За даними міжнародного дослідження, проведеного Медичним центром Лейденського університету (Leiden University Medical Center — LUMC), вираженість серйозних побічних ефектів ліків зменшується на 30%, якщо доза коригується відповідно до ДНК пацієнта. Вперше було показано, що призначення ліків на основі генетичного профілю справді працює. У журналі «The Lancet» 4 лютого опубліковано багатоцентрове контрольоване кластерно-рандомізоване перехресне дослідження впровадження даної методики (Swen J.J. et al., 2023).
Близько 10 днів раніше дослідники LUMC опублікували повідомлення про ще одне проривне відкриття — у журналі «Cell Reports» (Schimmel J. et al., 2023). «Революційна техніка неабияк сколихнула науковий світ, — зазначено у пресрелізі LUMC. — Можливості здаються майже нескінченними». Дана методика, у якій застосовано інгібування природних процесів репарації ДНК, підвищує успіх технології «вирізання та вставлення» за допомогою CRISPR-Cas9. Це корисно для наукових експериментів, але також може мати додаткову цінність для майбутніх генних препаратів.
Стандартна VS скоригована доза
Стратегія превентивного генотипування у дослідженні застосована в амбулаторних та стаціонарних пацієнтів із 7 європейських країн (Swen J.J. et al., 2023). Сфери застосування препаратів включали онкологію, кардіологію, психіатрію та терапію. Приблизно у кожного десятого з понад 1500 пацієнтів, результати фармакогеномних тестів яких були доступні для аналізу, зареєстровано клінічно значущі побічні реакції на вперше призначений лікарський засіб, що входить у перелік ліків для фармакогеномного спостереження Нідерландської робочої групи з фармакогенетики (Dutch Pharmacogenetics Working Group — DPWG). Генотипування проведено щодо 50 типів генетичних варіантів 12 конкретних генів. Встановлено, що 50 типів генетичних варіантів впливають на дію 39 обраних препаратів. За необхідності у пацієнтів з групи активного втручання застосували корекцію призначеного лікування. Порівняно з контрольною групою, у них відмічено на 30% клінічно значущих побічних ефектів менше.
Більш ефективне редагування ДНК
CRISPR-Cas9 дає змогу вносити дуже специфічні модифікації в ДНК. Наприклад, усунення мутацій або додавання абсолютно нового гена. Теоретично, наприклад, спадкові захворювання можна видалити з людських ембріонів. Не дивно, що розробка цієї методики стала предметом етичних дискусій.
«Якщо ми пригнічуємо деякі природні процеси відновлення ДНК, успіх цієї методики надзвичайно зростає, — зазначив Йост Шіммель (Joost Schimmel), дослідник у групі професора Марселя Тійстермана (Marcel Tijsterman). — Зазвичай щонайбільше 5% усіх клітин отримують бажану модифікацію після застосування CRISPR-Cas9, тоді як зараз (завдяки новітній методиці) середній показник становить близько 50%. Ми також бачимо набагато менше помилок, що виникають в інших частинах ДНК».
Як це працює?
«Перш ніж CRISPR-Cas9 зможе внести певну модифікацію в ДНК, він розриває її обидва ланцюги, — пояснив дослідник. — Зазвичай клітина хоче якнайшвидше усунути таке пошкодження. Є три способи, якими вона може це зробити». Два з них роблять багато помилок під час склеювання (nonhomologous end-joining — NHEJ) і зшивання (theta-mediated end joining — TMEJ) ланцюгів ДНК, що призводить до мутацій. Блокування цих двох процесів залишає більше простору для ефективної модифікації.
Коригувати ДНК пацієнта?
Можливо, це відкриття сприятиме використанню CRISPR-Cas9 для лікування захворювань. «Ми з нетерпінням чекаємо клінічних випробувань інгібітора процесу TMEJ у пацієнтів з раком молочної залози і мутацією у генах BRCA. При цьому типі раку ми фактично бачимо, що якщо повністю припинити репарацію ДНК у ракових клітинах, клітини зрештою загинуть», — зазначає Й. Шіммель. Ці результати важливі для того, щоб показати, чи безпечний цей інгібітор, і чи діє він у людей. Можливо, позитивні результати даного клінічного випробування підштовхнуть подальші дослідження генних препаратів на основі CRISPR-Cas9.
За матеріалами www.lumc.nl; www.thelancet.com; www.cell.com
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим