Міжнародний фармацевтичний конгрес: фармспільнота обговорила проект змін до Порядку підтвердження відповідності вимогам GMP

Про положення проекту Порядку розповіла Наталя Тахтаулова, начальник Управління ліцензування виробництва, імпорту лікарських засобів, контролю за дотриманням ліцензійних умов та сертифікації Держлікслужби. Вона повідомила, що громадське обговорення проекту Порядку вже закінчилося і за цей період Держлікслужба отримала звернення з боку суб’єктів господарювання як на його підтримку, так і зауваження, пропозиції та застереження щодо нього.

Даним проектом документа планується привести у відповідність з вимогами PIC/S та збірки процедур Європейського Співтовариства з проведення інспекцій та обміну інформацією від 03.10.2014 р. № EMA/572454/2014 Rev 17 (Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information) (далі — Компіляційна процедура) терміни «критичне порушення» та «суттєве порушення».

Зокрема, під час громадського обговорення проекту документа від суб’єктів господарювання надходили запитання щодо зазначення в запропонованому визначенні «критичне порушення» тварин. Н. Тахтаулова повідомила, що вимоги належної виробничої практики (Good manufacturing practice — GMP) стосуються як виробництва лікарських засобів для людини, так і для ліків, що використовуються у ветеринарії. Водночас вона наголосила, що Держлікслужба відповідає лише за виробництво ліків для людей.

При цьому доповідач уточнила, що лікарські засоби, які використовуються людиною, можуть застосовуватися при лікуванні тварин, і, якщо ці тварини в подальшому використовуються для виробництва харчових продуктів, то в такій продукції не має бути шкідливих залишків. Тому запропоноване визначення терміна «критичне порушення» є міжнародним.

Серед нововведень проектом Порядку пропонується виключити первинну експертизу перевірки та опрацювання поданої заяви суб’єкта господарювання на видачу сертифіката відповідності GMP та пакету документів з метою перевірки їх комплектності, відповідності форми таких документів вимогам законодавства. Це має скоротити термін розгляду таких заяв та зменшити документообіг між Держлікслужбою та заявниками.

До такої пропозиції в учасників конференції виникли запитання, зокрема, вони відмітили, що під час проведення первинної експертизи суб’єкти господарювання усували виявлені недоліки і спеціалізована експертиза проходила вчасно. Однак зі скасуванням первинної експертизи всі недоліки виявлятимуться вже на спеціалізованій, що затягуватиме процес отримання сертифіката відповідності вимогам GMP.

На це Н. Тахтаулова відповіла, що запропонованою зміною скорочується час проходження процедури сертифікації. Наприклад, якщо під час сертифікації виробника третьої країни у Держлікслужби в рамках первинної експертизи виникають зауваження, то вони надсилаються заявнику, який має усунути їх протягом 30 днів. Після цього Держлікслужба направляє заяву на спеціалізовану експертизу, під час якої також можуть бути виявлені порушення і суб’єкту господарювання знову надаватиметься 30 днів на їх усунення. У разі ж відсутності первинної експертизи строк розгляду заяви зменшиться, оскільки порушення виявлятимуться і усуватимуться один раз під час спеціалізованої експертизи.

Також доповідач повідомила, що після завершення громадського обговорення Держлікслужба отримала звернення, в якому зазначалося, що європейські регуляторні органи під час інспектувань виробництва не перевіряють його на відповідність даним реєстраційного посвідчення. Проте Н. Тахтаулова зауважила, що інспекція в Європейському Союзі не може проводитися без заявки на реєстрацію. Відповідно до вимог Директиви 2001/83/ЄС Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 р. щодо Кодексу Співтовариства стосовно лікарських засобів, призначених для застосування людиною; Компіляційної процедури та інших документів ЄС інспектування на відповідність умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP здійснюється регуляторним органом країни — члена ЄС або країни, яка має угоду з ЄС про взаємне визнання результатів інспектування на відповідність умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP ЄС, лише за наявності заяви на реєстрацію лікарського засобу в країні ЄС або в країні, яка має угоду про взаємне визнання з ЄС (заява на отримання marketing authorization). Інспектор проводить інспекцію виробника для оцінки дотримання ним вимог GMP. GMP передбачає забезпечення того, щоб усі виробничі операції проводилися відповідно до реєстраційного посвідчення (ст. 5 Директиви 2003/94/EC та 91/412/EEC).

У подальшому регуляторний орган, що видав сертифікат GMP, здійснює наглядові інспектування, які стосуються виробництва конкретних лікарських засобів, що були зареєстровані після проведення інспектування на території ЄС або країни, яка має угоду про взаємне визнання з ЄС. Чинним Порядком передбачено документальне визнання сертифікатів GMP, виданих регуляторними органами країн — членів PIC/S (у тому числі ЄС) без проведення інспектування. Водночас останнім часом частина лікарських засобів, які подаються на процедуру визнання сертифіката GMP в Україні, не були предметом інспектування з боку жодного регуляторного органу країн — членів PIC/S або ЄС та не зареєстровані на території таких країн. Тобто жоден регуляторний орган не несе відповідальності за лікарські засоби, які не були предметом їх перевірки, та немає достовірної інформації щодо відповідності їх виробництва вимогам належної виробничої практики та вимогам реєстраційного досьє.

П. 3 розділу І чинного Порядку визначено, що процедура підтвердження – це підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP, яке запроваджене з метою доведення, що лікарські засоби постійно виробляються та контролюються згідно зі стандартами якості, які відповідають їх призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє, досьє досліджуваного препарату для клінічних випробувань або специфікації на цю продукцію.

Процес визнання надав можливість забезпечити пацієнтів України лікарськими засобами європейської якості за спрощеною процедурою, водночас, для недобропорядних виробників ця процедура на сьогодні надає можливість ввозити лікарські засоби з не встановленою відповідністю, так звані «ліки сірого виробництва». В Україні не має бути подвійної сертифікації, але в нашу державу повинні потрапляти лише ті лікарські засоби, які дозволені в ЄС або країнах, що мають угоди про взаємне визнання з ЄС, та зареєстровані в цих країнах.

І нагадаємо, що GMP є частиною управління якістю, яка гарантує, що продукцію постійно виробляють і контролюють за стандартами якості, які відповідають її призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє, досьє досліджуваного лікарського засобу для клінічних випробувань або специфікації на цю продукцію.

Що відбувається сьогодні під час проведення процедури визнання для виробників з третіх країн? Виробником подається до європейського регулятора заява на реєстрацію лікарського засобу, відбувається його перевірка, видача сертифіката GMP та розміщення його в базі EudraGMP. Потім заява виробником відзивається та лікарський засіб не реєструється в цій країні. І на запит Держлікслужби повідомляють, що реєстрація навіть не планується. Тобто за цю дільницю не несе відповідальності жодний регуляторний орган, і всі 100 лікарських засобів, що подаються до цього сертифіката GMP на визнання в Україні, ніхто не бачив взагалі, не говорячи вже про їх відповідність вимогам GMP. Прикладів можна наводити десятки.

Враховуючи вищезазначене, у змінах до Порядку впроваджено норму щодо подання в комплекті документів при підтвердженні відповідності умов виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP для виробників, виробничі потужності яких розташовані в третіх країнах та які подають заяви на визнання (без проведення інспектування з боку України) копій реєстраційних посвідчень (marketing authorization), наданих компетентним органом, який видав сертифікат GMP. За результатами наданих пропозицій від громадськості, буде внесено зміну стосовно того, що реєстраційне посвідчення має бути видано в іншій країні з жорсткою регуляторною системою.

Наразі чинною редакцією Порядку передбачено, що перед проведенням інспектування інспектори мають право ознайомитись із реєстраційними матеріалами на зареєстровані лікарські засоби та/або на препарати, що подаються на державну реєстрацію або при внесенні відповідних змін до реєстраційних матеріалів на лікарські засоби. Проектом Порядку пропонується доповнити дане положення нормою, згідно з якою матеріали слід надавати в найкоротший термін до проведення інспектування. У разі відмови в наданні таких матеріалів або неможливості їх надання до проведення інспектування, план та програма інспектування можуть бути скасовані, про що заявник (представник заявника) повідомлятиметься письмово. Перевірку на відповідність вимогам GMP, зокрема в частині відповідності реєстраційного досьє неможливо здійснити без реєстраційних матеріалів модуля 3.

Також проектом Порядку збільшено перелік підстав для проведення інспектування на відповідність умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP. Це посилить відповідальність за якість лікарських засобів та зменшить обсяги ввезення ліків невстановленого походження. Так, пропонується, щоб інспектування проводилися і в разі:

• неможливості встановлення зі звіту, складеного за результатами останньої перевірки, проведеної уповноваженим органом країни — члена PIC/S, інформації щодо лікарських засобів, що були предметом інспектування, у тому числі даних щодо виробничих потужностей, на яких здійснюється виробництво та яке було предметом інспектування, наявності розбіжностей у звіті та досьє виробничої дільниці (Site Master File) тощо;
• відмови у видачі сертифіката або висновку за результатами останнього інспектування, проведеного Держлікслужбою згідно з цим Порядком, виробничої дільниці, що подається у заяві на видачу сертифіката (заяві на видачу висновку) з метою підтвердження відповідності умов вимогам GMP;
• відсутності копій реєстраційних посвідчень (marketing authorization), виданих компетентним органом країни, уповноважений орган якої є членом PIC/S та видав офіційний документ щодо відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP (для лікарських засобів, виробництво хоча б однієї стадії яких здійснюється в країні — не членів PIC/S, включаючи контрактні виробничі дільниці).

Доповідач зауважила, що на ці підстави суб’єкти господарювання скаржаться через їх надмірну деталізацію, тому цей пункт ще додатково обговорюватиметься з ними.

Проектом Порядку пропонується, щоб видача сертифікату відповідності вимогам GMP здійснювалася після надання виробником/заявником до Держлікслужби плану коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень за результатами інспектування виробничих дільниць або окремих лікарських засобів. При цьому строк дії сертифіката розраховуватиметься відповідно до методології проведення аналізу ризиків при розрахунку терміну дії Сертифіката GMP відповідно до додатку 15, що пропонується затвердити проектом Порядку. Відповідну методологію потрібно буде зазначати в окремому протоколі, який готуватиметься інспектором після проведення інспектування та подаватиметься до Держлікслужби разом зі Звітом про проведення інспектування виробництва. Водночас за пропозиціями вітчизняних виробників цей пункт буде доопрацьований відповідно до компіляційної процедури.

Проектом розширено й підстави для позапланового інспектування. Так, передбачається його проведення у разі внесення змін до переліку лікарських засобів після реєстрації в Україні (внесення номерів реєстраційних посвідчень) за умови, що інспектування проводилося Держлікслужбою до реєстрації цих ліків в Україні та/або реєстраційні матеріали не були доступні інспекторам.

Також новою підставою для проведення позапланового інспектування визначено неподання до Держлікслужби документальних підтверджень усунення порушень відповідно до строків, встановлених виробником згідно з планом коригувальних та запобіжних дій щодо їх усунення, та/або їх невиконання у встановлені строки. Доповідач зауважила, що на ринку наразі є виробники, сертифікат яких діє вже протягом 3 років, але впродовж цього періоду вони передають до Держлікслужби лише певні частини документального підтвердження усунення порушень, а не всі документи в повному обсязі. Це свідчить про те, що за 3 роки виробником так і не усунуто порушення. Із запровадженням таких змін Держлікслужба очікує уникнення таких ситуацій у майбутньому.

Наразі чинною редакцією Порядку передбачено, що підставою для позапланового інспектування є встановлення факту виробництва лікарських засобів, не внесених до загального переліку номенклатури продукції виробника. Проектом Порядку пропонується уточнити дану норму і позапланове інспектування проводити у разі встановлення факту виробництва: встановлення факту виробництва лікарських засобів, які можуть бути шкідливими для здоров’я та життя людини, при їх виробництві на одних і тих самих виробничих лініях (наприклад лікарські засоби з використанням субстанції та/або продукції іn bulk, які вважаються високосенсибілізувальними, сильнодіючими або високотоксичними, лікарські засоби, які містять живі клітини, гормони, сульфаніламіди, бета-лактамні антибіотики, такі як пеніциліни, цефалоспорини, пенеми, карбацефеми, монобактами, інші високосенсибілізувальні матеріали, патогенні організми, цитотоксини) або які мають певну небезпеку (наприклад, радіофармацевтичні).

Н. Тахтаулова повідомила, що від Європейської Бізнес Асоціації надходили пропозиції, зокрема, щодо виключення з Порядку посилання на процедуру перереєстрації. Держлікслужба планує погодитися і виключити такі посилання, оскільки, за словами спікера, ці вимоги вже застарілі.

Наприкінці доповіді Н. Тахтаулова зазначила, що Україна йде шляхом євроінтеграції, ратифіковано Угоду про асоціацію між Україною та Європейським Союзом, а це значить, що потрапляння лікарських засобів на ринок для українських пацієнтів буде здійснюватися з року в рік за міжнародними правилами. Це регулювання завдяки внесенню змін у Порядок буде більш жорстким для виробників, які вводять в оману всіх пацієнтів та регуляторів щодо виробництва своїх препаратів згідно з вимогами GMP, водночас буде більш прозорим для виробників, що можуть підтвердити відповідність та не будуть мати подвійної сертифікації. Чому «спеціалісти» галузі шукають в Збірці процедур Співтовариства з питань інспекцій та обміну інформацією (EMA/572454/2014, 17-та редакція), на яку посилається Порядок, — у Збірці з проведення інспектування — наявність вимоги про подання реєстраційних посвідчень під час процедури визнання результатів інспектування, яке проведено інспекторами ЄС виробників, що розташовані в третіх країнах та які планують продавати лікарські засоби в ЄС? Цей документ надає вказівки, як інспектувати та що інспектувати. Окрім цього, у Збірці зазначено, що в процесі інспектування перевіряється відповідність реєстраційним матеріалам, що завдання регулятора – регулювати ринок, не лякаючись цього слова, забезпечувати дійсно ринок своєї країни та населення лікарськими засобами, що виробляються в умовах GMP.

Також Н. Тахтаулова нагадала, що таке PIC/S — це міжнародна організація про співпрацю у сфері GMP. Цілі та завдання PIC/S зовсім не полягають у процедурі визнання. Як ми бачимо з офіційного сайту, PIC/S спрямована на гармонізацію процедур інспектування у всьому світі шляхом розробки загальних стандартів у сфері GMP та наданням можливостей для навчання інспекторам. Цілі PIC/S досягаються шляхом розробки та впровадження гармонізованих стандартів GMP та керівних документів; підготовки компетентних органів, зокрема інспекторів GMP; оцінці (та переоцінці) інспекторатів та сприяння співпраці й роботі в системі для компетентних органів та міжнародних організацій.

На сьогодні PIC/S нараховує 52 регуляторні органи з усього світу (Європи, Африки, Америки, Азії та Австралії). Міжнародна організація постійно збільшує кількість членів, таким чином просуваючи вимоги GMP. Водночас взаємного визнання між членами PIC/S немає, і це не дивно. Усі країни світу, на жаль, не можуть працювати в єдиному законодавчому полі, кожна держава має внутрішні нормативно-правові акти, які регулюють відповідні сфери. Наразі заяви на вступ до PIC/S подано Вірменією, Бразилією, Болгарією. Також на сьогодні вже розглядаються презаяви на вступ до PIC/S від Бангладешу, Пакистану, Російської Федерації, Йорданії, Саудівської Аравії.

Про класифікацію порушень відповідності вимогам GMP розповів Денис Островной, тренер-консультант з GMP. Він зауважив, що класифікація порушень є одним зі спірних питань, тому що можна знайти декілька звітів, в одному з яких порушення визнаватиметься суттєвим, а в іншому — несуттєвим. Це пов’язано з тим, що класифікація порушень є відображенням рівня ризику для якості лікарського засобу та пацієнта. На рівень ризику впливає багато факторів, які можуть його підвищити або знизити.

Доповідач повідомив, що алгоритм з класифікації порушень на базі факторів, які знижують або підвищують ризики, а також приклади класифікації невідповідностей описані в документі PIC/S PI 040-1 «Настанова з класифікації невідповідностей GMP». На основі цього документа планується переглянути додаток 10 до Порядку.

Згідно з термінологією:

1) критичне порушення — порушення, що спричиняє або веде до високої ймовірності виробництва лікарського засобу, який шкідливий для людини і тварин, якщо це ветеринарний препарат або такі тварини можуть в подальшому використовуватися в якості продуктів харчування. Критичне порушення виникає, якщо виробник вчинив шахрайство, неправильне представлення або фальсифікацію продукції чи даних. Критичне порушення може складатися з декількох пов’язаних зауважень, жодне з яких саме по собі не може бути «критичним», але разом вони можуть класифікуватися як критичне зауваження;

2) суттєве порушення — це порушення, яке не є критичним і призвело або може призвести до виробництва лікарського засобу, який не відповідає вимогам реєстраційного досьє. Воно виникає в разі недотримання вимог GMP, невідповідності процедури випуску серій або неналежного виконання своїх обов’язків Уповноваженою особою. Також суттєвим порушенням може вважатися комбінація декількох несуттєвих порушень;

3) несуттєве порушення — порушення вимог GМР, яке не належить до критичних або суттєвих порушень. Такий клас присвоюється, якщо невідповідність оцінена як така, що не загрожує якості ліків або якщо не вистачає інформації для оцінки невідповідності як критичної чи суттєвої.

Для того, щоб класифікувати зауваження, можна користуватися алгоритмом, що пропонується затвердити в додатку 10 до Порядку. Згідно з цим алгоритмом потрібно провести комплексну оцінку порушення для початкового визначення, як критичного, суттєвого або несуттєвого. Потім слід оцінити фактори, що можуть знижувати або підвищувати ризики віднесення порушень, як до суттєвих/несуттєвих, так і до критичних.

На першому етапі класифікації зауважень необхідно відповісти на запитання:

Чи існує ризик виробництва продукту, який шкідливий для пацієнта?

Чи існують докази або спостерігалося шахрайство, навмисне спотворення/фальсифікація продуктів або даних?

Якщо відповідь «так», то таке зауваження вважається критичним, якщо «ні», то необхідно перейти на другий етап.

На другому етапі проводиться комплексна оцінка класифікації порушень для початкового визначення класифікації порушення, для цього потрібно дати відповідь на кілька запитань. Серед них:

Чи існував значний ризик забруднення або перехресного забруднення?

Чи існував значущий ризик, пов’язаний з обладнанням?

Чи існував значущий ризик, пов’язаний з персоналом?

Чи існував значущий ризик, пов’язаний із системою якості?

Чи існував значущий ризик, пов’язаний із цілісністю даних?

Чи існував значущий ризик, пов’язаний з процесами стерильного виробництва?

Чи спостерігалася невідповідність реєстраційному посвідченню?

Чи спостерігалося суттєве відхилення від сертифіката відповідності вимогам GMP?

На третьому етапі проводиться оцінка факторів, що знижують або підвищують ризики.

До факторів, що підвищують ризик та змінюють класифікацію несуттєвих порушень на суттєві та суттєвих порушень — на критичні порушення, належать:

• повторне порушення;
• група порушень або комбінація.
• ризик, пов’язаний з продуктом. Тобто, якщо виготовляються біологічні продукти, сильнодіючі лікарські засоби, то це вважатиметься факторами підвищення ризику;
• нездатність керівництва виробника визначити та вжити обґрунтованих заходів для зниження ризиків для пацієнтів у разі знаходження на ринку препаратів, які можуть їм зашкодити. Тобто, якщо під час інспектування інспектор виявляє порушення, яке впливає на якість ліків, що вже знаходяться на ринку, і бачить, що підприємство ніяк не реагує на це. Тоді такому порушенню може бути підвищено класи ризику до критичного. У зв’язку з цим доповідач порадив підприємствам у разі виявлення порушень відразу ж реагувати та усувати їх.

До факторів, що знижують ризик та змінюють класифікацію суттєвих порушень на несуттєві порушення та критичних порушень на суттєві порушення відносяться:

• мінімізація ризику шкоди для пацієнта;
• дії, вжиті виробником, наприклад, план попереджувальних і коригувальних дій для зниження ризику;
• наявність вторинної системи, яка може мінімізувати ризики, пов’язані з порушеннями. Наприклад, наявність кваліфікованої системи пакування, що забезпечує 100% контроль кожного упакованого продукту, може виступити фактором, який знижує ризик. Адже порушення в даному напрямку найчастіше пов’язані з друкованими матеріалами, які зберігаються невпорядковано, що може призвести до переплутування.

Після оцінки факторів, що знижують або підвищують ризики, початкова кваліфікація зауважень, яка була визначена на другому етапі, може бути змінена.

У наступній публікації, присвяченій проведенню І Міжнародного фармацевтичного конгресу, ми розповімо про оцінку технологій охорони здоров’я.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!