Китайский протокол
Специалисты из Китая, первыми в мире добившиеся перелома в борьбе с COVID-19, в последнем на сегодня (7-м) издании* протокола диагностики и лечения перечислили без приоретизации препараты, которые могут «пробовать» клиницисты (кстати, практически равнозначное место в указанных рекомендациях отведено китайской традиционной медицине):
- альфа-интерферон (5 млн Ед. или эквивалентная доза) в форме атомизированной ингаляции 2 раза в сутки с добавлением 2 мл стерильной воды;
- лопинавир/ритонавир (по 2 таблетки 200 мг/50 мг 2 раза в сутки, не более 10 дней);
- рибавирин (в комбинации в лопинавиром/ритонавиром, по 500 мг 2–3 раза в сутки в форме внутривенных инъекций, не более 10 дней);
- хлорохина фосфат (по 500 мг 2 раза в сутки и 7 дней взрослым 18–65 лет при массе тела свыше 50 кг; по 500 мг 2 раза в сутки в 1–2 дни и по 500 мг 1 раз в день при массе тела менее 50 мг в 3–7 дни);
- арбидол (по 200 мг 3 раза в сутки, не более 10 дней).
Экспертный импульс от ВОЗ
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) представила консолидированное экспертное мнение еще в конце января 2020 г. (WHO R&D Blueprint, 2020). Наиболее многообещающим из кандидатов назван ремдесивир, с учетом широкого спектра результатов исследований in vitro и in vivo и обширной базы данных относительно клинической безопасности (в частности, из клинического исследования при лихорадке Эбола и экстренного использования в Конго). Кроме того, исследования ремдесивира на мышах показали эффективность, превосходящую таковую лопинавира/ритонавира в сочетании с интерфероном бета.
Вторым по значимости кандидатом для клинических исследований названо комбинированное лечение лопинавиром/ритонавиром в сочетании с интерфероном бета, которое исследуют в клиническом исследовании (MIRACLE trial) при ближневосточном респираторном синдроме, вызванном коронавирусом (MERS-CoV).
В качестве стратегий, находящихся на ранних стадиях исследований, названы моно- и поликлональные антитела. Как один из вариантов упомянута плазма сыворотки крови вылечившихся от COVID-19 пациентов, ингибиторы TMPRSS-2 — как предмет дальнейшего обсуждения. Относительно рибавирина эксперты сошлись во мнении о его непригодности для изучения в таком качестве. Также неприоритетными названы кортикостероиды. Хлорохин в данном документе упомянут как «продукт, не имеющий достаточных доказательств в поддержку его дальнейшего изучения».
В данный перечень не включены средства, не являющиеся противовирусными, такие как статины, гепарин и витамин С, хотя по поводу последнего отмечено, что на него следует обратить внимание в связи с COVID-19 как способного (по данным плацебо-контролируемого исследования CITRUS ALI) в высокой дозе (50 мг/кг/6 ч) предупреждать смертность вследствие острого поражения легких.
Национальные руководства
Применяющиеся в разных странах клинические руководства по лечению пациентов с COVID-19 в основном ссылаются на вышеупомянутое экспертное заключение ВОЗ. Одно из наиболее осторожных по формулировкам опубликовал немецкий институт Роберта Коха (Robert Koch-Institut; www.rki.de): «При SARS-CoV-2 используют многочисленные противовирусные средства, которые, в частности, рассмотрены ВОЗ. В настоящее время для дачи рекомендаций по лечению в Германии данных слишком мало. Поэтому как часть индивидуального решения они могут быть рассмотрены только в случаях тяжелого течения. Однако даже при тяжелых формах COVID-19 для рекомендации терапии нет достаточных доказательств. Поэтому перед противовирусной терапией, предпринимаемой в качестве индивидуальной попытки лечения, нужно очень тщательно оценивать соотношение пользы/риска. Предпочтительным является привлечение пациентов в клинические исследования».
В французском руководстве относительно выбора методов благотворительно-испытательного применения (compassionate use) также есть много оговорок. Отмечено, в частности, отсутствие стандартизированных подходов к оценке активности in vitro, а также использованию животных моделей. В ожидании результатов клинических исследований COVID-19, позволяющих подтвердить конкретный терапевтический вариант, предпочтительным, с учетом фармакодинамических данных при инфекциях SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2, является ремдесивир. На данном этапе, поскольку использование этого противовирусного средства при COVID-19 может быть основано только на рациональной фармакодинамике, в то время как профиль его риска характеризует лишь ограниченный клинический опыт, он должен быть зарезервирован для тяжелых форм.
Фармакодинамическое обоснование применения других препаратов, таких как хлорохин и комбинация лопинавир/ритонавир, менее полное, поэтому официальное заключение в ожидании результатов клинических исследований пока невозможно, отмечено в руководстве.
Бельгийское руководство, обновленное позднее, учитывает строгое нормирование компанией «Gilead» поставок своего исследуемого препарата ремдесивир, так что с 24 марта его использование ограничено лишь беременными и детьми. Еще один момент, выделяющий его среди других руководств, — рекомендация назначать противовирусную терапию (гидроксихлорохин или хлорохин) даже при случаях легкой и средней степени тяжести в группах риска. Данную рекомендацию обосновывают результатами исследования in vitro, согласно которым введение хлорохина перед инокуляцией SARS-CoV-2 в клетки позволяет ингибировать его репликацию в большей степени по сравнению с одновременным или более поздним введением (Wang M. et al., 2020), аналогично клиническим наблюдениям при гриппе. Однако, отмечено в руководстве, отсутствие соответствующих клинических данных не позволяет рекомендовать систематическое раннее применение противовирусной терапии.
Отечественный протокол, утвержденный приказом МОЗ Украины от 02.04.2020 г. № 762 опирается в основном именно на бельгийское руководство**. Используя его в клинической практике, необходимо отдавать себе отчет в слабости доказательной базы, лежащей в основе подобных рекомендаций, и в том, что характер их — исключительно временный, до появления результатов крупных клинических исследований.
Список использованной литературы
- Ständiger Arbeitskreis der Kompetenz- und Behandlungszentren für Krankheiten durch hochpathogene Erreger am Robert Koch-InstitutHinweise zu Erkennung, Diagnostik und Therapie von Patienten mit COVID-19. Stand: März 2020. www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/nCoV.html.
- Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 2020; 1–3.
- WHO R&D Blueprint. Informal consultation on prioritization of candidate therapeutic agents for use in novel coronavirus 2019 infection. Geneva, Switzerland, 24 January 2020
*Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumonia (Trial version 7) (Released by National Health Commission & State Administration of Traditional Chinese Medicine on March 3, 2020).
**Interim clinical guidance for adults with suspected or confirmed COVID-19 in Belgium (epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf).
Коментарі