хворі на хворобу Віллебранда повинні бути на диспансерному обліку у гематолога, постійно мати при собі документи, де вказаний точний діагноз, група крові, резус-приналежність, конкретні рекомендації на випадок кровотечі.

Реабілітація та санаторно-курортне лікування. Профілактика.

У дитинстві – забезпечення хворому умов, які б зводили до мінінімуму можливість травми. Пізніше – правильний вибір професії (не пов’язаний з фізичним навантаженням). Не призначати препарати антиагрегаційної дії (аспірин та ін.) а також обмежити внутрішньо м’язеві ін’єкції.

Додаток 20

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ ХВОРИМ НА ХРОНІЧНУ АВТОІМУННУ ТРОМБОЦИТОПЕНІЧНУ ПУРПУРУ

МКХ-10: D 69.3

Визначення захворювання

Автоімунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) характеризується як гострий або хронічний геморагічний діатез з ізольованим дефіцитом тромбоцитів та мікроциркуляторним типом кровоточивості. Захворювання зумовлене посиленим і прискореним руйнування тромбоцитів внаслідок дії автоантитіл, спрямованих проти власних тромбоцитів. Хронічні форми автоімунної тромбоцитопенії (тривалістю понад 6 місяців), причину автоагресії при яких вияснити не вдається, прийнято називати “ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура “(ІТП).

Клініка
Основними клінічними симптомами тромбоцитопенії є кровотечі зі слизових оболонок, петехіальні висипання на шкірі та невеликі синці, що виникають переважно без конкретних причин – мікроциркуляторний тип кровоточивості, позитивний симптом джгута. Характерні для ІТП профузні кровотечі з носа, кровотечі з ясен, а у жінок – тривалі та рясні менструації. При тяжких формах можуть виникати ниркові кровотечі, крововиливи в склеру або сітківку ока, крововиливи в яєчники (apoplexia ovarii), що клінічно симулює позаматкову вагітність. Найнебезпечнішим ускладненням є крововилив у мозок та субарахноїдальний простір. Можуть спостерігатися кровотечі після екстракції зуба. Важкі оперативні втручання та пологи супроводжуються дещо підвищеною кровоточивістю, але, як правило, не приводять до значних кровотеч. Перебіг ІТП – хронічно – рецидивуючий.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма:

  • аналіз периферичної крові: знижена кількість тромбоцитів (< 100 Г/л, кровоточивість розвивається, звичайно, при кількості тромбоцитів < 30 Г/л). У мазку крові виявляються морфологічні зміни тромбоцитів – переважають тромбоцити великих розмірів, малозернисті. Інші показники периферичної крові залежать від наявності кровотеч: після рясної кровотечі виникає гостра постгеморагічна анемія, при частих повторних кровотечах – хронічна постгеморагічна анемія з характерними змінами гемограми;
  • час кровотечі – подовжений (більше 10 хв при нормі 3-5 хв);
  • ретракція згустку крові – порушена;
  • час зсідання крові – в нормі;
  • пункційна біопсія кісткового мозку – гіперплазія мегакаріоцитарного апарату, рідше – нормальний вміст мегакаріоцитів. Характерне збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів, візуальний феномен – відсутність навколо них відшнурування тромбоцитів. Після кровотечі може бути подразнення червоного паростка кісткового мозку;
  • визначення антитромбоцитарних антитіл – у 50-70% ІТП виявляються антитромбоцитарні антитіла, зв’язані, переважно, на глікопротеїнових комплексах мембран тромбоцитів. У 20 % випадків виявляються вільні антитромбоцитарні антитіла у сироватці крові.

Диференціальна діагностика

Для диференціальної діагностики ІТП та симптоматичних тромбоцитопеній важливе значення має детально зібраний анамнез: перші прояви захворювання, його перебіг, наявність інших хвороб, прийом медикаментів, можливі інтоксикації. Для діагностики симптоматичних тромбоцитопеній, зумовлених органічним ураженням мегакаріоцитарного апарату (апластична анемія, гемобластоз) вирішальне значення має стернальна пункція. ІТП слід диференціювати з іншими формами імунних тромбоцитопеній, зокрема, симптоматичними автоімунними (системний вовчак, інші колагенози).

Критерії результату діагностики:

  • тривалість діагностики – до 10 днів;
  • частка виконаних діагностичних процедур;
  • наявність морфологічної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Форми захворювання, які не супроводжуються геморагіями та з кількістю тромбоцитів вище критичної кількості повинні бути під спостереженням  гематолога.

Показання до стаціонарного лікування

  1. Наявність вираженого геморагічного синдрому, що вимагає призначення високих та середніх доз стероїдних гормонів або інших методів лікування.
  2. Наявність гострої постгеморагічної анемії.
  3. Проведення спленектомії.
  4. Необхідність інших операційних втручань (апоплексія яєчника та інше).

Показами для призначення лікування є підвищена кровоточивість. Лікування починають із призначення стероїдних гормонів. Початкова доза преднізолону звичайно дорівнює 1 мг/ кг маси/ добу (при відсутності ефекту дозу збільшують до 2-3 мг/ кг маси/ добу). У таких дозах преднізолон призначають не довше 2-3 тижнів, після чого дозу препарату поступово знижують до підтримуючої дози (10-15 мг/добу), або до повної відміни. Стероїдні гормони можна призначати короткими курсами, зокрема дексаметазон 40 мг/добу протягом 4 днів, повторюючи курси кожні 28 днів, всього 6 циклів. При рефрактерних формах ІТП використовують метилпреднізолон у високих дозах парентерально (30 мг/кг/день – 3 дні, 20 мг/кг/день – 4 дні, пізніше 5, 2 і 1 мг/кг/день по 1 тижню).

При лікуванні стероїдними гормонами необхідно призначати препарати калію, а при пероральному застосуванні преднізолону – антацидні препарати.

У хворих, що потребують тривалішого лікування, можна застосовувати ослаблений андроген – даназол. Стандартна доза препарату становить 10-15 мг/кг/добу протягом 2-4 місяців.

У випадку неефективності консервативного лікування через 3-6 місяців від початку захворювання рекомендується спленектомія. При особливо тяжких формах захворювання, перебіг яких супроводжується вираженим геморагічним синдромом, операційне лікування слід провести скоріше. У 70 % хворих ІТП після спленектомії наступає практичне одужання. Операційне втручання та післяопераційний період проводять під захистом стероїдних гормонів (профілактика недостатності наднирників). При стабільній гемодинаміці, починаючи з 3-го дня після операції, дозу преднізолону поступово зменшують до повної відміни.

Віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром (overwhelming post splenectomy infection). Цей синдром характеризується тяжкими інфекціями з масивною бактеріємією. З метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих. Пацієнти отримують полівалентну пневмококову вакцину, Haemophilus influenzae b (Hib) і менінгокову С вакцину.

У хворих, рефрактерних до кортикостероїдних гормонів, у яких є протипоказання для спленектомії, а також при неефективності спленектомії застосовують імуносупресивну терапію: вінкристин у дозі 0,02 мг/кг (1-2 мг) внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 1-2 місяців; азатіоприн 1-4 мг/ кг маси/ день протягом 2 місяців або циклофосфамід 1-2 мг/кг/день. Вказані препарати призначають у комбінації з малими дозами стероїдних гормонів. З метою імуносупресії останнім часом застосовують циклоспорин в дозі 5 мг/ кг маси/ день протягом декількох місяців, а також моноклональні антитіла – анти CD20 (ритуксимаб), анти CD52 (алемтузумаб)та інші.

В ургентних випадках призначають полівалентні імуноглобуліни для внутрішньовенного застосування. Імуноглобулін вводять в/в крапельно в дозі 0,4 г/ кг маси/ день протягом 5 днів або в дозі 1г/ кг маси/ добу протягом 2 днів. У 70 % хворих ІТП спостерігається швидке зростання кількості тромбоцитів, але через 2-3 тижні кількість тромбоцитів повертається до попередніх величин. Враховуючи високу вартість препарату та короткотривалість ефекту, введення імуноглобулінів проводиться тільки в невідкладних випадках: при загрозливих для життя кровотечах, крововилив у мозок, пологи, оперативні втручання у хворих з вираженим геморагічним синдромом.

При неефективності вказаних методів лікування з метою швидкої зупинки кровотечі в ургентних випадках вводять рекомбінантний активований фактор VII (VII a) в дозі 60-90 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 години до зупинки кровотечі. При імунних формах тромбоцитопенії (ІТП) трансфузії концентрату тромбоцитів не показані у зв’язку з тим, що можуть утворюватись антитіла до алогенних тромбоцитів. У хворих зі значною анемією при необхідності гемотрансфузій вводять відмиті еритроцити. Хворим з постгеморагічною анемією призначають препарати заліза.

Як допоміжну терапію при геморагіях призначають Е-АКК, інгібітори протеаз, етамзилат.

Критерії результату лікування:

  • частка виконаних лікувальних заходів;
  • наявність ускладнень;
  • ступінь нормалізації лабораторних показників;
  • оцінка пацієнтом якості життя;
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • група інвалідності;
  • тривалість безрецидивного періоду захворювання.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під наглядом гематолога. Підтримуюча терапія стероїдними гормонами або імунодепресантами хворим проводиться амбулаторно під контролем гематолога. Контрольні огляди здійснюють залежно від наявності геморагічного синдрому.

Додаток 21

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ХРОНІЧНУ ЛІМФОЇДНУ ЛЕЙКЕМІЮ

МКХ-10: C91.1

Визначення захворювання

Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ; Chronic lymphocytic leukemia) – індолентна лімфоїдна пухлина (Low-Grade) В-клітинного походження, при якій відбувається злоякісна проліферація малих, морфологічно зрілих В-лімфоцитів з тенденцією до їх накопичення в кістковому мозку, периферичній крові та лімфоїдних органах. ХЛЛ є лейкемічним аналогом негоджкінської лімфоми з малих лімфоцитів.

Клініка

У 25 % хворих захворювання перебігає безсимптомно і виявляється випадково під час огляду чи лабораторних досліджень, коли знаходять системну лімфаденопатію чи абсолютний лімфоцитоз у загальному аналізі крові. При подальшому розвитку клінічних проявів хворі можуть скаржитися на загальне нездужання, швидку втомлюваність, анемічні симптоми (серцебиття, задишка, запаморочення, шум у вухах тощо), часті інфекційні процеси вірусної чи бактеріальної природи. Значно рідше, ніж при лімфомах, у хворих на ХЛЛ можуть спостерігатись (частіше при прогресуванні чи трансформації захворювання) системні інтоксикаційні B-симптоми: невмотивована гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги. Найчастішими клінічними проявами ХЛЛ є системне збільшення, нерідко симетричне, периферичних лімфатичних вузлів, часом – у вигляді конгломератів тістоподібної консистенції. Іноді спостерігається збільшення селезінки ± печінки різного ступеня. Може спостерігатись гіпертрофія мигдаликів кільця Вальдеєра, рідко – збільшення інтраабдомінальних лімфовузлів. З прогресуванням захворювання в разі розвитку анемії відмічається блідість чи субіктеричність (при гемолізі) шкіри та слизових, значно рідше – геморагічні прояви як наслідок тромбоцитопенії (петехії, екхімози, кровоточивість слизових).

Діагностика ХЛЛ базується, насамперед, на виконанні та дослідженні загального аналізу крові, де виявляють відносний та абсолютний лімфоцитоз з переважанням малих, морфологічно зрілих лімфоцитів у мазку периферичної крові.

Основними діагностичними критеріями ХЛЛ є:

  • абсолютний лімфоцитоз у периферичній крові >5 Г/л;
  • > 30 % лімфоцитів у кістковому мозку;
  • характерний імунологічний фенотип лімфоцитів CD5+, CD10-, CD19+, CD23+, CD43+/-, FMC7-, з низькою експресією CD20+, CD22+, CD79b+, кількаразовим переважанням (клональним ексцесом) одного типу легких ланцюгів (k/l > 3:1 або < 1:2) та низькою щільністю поверхневих імуноглобулінів (sIgD±sIgM).

ХЛЛ слід диференціювати з іншими лейкемізованими формами лімфоїдних пухлин, для чого, насамперед, використовують дослідження імунологічного фенотипу клітин. Серед CD5+ лімфоїдних пухлин вкрай важливо відрізняти лімфому мантійної зони, що має значно менш сприятливий перебіг і прогноз: на відміну від ХЛЛ її клітини не експресують CD23, однак мають яскраву експресію sIg, CD20, FMC7, CD79b. Для остаточного виключення НГЛ зони мантії використовують імуногістохімічне дослідження для виявлення експресії цикліну D1 та FISH/цитогенетичне дослідження – для виявлення транслокації t(11;14), характерних для лімфоми мантійної зони.

Стадії захворювання

Після встановлення діагнозу ХЛЛ здійснюється процедура встановлення стадії захворювання, що має вирішальне значення для обрання тактики лікування.

Стадіювання ХЛЛ, окрім об’єктивного огляду хворого, базується на виконанні таких процедур:

  • загальний аналіз крові з акцентом на рівень гемоглобіну та кількість тромбоцитів;
  • рентгенологiчне дослiдження органiв грудної клiтки;
  • комп’ютерна томографiя (КТ) ± позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу*;

*В разі неможливості проведення на певному відрізку часу – ультразвукове дослідження (УЗД) живота, тазу та заочеревинного простору.

Системи стадіювання ХЛЛ

Класифікація стадій ХЛЛ Cтадія Клінічні ознаки
За Rai (О-IV) 0 Абсолютний лімфоцитоз (>5 Г/л у периферичній крові з > 40 % лімфоцитів у кістковому мозку)
I Стадія 0 + збільшені лімфатичні вузли
II Стадія 0 + збільшені селезінка та/або печінка; лімфовузли збільшені або нормальні
III Стадія 0 + плюс анемія (Hb<110 г/л чи гематокрит <33%); лімфовузли або селезінка збільшені або нормальні
IV Стадії 0-III + тромбоцитопенія (тромбоцити <100 Г/л); може бути органомегалія та анемія
За Binet (A-C) А Рівень гемоглобіну ≥100 г/л, тромбоцитів ≥100 Г/л; зони ураження* < 3
В Рівень гемоглобіну ≥100 г/л, тромбоцитів ≥100 Г/л; зони ураження ≥ 3
С Рівень гемоглобіну <100 г/л та/або тромбоцитів <100 Г/л

*Зони ураження: шийні, аксилярні, пахові лімфатичні вузли, селезінка, печінка

Прогностичні фактори ризику

Окрім cтадії захворювання, визнаними прогностичними чинниками ХЛЛ є так звані сироваткові маркери (рівень лактатдегідрогенази, b2-мікроглобуліну, тимідинкінази, розчиненого CD23), час подвоєння лімфоцитозу в периферичній крові, атипова морфологія лімфоцитів.

Серед сучасних негативних прогностичних маркерів найбільш значущими є немутований статус важких ланцюгів імуноглобулінів (IgVH), підвищена експресія протеїнкінази ZAP-70 в лейкемічних клітинах і CD38 на поверхні клітин, а також наявність цитогенетичних аномалій: del(17p), del(11q) та t(11q;v). Хромосомна аномалія del(13q) пов’язана з сприятливим перебігом, тоді як прогностична значущість трисомії 12 хромосоми залишається суперечливою.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма:

  • загальний аналіз крові з акцентом на рівень гемоглобіну та кількість тромбоцитів;
  • рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;
  • КТ грудної клітки, живота, тазу (безпосередньо перед початком лікування);
  • біохімічний аналіз крові (креатинін, сечовина, білірубін, АЛТ, АСТ тощо);
  • рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) в крові;
  • протеїнограма білків крові з акцентом на вміст альбуміну;
  • рівень сечової кислоти в крові (обов’язково при гіперлейкоцитозі чи «bulky disease»);
  • дослідження на присутність вірусу гепатиту В (в разі застосування ритуксимабу);
  • прямий тест Кумбса та вміст ретикулоцитів у крові (за підозри на гемоліз);
  • ехоКГ (при застосуванні антрациклінів чи мітоксантрону)*;

* Для прогностичної верифікації необхідно проведеня ехоКГ в разі неможливості слід зробити, щонайменше, ЕКГ.

  • рівень b2-мікроглобуліну в крові;
  • цитогенетичне/FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій);
  • цитофлуорометричне чи імуногістохімічне дослідження для визначення CD38 та ZAP70;
  • молекулярно-генетичне дослідження для встановлення мутаційного статусу IgVH.

Критерії результату діагностики:

  • тривалість діагностики – до 14 днів;
  • повнота  виконаних діагностичних та прогностичних процедур;
  • можливість проведення, окрім цитологічної діагностики, імунофенотипових, цитогенетичних чи молекулярно-генетичних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику.

Лікувальна програма

Головною особливістю підходів до лікування ХЛЛ є можливість дотримання тактики вичікування та спостереження (“waiting & watching”) на ранніх стадіях (стадії А і В за Binet чи 0-II за Rai) у разі відсутності симптомів та швидкого прогресування захворювання. При цьому слід враховувати вік хворого та комплекс прогностичних чинників перебігу ХЛЛ.

Показання до початку цитостатичної терапії ХЛЛ*:

  • наявність системних симптомів без ознак інфекції (невмотивовані: гарячка ≥ 38оС ≥ 2 тижнів, пітливість ≥ 1 місяця, втрата ваги ≥ 10 % за 6 місяців чи ECOG ≥ 2);
  • прогресуючий лімфоцитоз (> 50 % за 2 місяці або час подвоєння лімфоцитозу < 6 місяців);
  • прогресуюча гепатоспленомегалія чи прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів;
  • масивна спленомегалія (> 6 см) чи масивна лімфаденопатія (> 10 см);
  • наявність анемії та/або тромбоцитопенії внаслідок прогресуючої лімфоїдної метаплазії кісткового мозку (стадії III-IV за Rai чи стадія C за Binet);
  • резистентні до кортикостероїдів анемія та/або тромбоцитопенія автоімунного ґенезу.

*Згідно з останніми рекомендаціями абсолютна кількість лімфоцитів чи наявність інфекційних ускладнень не є самодостатніми показами до ініціації цитостатичної терапії. З іншого боку, показом до ініціації лікування може бути участь у трайлі, порушення функції окремих органів, пов’язаних із захворюванням, ознаки трансформації ХЛЛ.

Лікування 1-ї лінії (див. режими):

А) хворі < 70 років*:

  • Флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб (FCR);
  • Флударабін + циклофосфамід (FC);
  • Флударабін + ритуксимаб;

*флударабін може бути замінений на кладрибін. При використанні аналогів пурину слід передбачити профілактичне застосування ацикловіру (з метою профілактики герпесної інфекції) та котримоксазолу (з метою профілактики пневмоцистної пневмонії).

Б) хворі ≥70 років:

  • Хлорамбуцил ± преднізолон;
  • Циклофосфамід + вінкристин + преднізолон (COP);
  • Ритуксимаб ± флударабін.

Лікування 2-ї і наступних ліній (див. режими):

Попередня терапія може бути застосована повторно у хворих на ХЛЛ в разі розвитку рецидиву чи прогресії, щонайменше – через рік. В разі більш раннього рецидивування, рефрактерності чи прогресії рекомендуються наступні опції лікування:

Флударабін + циклофосфамід ± ритуксимаб – після хлорамбуцилу, схеми СОР чи іншого лікування без вмісту аналогів пурину (флударабін тощо);

СНОР + ритуксимаб – у рефрактерних до аналогів пурину хворих чи рецидивах після флударабінвмісних режимів;

Алемтузумаб + флударабін, схеми CFAR, OFAR, високі дози метилпреднізолону + ритуксимаб – при повторних рецидивах чи у рефрактерних до флударабін- та антрациклін-вмісних режимів*

* за наявності хромосомної аномалії del(17p) вказані режими (з преференцією алемтузумабу) повинні застосовуватись у якості 1-ї лінії лікування. При застосуванні алемтузумабу слід проводити моніторинг вмісту антигену цитомегаловірусу (CMV) в крові кожні 2 тижні. У випадку вірусемії або при зростанні вірусологічного навантаження профілактично застосовують валганцикловір.

Оцінка відповіді на лікування, що включає вимірювання розмірів лімфатичних вузлів, печінки та селезінки, інших уражених лімфатичних локусів водночас із загальним аналізом крові здійснюється після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення за допомогою тих чи інших адекватних методів.

Оцінка відповіді на лікування ХЛЛ


Повна відповідь Часткова відповідь Прогресування
Фізикальне
обстеження (в т.ч. лімфовузлів,
печінки, селезінки)
Норма Зменшення на > 50 % Збільшення на > 50 % чи поява нового
В-симптоми Відсутні

Лімфоцити (Г/л) <4,0 Зменшення на > 50 % від вихідного рівня до лікування Збільшення
циркулюючих лімфоцитів на > 50 %
Нейтрофіли (Г/л) >1,5 > 1,5 чи покращення на 50 % у порівнянні з вихідним рівнем
Тромбоцити
(Г/л)
>100 > 100 чи покращення на 50 % у порівнянні з вихідним рівнем
Гемоглобін (г/л) >110
(без гемотрансфузій)
> 110 чи по-кращення на 50 % у порівнянні з ви-хідним рівнем (без гемотрансфузій)
Лімфоцити кісткового мозку
(%)
<30

Примітки Тривалість >2 місяців Тривалість >2 міс Синдром Ріхтера

Критерії результату лікування:

  • частка виконаних лікувальних заходів;
  • регресія пухлини за міжнародними критеріями;
  • наявність ускладнень;
  • ступінь нормалізації лабораторних показників;
  • оцінка пацієнтом якості життя;
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • група інвалідності;
  • тривалість безрецидивного періоду захворювання;
  • загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під диспансерним наглядом у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові – кожні 3 місяці.

РЕЖИМИ ЛІКУВАННЯ ХЛЛ

Монотерапія флударабіном: 25 мг/м2 внутрішньовенно крапельно або 40 мг/м2 per os впродовж 5-ти днів кожні 4 тижні.

Монотерапія хлорамбуцилом: 4-8 мг/м2/добу ± преднізолон протягом 4-8 тижнів, або 15 мг/добу, 10 мг/м2/добу, 0,2 мг/кг/добу – до отримання максимальної відповіді чи надмірної токсичності; 40 мг/м2 – кожні 4 тижні до року.

Монотерапія метилпреднізолоном: 1,0 г/м2/день внутрішньовенно крапельно або per os впродовж 5-ти днів кожні 4 тижні.

Монотерапія алемтузумабом: 30 мг внутрішньовенно крапельно (≥2 год) тричі на тиждень (поступове підвищення дози від 3 до 10 і до 30 мг ≤14 днів) – до 12 тижнів.

СОР:

  • Вінкристин 1,4 мг/ м2 в/в 1-й день.
  • Циклофосфамід 400 мг/м2 в/в 1-5 дні.
  • Преднізолон 40 мг/м2 per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

САР:

  • Циклофосфамід  750 мг/м2 в/в 1-й день.
  • Доксорубіцин 50 мг/м2 в/в 1-й день.
  • Преднізолон 40 мг/м2 per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

mini-СНОР:

  • Вінкристин 1 мг/ м2 в/в 1-й день.
  • Доксорубіцин 25 мг/м2 в/в 1-й день.
  • Циклофосфамід 300 мг/м2 в/в 1-5 дні.
  • Преднізолон 40 мг/м2 per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

FC:

Флударабін 25-30 мг/м2 в/в чи 40 мг/м2 per os 1-3 дні.

Циклофосфамід 250-300 мг/м2 в/в 1-3 дні.

Кожні 4 тижні.

FCM:

  • Флударабін 25 мг/м2 в/в чи 40 мг/м2 per os 1-3 дні.
  • Циклофосфамід 250 мг/м2 в/в 1-3 дні.
  • Мітоксантрон 6 мг/м2 в/в 1-й день.

Кожні 4 тижні.

FCR:

  • Флударабін 25 мг/м2 в/в чи 40 мг/м2 per os 1-3 дні.*
  • Циклофосфамід 250 мг/м2 в/в 1-3 дні.*
  • Ритуксимаб 500 мг/м2 в/в крапельно 1-й день.**

*1-й курс –  2-4 дні.

**1-й курс – 375 мг/м2.

Кожні 4 тижні.

PCR:

  • Кладрибін 0,12 мг/кг маси на 200 мл фізіологічного розчину в тривалій в/в інфузії (2 години) 1-3 дні.
  • Циклофосфамід 250 мг/м2 в/в 1-3 дні.
  • Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно.

Кожні 4 тижні.

FluCam :

  • Флударабін 30 мг/м2 в/в чи 40 мг/м2 per os 1-3 дні,
  • Алемтузумаб 30 мг в/в крапельно (≥2 год) 1-3 дні.*

*поступове підвищення дози від 3 до 10 і до 30 мг ≤14 днів.

Кожні 4 тижні.

CFAR :

  • Циклофосфамід 250 мг/м2 в/в 3-5 дні.
  • Флударабін 25 мг/м2 в/в чи 40 мг/м2 per os 3-5 дні.
  • Алемтузумаб 30 мг в/в крапельно (≥2 год) 1, 3, 5 дні.
  • Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно 1-й день.

Кожні 4 тижні.

OFAR :

  • Оксаліплатин 25 мг/м2 в/в (≥2 год) 1-4 дні.
  • Флударабін 30 мг/м2 в/в 2-3 дні.
  • Цитарабін 1 г/м2 в/в (≥2 год) 2-3 дні.
  • Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в крапельно 1-й день.

Кожні 4 тижні.

Додаток 22

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ХРОНІЧНУ МІЄЛОЇДНУ ЛЕЙКЕМІЮ

МКХ-10: С 92.1

Визначення захворювання

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) – клональне захворювання з характерною проліферацією гранулоцитарного паростка кровотворної системи, яке в 95 % випадків характеризується наявністю специфічного цитогенетичного маркера – Філадельфійської хромосоми (Ph+). Така аномалія формується в результаті реципрокної транслокації між 9 та 22 хромосомами в одній з ділянок гену bcrabl. Перебіг ХМЛ – трифазний. Найбільш довготривала і доброякісна при адекватному лікуванні хронічна фаза. З часом захворювання переходить в фазу акселерації, котра може трансформуватися в фазу бластної кризи або повертатися у хронічну, так звану вторинну хронічну фазу. Вихід з хронічної фази ХМЛ свідчить про якісно новий етап в захворюванні, який важко контролюється сучасними підходами до терапії. Майже 50 % випадків переходять безпосередньо з хронічної фази до бластної кризи.

Клініка

У 30% пацієнтів скарги цілком відсутні, інші скаржаться на загальну кволість, підвищену втомлюваність, сонливість, втрату ваги тіла, відчуття наповнення живота. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, збільшення розмірів печінки, у 75 % випадків –спленомегалія. Можливий розвиток кровоточивості, інфаркту селезінки, пріапізму. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

  • Аналіз крові: виявляється значний лейкоцитоз (> 25 Г/л, часто 100-300 Г/л і більше), кількість тромбоцитів в нормі або підвищена. На пізніх стадіях спостерігається різного ступеня анемія. У гемограмі  переважають незрілі гранулоцити (промієлоцити, мієлоцити), базофіли, еозинофіли, інколи бластні клітини.
  • Стернальний пунктат: гіперклітинний за рахунок гіперплазії мієлоїдного паростка (при хронічній фазі бластів < 10 %, при фазі акселерації > 10 %, при бластній кризі > 20 %).
  • Цитохімічне дослідження: необхідне для проведення диференціальної діагностики бластних клітин на етапі бластної кризи, яка в 75% є мієлоїдного типу і в 25% – лімфоїдного, а також для визначення показника активності лужної фосфатази нейтрофілів (різко знижений).
  • Трепанобіопсія кісткового мозку: проведення цього дослідження є необхідним для визначення наявності фіброзу кісткового мозку.
  • Цитогенетичне дослідження крові та кісткового мозку: здійснюється для виявлення транслокації t(9;22) або додаткових порушень в каріотипі (10 %). У > 80 % пацієнтів наявна Ph-позитивна хромосома. Біля 8 % пацієнтів з типовими клінічними ознаками не мають Філадельфійської хромосоми, тобто вони є Ph-негативними, половина з яких мають гібридний BCR-ABL ген. У фазі акселерації, як правило в 50-80 % випадків, з’являються нові цитогенетичні аномалії. Мієлоїдна бластна криза асоціюється з додатковою копією Філадельфійської хромосоми +8 та і(17q), а лімфоїдна бластна криза – з аномалією хромосоми 7.
  • FISH-аналіз проводиться у випадку неможливості виконання рутинної цитогенетики та виявлення інших порушень в каріотипі.
  • Молекулярно-генетичне  дослідження здійснюється методом якісної (Q-РCR) та кількісної полімеразної ланцюгової реакції (RQ-РCR) для визначення наявності транскриптів bcrabl та їх рівня.
  • Мутаційний аналіз: здійснюється при відсутності відповіді на лікування.

Критерії результату діагностики:

  • Тривалість діагностики  – до 7-10 днів;
  • повнота виконаних діагностичних процедур;
  • можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичну та молекулярно-генетичну – для остаточної верифікації діагнозу;
  • можливість здійснення мутаційного аналізу.

Лікувальна програма

На перших етапах захворювання ХМЛ часто протікає безсимптомно і ознаки хвороби виявляються при випадковому обстеженні з інших причин. У більшої частини пацієнтів, захворювання виявляється на пізніх етапах розвитку, коли збільшуються розміри селезінки, печінки, різко підвищується кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Показами для призначення лікування є виявлення хвороби на будь-якому етапі.

Показання до стаціонарного лікування:

  • тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування;
  • проведення трансфузій одногрупного, однорезусного концентрату еритроцитів при анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії;
  • перші дні лікування препаратами інтерферону α (подальше лікування здійснюється амбулаторно під контролем гематолога);
  • розвиток гематологічних та негематологічних ускладнень при  лікуванні інгібіторами тирозинкінази.

Лікування хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ є іматиніб у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Іматиніб є представником препаратів таргетної терапії і у випадку призначення в першій лінії терапії 96% хворих на ХМЛ отримують повну гематологічну відповідь (ПГВ), 87 % – велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ), 76 % – повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ), 50 % – велику молекулярну відповідь (ВМВ).

Більшість пацієнтів отримують ВЦВ в перші 6 місяців лікування і у них низький ступінь ризику розвитку прогресії захворювання.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м’язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів > 1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше !). При розвитку анемії III-IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів < 50,0 Г/л. Редукція дози або припинення терапії при розвитку ІІ ступеню гепатотоксичності, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення нілотинібу або інших препаратів.

Призначення гідроксикарбаміду, анагреліду або проведення аферезної терапії як лікування першої лінії слід застосовувати хворим старшого віку та хворим, які мають протипоказання до проведення терапії іматинібом.

Для хворих на ХМЛ молодших 50 років розглядається питання трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (авто- або ало-).

  • Нечутливість: трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) або призначення інтерферону-α з/без цитарабіном або новими препаратами (іматиніб, нілотиніб).
  • Втрата відповіді: підвищення дози іматинібу або його відміна та проведення трансплантації, або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб).
  • Субоптимальна відповідь: підвищення дози іматинібу або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб); проведення ТСГК у хворих на ХМЛ з високим ступенем ризику.
  • Перестороги: визначається можлива резистентність до лікування іматинібом і/або прогресія у фазу акселерації (фазу бластної кризи), що потребує більш ретельного моніторингу та вибору тактики лікування.
  • Нілотиніб: інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20-50 разів активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74 % випадків отримана ПГВ, в 40 % ПЦВ. Препарат малотоксичний.
  • Гідроксикарбамід: використовується для контролю кількості лейкоцитів та тромбоцитів та зменшення розмірів селезінки при дозах від 1 до 5 г на день. Не впливає на рівень цитогенетичної відповіді. З ускладнень найчастіше відмічається висипання, стоматит та діарея.
  • Інтерферон-α: у дозі 3 млн ОД тричі на тиждень дозволяє контролювати гематологічні параметри у 75 % пацієнтів і викликає у 10-15 % – ПЦВ, у 15-30 % – ВЦВ. Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшим виживанням. Комбінація з цитарабіном приводить до збільшення ПЦВ у 25-35 %, але не подовжує виживання хворих. Ускладнення при застосуванні інтерферонів – нездужання, фебрильні реакції, анорексія, втрата ваги тіла, депресія – призводять до погіршення загального стану та якості життя у більшості пацієнтів. Можливе використання у ІІ-ІІІ триместрах вагітності.
  • Алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК): здійснення трансплантації від сиблінга є перевагою для пацієнтів молодших 50 років, які втратили ВЦВ. Смертність у 20 % пацієнтів. Найкращі результати у хворих молодших 30 років, яким проводилася трансплантація в хронічній фазі впродовж першого року захворювання. Після трансплантації моніторинг периферичної крові здійснюється за допомогою RQ-РCR кожні 3 місяці впродовж 2 років, потім через 6 місяців впродовж 3 років. При можливості проводиться аллогенна трансплантація для осіб віком від 25 до 40 років, однак смертність при цьому зростає до 40 %.

Лікування фази акселерації та фази бластної кризи

  • Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600-800 мг на добу і 37 % досягають ПГВ і 19 % ПЦВ. Пацієнтів, які мають донора, направляють на алотрансплантацію. У пацієнтів у фазі бластної кризи на іматинібі вихід в ПГВ становить 25 %, але з коротким періодом виживання. При необхідності призначається поліхіміотерапія залежно від типу бластної кризи (мієлоїдна або лімфоїдна).
  • Пацієнтам за можливістю призначають препарати 2-го покоління інгібіторів тирозинкіназ або направляють на трансплантацію.
  • Рецидив після трансплантації може бути успішно лікованим іматинібом, нілотинібом.

Критерії ремісії

1.1. Гематологічна відповідь на лікування (іматиніб)

Повна (ПГВ):

  • тромбоцити < 450 Г/л;
  • лейкоцити <10 Г/л;
  • формула крові без незрілих гранулоцитів і кількість базофілів <5 %;
  • селезінка не пальпується.

Моніторинг здійснюється двічі на тиждень до отримання ПГВ, а пізніше –  кожні 3 місяці.

1.2. Цитогенетична відповідь (оцінка 20 метафаз)

Повна (ПЦВ)                                        Ph+ метафаз 0 %,

Часткова (ЧЦВ)                                    Ph+ 1-35 %,

Велика (ВЦВ)                                       ПЦВ+ЧЦВ,

Мала                                                      Ph+ 36-65 %,

Мінімальна                                           Ph+ 66-95 %.

Моніторинг здійснюється щонайменше кожні 6 місяців до отримання ПЦВ, а пізніше – кожні 12 місяців.

1.3. Молекулярна відповідь (проводиться у периферичній крові)

Повна                                                транскрипти не виявляються,

Велика (ВМВ)                                  < 0,1 % (=3 лог).

Моніторинг здійснюється кожні 3 місяці, мутаційний аналіз – у випадку втрати відповіді, субоптимальної відповіді або зростання рівня транскриптів bcrabl.

Критерії результату лікування:

  • повнота виконаних лікувальних заходів;
  • регресія захворювання за міжнародними критеріями;
  • наявність ускладнень;
  • ступінь нормалізації лабораторних показників;
  • оцінка пацієнтом якості життя;
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • група інвалідності;
  • тривалість безрецидивного періоду захворювання;
  • загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХМЛ повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога упродовж всього життя. Моніторинг гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування інгібіторами тирозин-кінази впливає на тривалість та глибину ремісії, виживання та якість життя пацієнта, а також дозволяє своєчасно визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання.

Додаток 23

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ на ХРОНІЧНУ МІЄЛОМОНОЦИТАРНУ ЛЕЙКЕМІЮ

МКХ-10: C92.7

Визначення захворювання

Хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ) відповідно до ФАБ-класифікації ідентифікується як один з підтипів мієлодиспластичного синдрому. За більш новою класифікацією ВООЗ ХММЛ віднесено до класу МДС/ХМПЗ, оскільки хвороба характеризується ознаками підвищеної проліферативної здатності гранулоцитарного та моноцитарного паростків кровотворення з одного боку та диспластичними змінами у одному або трьох паростках  гемопоезу з іншого. Частіше хворіють літні особи (середній вік – 65 років). Захворювання розвивається або гостро зі швидким збільшенням вмісту моноцитів та трансформацією у гостру лейкемію, або набуває тривалого доброякісного перебігу. У небагатьох пацієнтів виявляється типова транслокація t(5;12) (q33;р13) із утворенням гену TEL-PDGBR. У третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-. У 40 % хворих наявні мутації у системі генів Ras.

Клініка

Клінічна картина ХММЛ нестабільна. Частина хворих тривалий час не має скарг і діагноз ставиться тільки на підставі лабораторних показників. У цих випадках перебіг захворювання сприятливий і з часом проявляється анемічним синдромом. Тривалий час спостерігається помірний лейкоцитоз у крові (≤ 13,0х109/л), вміст бластів у крові менше 5 %, у кістковому мозку менше 10 %, диспластичні зміни у клітинах мінімальні. У бластах ніколи не знаходять паличок Ауера. Цей варіант захворювання  належить до першого типу (ХММЛ-1) та вважається сприятливим.

При другому варіанті (ХММЛ-2) рано з’являються В-симптоми (слабість, нічна пітливість, схуднення, підвищення температури тіла). Захворювання при цьому варіанті перебігу швидко прогресує. Збільшуються розміри селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, часто спостерігаються специфічні прояви на шкірі, слизових та серозних оболонках із накопиченням рідини у перикарді, плеврі, черевній порожнині, суглобах. Вміст бластних клітин у периферичній крові та кістковому мозку становить від 10 до 19 %. Варіантним ХММЛ (ХММЛ-1 та ХММЛ-2 з еозинофілією є захворювання, що супроводжується вмістом еозинофілів у крові. ≥ 1,5 Г/л.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма:

  • Аналіз крові з визначенням абсолютної кількості моноцитів (при ХММЛ моноцитоз >1,0 Г/л протягом не менше 3х місяців), оцінкою ознак дисплазії з боку клітин крові.
  • Цитологічний аналіз кісткового мозку (пункційна біопсія): спостерігається дисплазія 3-х паростків кровотворення, що поєднується з підвищеним вмістом моноцитів та їх попередників і бластів; підвищена кількість  клітин у кістковому мозку, вміст бластів та промієлоцитів у мієлограмі < 20%, відсутність паличок Ауера у бластах, гіпогрануляція та пельгерівська форма ядра.
  • Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку. На користь ХММЛ свідчить відсутність Ph-хромосоми t(9;22), у частини пацієнтів виявляється типова транслокація t(5;12) (q33;р13); у третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-.
  • Цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку: визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів (знижена), визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах.
  • молекулярно-генетичне дослідження: визначення гібридного bсrabl гену.

Критерії результату діагностики:

  • тривалість діагностики – до 10 днів;
  • повнота виконаних діагностичних процедур;
  • можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Показання до лікування

Група сприятливого прогнозу перебуває під постійним наглядом гематолога. Показами для призначення лікування є погіршення загального стану хворого, показників периферичної крові та кісткового мозку. Група проміжного та високого ризику потребує проведення терапії.

Показання до стаціонарного лікування

  1. Тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування.
  2. Проведення трансфузій концентрату еритроцитів при анемії, тромбоцитів – при тромбоцитопенії.

Препарати, які застосовуються для лікування ХММЛ:

  • гідроксикарбамід 1 г/добу протягом тривалого часу під контролем показників периферичної крові та кісткового мозку;
  • меркаптопурин  50-100 мг/добу;
  • тіогуанін  40-120 мг/добу;
  • глюкокортикоїдні гормони 20-30-60 мг/добу;
  • цитарабін 20 мг/м2 підшкірно курсами по 14 днів;
  • етопозид по 50 мг тричі на тиждень, в/в або per os тривало;
  • децитабін по 20мг/м2 на добу внутрішньовенно 5 днів. За іншою схемою – 15 мг/м2 шляхом безперервної 3-х годинної внутрішньовенної інфузії кожні 8 годин протягом 3 днів. Цикл повторюють кожні 6 тижнів мінімум 6-8 циклів;
  • алогенна  трансплантація стовбурових гемо поетичних клітин.

Критерії результату лікування:

  • повнота виконаних лікувальних заходів;
  • регресія захворювання за міжнародними критеріями;
  • наявність ускладнень;
  • ступінь нормалізації лабораторних показників;
  • оцінка пацієнтом якості життя;
  • тривалість періоду непрацездатності;
  • група інвалідності;
  • загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХММЛ повинен перебувати під наглядом гематолога впродовж всього життя. Моніторинг гематологічної відповіді на лікування дозволяє визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання, а також впливає на виживання та якість життя пацієнта.

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті