Фармакогенетика у практиці фармацевта: ключові аспекти

Пацієнти з однаковим діагнозом, які отримують однакову дозу того самого препарату, можуть реагувати на лікування по-різному. В одних настає очікуваний ефект, в інших його немає, а у частини розвиваються тяжкі побічні реакції. Причин такої варіабельності багато: вік, маса тіла, функція печінки й нирок, супутні захворювання, лікарські взаємодії, куріння, прихильність до терапії. Окрему роль відіграють спадкові варіації генів, які кодують ферменти біотрансформації, транспортери, мішені дії лікарських засобів та молекули імунної системи (Roden D.M. et al., 2019; Pirmohamed M., 2023). Розділ науки, який вивчає вплив таких генетичних відмінностей на відповідь на лікарські засоби, називають фармакогенетикою, коли йдеться про окремі гени, або фармакогеномікою, коли аналізують геном загалом (Pirmohamed M., 2023).

Упровадження фармакогеноміки в клінічну практику вважають одним із перших кроків до широкого застосування геномної медицини. Однак головна складність полягає не лише в тому, щоб провести генетичний тест. Слід правильно інтегрувати його результат у клінічний маршрут пацієнта, а для цього працівникам сфери охорони здоров’я, у тому числі фармацевтичним працівникам, які щодня мають справу з лікарськими засобами, їхніми взаємодіями, ефективністю та побічними реакціями, необхідні відповідні знання (Pirmohamed M., 2023).

Про гени, які мають значення для фармакотерапії

У контексті фармакогенетики зазвичай йдеться не про якийсь один «ген», а клінічно значущі генетичні варіації, які стосуються кількох груп генів.

Насамперед це ферменти біотрансформації — цито­хроми CYP 2D6, CYP 2C19 та CYP 2C9, а також ген DPYD, від активності яких залежить, наскільки швидко препарат або його метаболіт буде активований чи інактивований.

Своєю чергою, транспортери SLCO1B1 і ABCG2 впливають на надходження лікарських речовин у гепатоцити та їхню системну експозицію (Cooper-DeHoff R.M. et al., 2022).

Гени системи HLA (Human Leukocyte Antigen) можуть визначати схильність до імуноопосередкованих реакцій гіперчутливості, зокрема тяжких шкірних реакцій (Mallal S. et al., 2008; Phillips E.J. et al., 2018).

Водночас гени мішеней дії лікарських засобів мають слабку доказову базу, хоча й повідомлялося, що можуть мати значення при виборі антидепресантів (Bousman C.A. et al., 2023). Це важливий застережний приклад: не кожен ген, асоційований із відповіддю на препарат, має клінічну цінність.

На підставі генотипу — тобто комбінації алелів — можна спрогнозувати фенотип активності ферменту. Зокрема, у настановах Консорціуму з впровадження клінічної фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium — CPIC) використовують категорії ультрашвидких, швидких, нормальних, проміжних та повільних метаболізаторів (Lee C.R. et al., 2022). Для окремих генів, наприклад DPYD, використовують систему балів активності (Amstutz U. et al., 2017). Водночас важливо не забувати, що прогнозований за генотипом фенотип — це прогноз, а не пряме вимірювання активності ферменту.

Для розуміння клінічних наслідків можна скористатися наступним правилом: якщо препарати є проліками (неактивні препарати або сполуки, які після прийому метаболізуються у фармакологічно активні препарати), генетичні відмінності можуть змінювати їх ефективність. Наприклад, клопідогрель активується за участю CYP 2C19, а кодеїн перетворюється на морфін за участю CYP 2D6. Якщо активність відповідного ферменту низька, ефект може бути недостатнім. Якщо ж метаболізм надмірно швидкий, зростає ризик надмірного утворення активного метаболіту (Crews K.R. et al., 2021; Lee C.R. et al., 2022). Інша ситуація — коли фермент допомагає інактивувати діючу речовину. Наприклад, для інгібіторів протонної помпи важливий CYP 2C19, а для низки нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) — CYP 2C9. Знижена активність ферменту може підвищувати експозицію препарату і ризик побічних реакцій, тоді як підвищена активність, де вона описана, може знижувати ефективність (Theken K.N. et al., 2020; Lima J.J. et al., 2021).

Окрім того, частоти різних алелів суттєво відрізняються між популяціями (Zhou Y. et al., 2017). Наприклад, за даними Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA), до близько 10% осіб європеоїдної раси можуть бути ультрашвидкими метаболізаторами CYP 2D6, хоча поширеність залежить від етнічної групи. Частковий дефіцит DPD у європеоїдів виникає у близько 8% випадків, а повна відсутність ферменту — до 0,5%. У дослідженні PREDICT-1 носійство HLA-B*57:01 у переважно європеоїдній когорті становило 5,6% (Mallal S. et al., 2008). Для карбамазепіну алель HLA-B15:02 найтісніше пов’язують із тяжкими шкірними реакціями в осіб азійського походження, тоді як в осіб європеоїдної раси доведено значення HLA-A31:01 (McCormack M. et al., 2011; Phillips E.J. et al., 2018). Більшість наведених цифр отримано в західноєвропейських і північноамериканських когортах. Даних про частоту генетичних варіантів в українській популяції істотно менше, тому переносити ці оцінки на українських пацієнтів слід з обережністю.

Пари «ген — препарат» із найбільшим клінічним значенням

Настанови CPIC (Relling M.V. et al., 2011) та Нідерландської робочої групи з фармакогенетики (Dutch Pharmacogenetic Working Group — DPWG) (Lunenburg C.A.T.C. et al., 2020) незалежно одна від одної формулюють рекомендації для окремих пар «ген — препарат». Важливо: рекомендації CPIC виходять із того, що результат генотипування вже отриманий. Вони не відповідають на запитання, чи потрібно тестувати всіх пацієнтів (Amstutz U. et al., 2017; Cooper-DeHoff R.M. et al., 2022).

Для фармацевтичної практики особливо показовими є наступні приклади.

Клопідогрель і ген CYP 2C19. Клопідогрель є неактивним, доки печінка не перетворить його на активну форму. У людей зі зниженою активністю CYP 2C19 цей процес може відбуватися недостатньо ефективно, через що препарат гірше захищає від тромбозу і може зростати ризик серцево-судинних подій (Claassens D.M.F. et al., 2019; Lee C.R. et al., 2022).

Кодеїн, трамадол і ген CYP 2D6. Організм перетворює ці знеболювальні за участю CYP 2D6. Якщо активність ферменту надто висока, може утворюватися надмірна кількість активного метаболіту, що підвищує ризик токсичності та порушень дихання. Якщо активність низька, знеболювальний ефект може бути недостатнім (Crews K.R. et al., 2021; www.ema.europa.eu). Саме тому для кодеїну існують суворі обмеження щодо віку та застосування в період годування грудьми.

Інгібітори протонної помпи і ген CYP 2C19. Швидкість метаболізму інгібіторів протонної помпи також залежить від генетичних особливостей CYP 2C19. У людей із дуже швидким метаболізмом препарат може виявитися менш ефективним, тоді як при повільному метаболізмі його експозиція може бути вищою (Lima J.J. et al., 2021).

НПЗП і ген CYP 2C9. Для НПЗП значення має CYP 2C9. Знижена активність цього ферменту може призводити до більш тривалого перебування препарату в організмі та підвищувати ризик побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, нирок і серцево-судинної системи (Theken K.N. et al., 2020; Ghlichloo I. et al., 2023).

Статини і ген SLCO1B1. Для деяких статинів важливий білок-транспортер, який кодується геном SLCO1B1. Якщо його функція знижена, концентрація препарату в крові може підвищуватися, що пов’язано зі зростанням ризику болю та слабкості в м’язах (Cooper-DeHoff R.M. et al., 2022).

Антидепресанти і гени CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2B6. Генетичні варіанти цих ферментів можуть впливати на швидкість метаболізму окремих антидепресантів, а отже — на їхню експозицію, ефективність і переносимість (Bousman C.A. et al., 2023). Водночас це й приклад того, чому не варто перетворювати фармакогенетичний тест на універсальний «генетичний підбір антидепресанта»: доказовість для різних генетичних маркерів неоднакова.

Карбамазепін, окскарбазепін і гени HLA. Певні генетичні варіанти HLA-B15:02 та HLA-A31:01 пов’язані з ризиком надзвичайно тяжких реакцій гіперчутливості та уражень шкіри. За наявності відповідних альтернатив пацієнтам із певними генетичними варіантами препарат не призначають (McCormack M. et al., 2011; Phillips E.J. et al., 2018).

Абакавір і ген HLA-B*57:01. Абакавір може спричиняти тяжку реакцію гіперчутливості. Попередній генетичний скринінг дає змогу уникнути цього ризику для носіїв HLA-B*57:01, обравши альтернативний препарат (Mallal S. et al., 2008).

Фторпіримідини і ген DPYD. Фторпіримідини потребують особливої уваги. Повна або часткова відсутність ферменту DPD, який кодується геном DPYD, може призводити до тяжкої, а в окремих випадках — фатальної токсичності протипухлинної терапії. Для цієї групи препаратів регуляторні органи рекомендують тестування перед початком лікування (Amstutz U. et al., 2017; www.ema.europa.eu; Lunenburg C.A.T.C. et al., 2020).

Користь і межі підходу

Фармакогенетика вже має клінічні приклади, де генетична інформація справді може впливати на безпеку або вибір терапії. Але важливо не створювати враження, що генетичний тест автоматично робить фармакотерапію точною. Одним із найбільших досліджень превентивного панельного підходу є PREPARE, яке продемонструвало клінічно значущі небажані реакції у 21,5% пацієнтів групи, в якій терапію коригували з урахуванням генотипу, та у 28,6% у конт­рольній групі (Swen J.J. et al., 2023), хоча, як повідомляється, певні обмеження при проведенні могли вплинути на оцінку ефекту (Rogers A. et al., 2023).

Окрім цього, відомо, що доказова база для різних генів і препаратів неоднакова: для одних пар існують рандомізовані дослідження або регуляторні вимоги, для інших — переважно фармакокінетичні асоціації, а для частини генів клінічна користь взагалі не підтверджена. До того ж генотип не дорівнює фенотипу (наприклад при фенокопіюванні реальна здатність організму метаболізувати препарат відрізняється від прогнозу за генотипом) (Klomp S.D. et al., 2020). Слід зважати й на те, що частота алелів залежить від популяції, а будь-яка генетична панель охоплює лише обмежений набір варіантів. Тому негативний результат тесту не означає повної відсутності генетично зумовленого ризику. І, нарешті, фармакогенетика не замінює клінічної оцінки, терапевтичного моніторингу та перевірки лікарських взаємодій. Це принципово важливо і для фармацевтичної практики: фармацевт не «призначає тест» і не «змінює дозу за генотипом», однак знання фармакогенетики можуть допомогти зробити фармакотерапію безпечнішою в межах професійної компетенції.

Поширені запитання

• Чи означає генетичний тест, що можна одразу підібрати «ідеальний» препарат? — Фармакогенетичний результат є лише одним із факторів, який може враховуватися під час ухвалення клінічного рішення. Він не замінює оцінки стану пацієнта, супутніх захворювань, лікарських взаємодій, функції печінки й нирок та інших клінічних чинників.
• Чи потрібно всім пацієнтам проходити фармакогенетичне тестування? — Настанови CPIC переважно відповідають на запитання, як використати вже отриманий результат генотипування, а не визначають необхідність тестування кожного пацієнта.
• Чи може фармацевт самостійно змінити дозу препарату на підставі генетичного тесту? — Генетичний результат може бути важливою інформацією для лікаря, але фармацевт не повинен самостійно змінювати терапію або дозування лише на його підставі.
• Якщо генетичний тест нічого не виявив, ризику побічної реакції немає? — Генетичні панелі охоплюють обмежений набір варіантів, а реакція на препарат залежить також від багатьох негенетичних факторів. Негативний результат не означає повної відсутності ризику.
• Чи можуть лікарські взаємодії змінити результат фармакогенетичного прогнозу? — Інгібітори та індуктори ферментів CYP можуть змінювати фактичну здатність організму метаболізувати препарат незалежно від прогнозованого генетичного фенотипу. Це явище називають фенокопіюванням.
• Які приклади фармакогенетики мають найбільше практичне значення? — Серед добре вивчених прикладів — CYP 2C19 і клопідогрель, CYP 2D6 і кодеїн, CYP 2C19 та інгібітори протонної помпи, CYP 2C9 і НПЗП, SLCO1B1 і статини, HLA-B*57:01 і абакавір, HLA-варіанти та карбамазепін, DPYD і фторпіримідини.
• Чи можна довіряти генетичному тесту з приватної лабораторії? — Результат потребує критичної оцінки: важливо знати, які саме гени й варіанти досліджували, яким методом, наскільки валідований тест і як його висновки співвідносяться з клінічними настановами та інструкцією для застосування препарату.
• Чи важлива фармакогенетика для фармацевта вже сьогодні? — Так, але насамперед як інструмент грамотного консультування, а не як підстава самостійно призначати генетичні тести чи змінювати фармакотерапію. Фармацевту важливо розуміти базові принципи, розпізнавати потенційно значущі ситуації, перевіряти взаємодії та знати, коли результат тесту необхідно обговорити з лікарем.

Коротко: головне

• Фармакогенетика пояснює, чому однакові лікарські засоби та дози можуть діяти на людей по-різному.
• Найбільше клінічне значення мають окремі підтверджені пари «ген — препарат», а не генетичне тестування «на все».
• До добре вивчених прикладів належать CYP 2C19 — клопідогрель, CYP 2D6 — кодеїн, DPYD — фторпіримідини, HLA-B*57:01 — абакавір та HLA-варіанти — карбамазепін.
• Генотип не дорівнює фенотипу: лікарські взаємодії, куріння, вік, захворювання та інші чинники можуть змінювати фактичний метаболізм препарату.
• Фармакогенетика не замінює клінічної оцінки, перевірки лікарських взаємодій та терапевтичного моніторингу.
• Фармацевт не змінює лікування самостійно на підставі генетичного тесту, але може перевірити інформацію, виявити потенційні ризики, проконсультувати пацієнта та спрямувати його до лікаря.
• Генетичні дані потребують особливо обережного поводження: конфіденційність, інформована згода та коректне пояснення результату є принципово важливими.
• Фармакогенетика поступово наближається до практичної фармації, а отже, потреба у відповідних знаннях і навчанні фармацевтичних працівників зростатиме.

Використана література

• 1. Pirmohamed M. (2023) Pharmacogenomics: current status and future perspectives. Nat. Rev. Genet., (6): 350–362. doi: 10.1038/s41576-022-00572-8. Epub 2023 Jan 27. PMID: 36707729.
• 2. Roden D.M., McLeod H.L., Relling M.V. et al. (2019) Pharmacogenomics. Lancet, 394(10197): 521–532. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31276-0. Epub 2019 Aug 5. PMID: 31395440; PMCID: PMC6707519.
• 3. Cooper-DeHoff R.M., Niemi M., Ramsey L.B. et al. (2022) The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin. Pharmacol. Ther., (5): 1007–1021. doi: 10.1002/cpt.2557. Epub 2022 Mar 11. PMID: 35152405; PMCID: PMC9035072.
• 4. Phillips E.J., Sukasem C., Whirl-Carrillo M. et al. (2017) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update. Clin. Pharmacol. Ther., 103(4): 574–581. doi: 10.1002/cpt.1004. Epub 2018 Feb 2. PMID: 29392710; PMCID: PMC5847474.
• 5. Mallal S., Phillips E., Carosi G. et al. (2008) PREDICT-1 Study Team. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N. Engl. J. Med., Feb 7; 358(6): 568–79. doi: 10.1056/NEJMoa0706135. PMID: 18256392.
• 6. Bousman C.A., Stevenson J.M., Ramsey L.B. et al. (2023) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther., 114(1): 51–68. doi: 10.1002/cpt.2903. Epub 2023 May 30. PMID: 37032427; PMCID: PMC10564324.
• 7. Lee C.R., Luzum J.A., Sangkuhl K. et al. (2022) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin. Pharmacol. Ther., 112(5): 959–967. doi: 10.1002/cpt.2526. Epub 2022 Feb 8. PMID: 35034351; PMCID: PMC9287492.
• 8. Amstutz U., Henricks L.M., Offer S.M. et al. (2018) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin. Pharmacol. Ther., 103(2): 210–216. doi: 10.1002/cpt.911. Epub 2017 Nov 20. PMID: 29152729; PMCID: PMC5760397.
• 9. Crews K.R., Monte A.A., Huddart R. et al. (2021) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin. Pharmacol. Ther., 110: 888–896. doi.org/10.1002/cpt.2149
• 10. Lima J.J., Thomas C.D., Barbarino J. et al. (2021) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing. Clin. Pharmacol. Ther., 109(6): 1417–1423. doi: 10.1002/cpt.2015. Epub 2020 Sep 20. PMID: 32770672; PMCID: PMC7868475.
• 11. Theken K.N., Lee C.R., Gong L. et al. (2020) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin. Pharmacol. Ther., Aug; 108(2): 191–200. doi: 10.1002/cpt.1830. Epub 2020 Apr 28. PMID: 32189324; PMCID: PMC8080882.
• 12. Zhou Y., Ingelman-Sundberg M., Lauschke V. (2017) Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clin. Pharmacol. Ther., 102: 688–700. doi.org/10.1002/cpt.690.
• 13. За даними www.ema.europa.eu.
• 14. McCormack M., Alfirevic A., Bourgeois S. et al. (2011) HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N. Engl. J. Med., Mar 24; 364(12): 1134–43. doi: 10.1056/NEJMoa1013297. PMID: 21428769; PMCID: PMC3113609.
• 15. Relling M.V., Klein T.E. (2011) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network. Clin. Pharmacol. Ther., 89(3): 464–7. doi: 10.1038/clpt.2010.279. Epub 2011 Jan 26. PMID: 21270786; PMCID: PMC3098762.
• 16. Lunenburg C.A.T.C., van der Wouden C.H., Nijenhuis M. et al. (2020) Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction of DPYD and fluoropyrimidines. Eur. J. Hum. Genet., 28(4): 508–517. doi: 10.1038/s41431-019-0540-0. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31745289; PMCID: PMC7080718.
• 17. Ghlichloo I., Gerriets V. (2023) Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. PMID: 31613522.
• 18. Claassens D.M.F., Vos G.J.A., Bergmeijer T.O. et al. (2019) A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N. Engl. J. Med., 381(17): 1621–1631. doi: 10.1056/NEJMoa1907096. Epub 2019 Sep 3. PMID: 31479209.
• 19. Swen J.J., van der Wouden C.H., Manson L.E. et al. (2023) Ubiquitous Pharmacogenomics Consortium. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. Lancet, 401(10374): 347–356. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01841-4. Erratum in: Lancet, 402(10403): 692. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01742-7. PMID: 36739136.
• 20. Rogers A., Mackenzie I., MacDonald T. et al. (2023) The PREPARE study: benefits of pharmacogenetic testing are unclear. The Lancet, 4011850.
• 21. Klomp S.D., Manson M.L., Guchelaar H.J. et al. (2020) Phenoconversion of Cytochrome P450 Metabolism: A Systematic Review. J. Clin. Med., 9(9): 2890. doi: 10.3390/jcm9092890. PMID: 32906709; PMCID: PMC7565093.
• 22. Coumau A., Coumau C., Csajka C. (2025) Implementing pharmacogenetic testing in community pharmacy practice: a scoping review. Front Pharmacol., 16: 1659875. doi: 10.3389/fphar.2025.1659875. PMID: 41059196; PMCID: PMC12497854.
• 23. Regulation (EU) 2016/679 of the European Parliament and of the Council of 27 April 2016 on the protection of natural persons with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data (General Data Protection Regulation). Off J. Eur. Union. 2016; L119: 1–88.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!