Разработка и регистрация препаратов-генериков в странах Европейского Союза и СНГ

Н.А. Ляпунов, зав. лабораторией ГП ГНЦЛС, д-р фармац. наук, проф.

Термин «генерик» происходит от латинских слов generatio (рождение, поколение) и generis (общий, родовой). В общих чертах понятие «генерик» в странах СНГ включает два аспекта: во-первых, препарат является воспроизведенным и исследованным по сокращенной схеме; во-вторых, препарат является неоригинальным и выводится на рынок после истечения срока патентной защиты оригинального препарата.

Второй аспект основывается на взаимоотношениях производителя генерика в СНГ и владельца регистрационного свидетельства на оригинальный препарат, определяемые патентным законодательством. Что касается первого аспекта, то с его помощью определяют качество, эффективность и безопасность генерика, он в первую очередь затрагивает интересы потребителя. Для определения этого аспекта необходимо использовать законодательные и нормативные положения о лекарственных средствах (ЛС), которые выполняют роль технических барьеров для международной торговли. В случае их соответствия установленным региональным и/или международным нормам производитель генерика из страны СНГ может вывести свою продукцию на соответствующие зарубежные рынки, то есть первый аспект затрагивает интересы производителя препарата-генерика.

Если в стране отсутствуют законодательные положения о генериках, а нормативные документы основаны не на международных нормах, а на традициях бывшего СССР и интуиции специалистов из регуляторных органов, то это может нанести ущерб как потребителям, так и производителям препаратов-генериков. Поэтому цель статьи — краткое рассмотрение проблемы генериков, существующей в странах СНГ, в свете некоторых законодательных и нормативных документов Европейского Союза (ЕС).

В настоящее время проблема разработки, производства и применения генерических препаратов является очень актуальной в странах СНГ, поскольку их рынки ЛС развиваются преимущественно за счет генериков [1, 2]. В последние годы в Украине, России, других странах СНГ зарегистрировано большое количество препаратов-генериков; так, в России из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% составляют генерики [1]. С одной стороны, это обеспечило доступность ЛС для населения [2], с другой — относительно некоторых генериков специалисты отмечают более низкое качество, недостаточную эффективность, более высокую частоту развития побочных эффектов или отсутствие биоэквивалентности по отношению к соответствующим инновационным препаратам [1]. Это послужило причиной все возрастающей обеспокоенности широких кругов медицинской общественности и способствовало выдвижению предложений о решении проблемы генериков любыми способами. Так, например, заместитель председателя Фармакологического комитета МЗ РФ, главный клинический фармаколог МЗ РФ, член-корреспондент РАМН Ю. Белоусов выносит на обсуждение ряд положений, в том числе следующие, на которые хочется обратить более пристальное внимание [1]:

1. «Реальная ситуация требует ужесточения и расширения требований к фармакокинетическим исследованиям: обязательное изучение на российской популяции, определение параметров при длительном применении, исследование связи «доза — концентрация — эффект». На повестке дня стоит вопрос об уменьшении различий в параметрах с 15–20 до 10–15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами».

2. «Для социально значимых лекарств необходимо разработать регламент требований качества, включая тест на растворение и сравнительные фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через 3 года после появления препарата на рынке». «При социально значимых заболеваниях … необходимо исследование этой группы лекарств по всему спектру эквивалентности».

3. «Для доказательства терапевтической эквивалентности требуется проведение клинических исследований лекарства-дженерика на больных, проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего».

4. «Следует организовать обсерваторные ретро- и проспективные исследования дженериков в плане выявления резистентности к лечению и развития нежелательных эффектов».

5. «При полном обеспечении населения России конкретным лекарством вопрос о регистрации очередного дженерика должен решаться отрицательно. Следует сократить сроки действия регистрации препарата при полном его отсутствии на фармацевтическом рынке или вовсе лишить компанию ранее выданного свидетельства».

Приведенные первые 4 положения заслуживают рассмотрения в контексте их сравнения с международными нормами. Однако очевидно, что реформирование системы сертификации препаратов-генериков в странах СНГ не должно привести к повышению их цены и увеличению сроков разработки до уровня оригинальных препаратов.

Отдельного рассмотрения заслуживает 5-е положение в контексте возможного возникновения противоречий с нормами Всемирной торговой организации (ВТО) и Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH), поскольку на этапе регистрации должны оцениваться качество, эффективность и безопасность ЛС, а не насыщенность рынка. В связи с тем что Россия и Украина стремятся к вступлению в ВТО, важно, чтобы предложения по реформированию системы сертификации генериков соответствовали международным нормам и предполагали решение «проблемы генериков» комплексно в рамках реформирования всей системы сертификации ЛС.

Стоимость разработки, исследования и составления регистрационного досье на препарат-генерик в России и Украине оказывается в сотни раз ниже, чем за рубежом. В дополнение к низкому уровню разработки следует отметить, что условия производства генериков, внедряемых в странах СНГ, в полной мере не соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP), а условия производства препаратов-генериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия инспекторатов по GMP и/или соответствующих законодательных и нормативных актов. Кроме того, существующая в странах СНГ система фармаконадзора, призванная отслеживать побочные эффекты ЛС после их размещения на рынке, пока не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/перерегистрации ЛС.

Все это привело к появлению ряда негативных последствий:

· уменьшению роли фармацевтической науки при разработке препаратов-генериков;

· уменьшению стимулов для технического переоснащения и развития многих предприятий-производителей;

· ухудшению качества производимых ЛС, несмотря на тотальный контроль качества, а также наличие случаев размещения на рынках стран СНГ низкоэффективных и потенциально небезопасных препаратов.

В ЕС принят на законодательном уровне стандартизованный подход к разработке, регистрации и производству ЛС, включая генерики, позволяющий избежать указанных негативных последствий.

Прежде чем рассмотреть этот подход, следует остановиться на определении термина «генерический препарат». В настоящее время в странах СНГ, как и в других странах мира, нет единого гармонизированного определения препарата-генерика. Вот некоторые примеры:

1. «Дженерик — лекарственное средство, являющееся аналогом оригинального препарата и поступившее в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное лекарственное средство.

Примечание. Дженерик обычно подлежит регистрации на основе сокращенной заявки. Его активный ингредиент соответствует таковому оригинального продукта, однако его производит и продвигает на рынок другая компания (не разработчик оригинального продукта). Он может выходить на рынок под непатентованным или под фирменным наименованием…» [3].

2. «Воспроизведенный лекарственный препарат («дженерик») — это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый иным производителем, но не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика. Обычно дженерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных биоэквивалентности» [1].

3. «Лекарственные средства-генерики — лекарственные средства, способные заменить новое лекарственное средство после окончания срока действия патента» [4].

Совершенно очевидно, что эти определения неравнозначны и не отражают всех тех аспектов, от которых зависят качество, эффективность и безопасность генерических препаратов.

В одном из документов ВОЗ [5] указано: «Термин «генерический лекарственный препарат» может иметь различное значение, что обусловлено различием законодательных положений. Поэтому в данном документе избегают использования этого термина, а вместо него применяют термин «мультиисточниковый лекарственный препарат» (прим. ред.: «multisource pharmaceutical product» — лекарственный препарат, выпускаемый несколькими компаниями). Генерические препараты могут находиться на рынке под общепринятым непатентованным названием или под новым оригинальным (патентованным) названием. Иногда они могут отличаться от инновационного препарата по лекарственной форме и/или силе действия. Но если в данном документе используется термин «генерический лекарственный препарат», то под ним следует понимать такой лекарственный препарат, который обычно предназначен для возможной замены инновационного лекарственного препарата, выпускается без лицензии компании, производящей инновациионный лекарственный препарат, и размещается на рынке после окончания срока действия патента или других исключительных прав». По определению ВОЗ [5], «Мультиисточниковые лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными. Мультиисточниковые лекарственные препараты, которые терапевтически эквивалентны, являются взаимозаменяемыми».

Определение ВОЗ применимо только в рамках конкретного документа [5], не содержит также четких критериев отнесения ЛС к категории препаратов-генериков и рекомендаций относительно их регистрации.

Все приведенные определения порождают ряд вопросов. Прежде всего:

· Что такое «сокращенная заявка» или «регистрационное досье сокращенного объема»?

· Каковы критерии составления регистрационного досье сокращенного объема?

· В каких законах и нормативных документах отражены эти критерии?

· Как поступить с препаратами-генериками местного действия, активные ингредиенты которых не предназначены для всасывания в системный кровоток?

· Каково значение терминов «аналог», «взаимозаменяемый», «соответствие активных ингредиентов» и т.д.?

Можно попытаться найти ответы на эти вопросы в законодательных актах и стандартах ЕС. В настоящее время основные положения системы обеспечения качества и системы сертификации изложены главным образом в Директиве 2001/83/ЕС «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» [6]. Ни в этой Директиве, ни в других директивах и руководствах ЕС нет термина «генерик» и, соответственно, его определения.

В государствах ЕС обращение по существу аналогичных препаратов и относящиеся к ним критерии регламентируются определенными положениями законодательства, руководств и Европейской Фармакопеи.

Так, статьей 8(3)(i) Директивы 2001/83/ЕС предусмотрено, что в общем случае заявка на получение торговой лицензии сопровождается результатами таких испытаний [6]:

· физико-химические, биологические или микробиологические;

· токсикологические и фармакологические;

· клинические.

Статья 10(1) этой же Директивы в порядке ограничения статьи 8(3)(i) не требует от заявителя предоставления результатов токсикологических и фармакологических испытаний или результатов клинических испытаний, если он может представить одно из доказательств:

· во-первых, «лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, уже лицензированному в стране ЕС, в которой подается заявка, и владелец торговой лицензии на оригинальный лекарственный препарат согласен с тем, что при изучении заявки на аналогичный лекарственный препарат будут использованы данные фармакологических, токсикологических и/или клинических испытаний, содержащиеся в лицензионной документации на оригинальный лекарственный препарат».

Совершенно очевидно, что такое условие осуществимо в том случае, если владелец оригинального препарата предоставил лицензию на его производство;

· во-вторых, «медицинское применение вещества или веществ, входящих в состав лекарственного препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности (посредством предоставления подробных библиографических ссылок на опубликованные научные данные)»;

· в-третьих, «лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, лицензированному в ЕС в соответствии с действующим законодательством ЕС не менее чем за 6 лет до этого и есть в продаже в той стране — члене ЕС, на имя которой подается заявка. Указанный минимальный срок лицензирования может быть продлен до 10 лет в отношении лекарственных препаратов, полученных с помощью методов высоких технологий и лицензированных в соответствии с процедурой, установленной согласно статье 2(5) Директивы Совета 87/22/ЕЕС. Кроме того, страна — член ЕС может также продлить этот срок на 10 лет односторонним решением, распространяющимся на все лекарственные препараты, реализуемые на его территории, если считает, что это необходимо в интересах здоровья населения. Страна, входящая в ЕС, вправе не придерживаться указанного выше шестилетнего периода после истечения срока патентной защиты оригинального лекарственного препарата».

То есть страна — член ЕС вправе определить законом свою позицию относительно препаратов-генериков. Что же касается доказательств того, что препарат является аналогичным оригинальному лекарственному препарату, то они должны быть предоставлены заявителем, а убедиться в корректности этих доказательств — это прерогатива тех экспертов и экспертных организаций, которые имеют доступ к регистрационному досье на оригинальный препарат.

Статья 10(1)(а) Директивы 2001/83/ЕС предусматривает конкретные ограничения для предоставления сокращенного регистрационного досье. Так, если данный лекарственный препарат предназначен для иного терапевтического применения, чем другие находящиеся в продаже лекарственные препараты, или для другого способа введения, или для приема в иной дозе, необходимо предоставить результаты соответствующих токсикологических, фармакологических и/или клинических испытаний. В соответствии со статьей 10(1)(b) указанной Директивы их надо предоставить также в том случае, если в состав новых лекарственных препаратов входят известные ингредиенты, ранее не применяемые в данной комбинации в терапевтических целях.

Для того чтобы разъяснить заявителю положения статей 8 и 10 Директивы 2001/83/ЕС, Комиссия ЕС и Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов опубликовали специализированные руководства, в частности:

· Руководство в отношении отнесения заявок к категории новых заявок (НЗ) или заявок на внесение изменений (ИЗМ) в торговую лицензию (январь 2002) [8].

· Руководство по требованиям к досье в отношении уведомлений при изменениях типа IА и IВ (июль 2003) [9].

· Руководящие указания в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности (июль 2001) [7].

Эти руководства, помимо основного предназначения, могут быть использованы заявителями и экспертами в качестве ориентиров для определения, насколько существенны изменения в разработанных препаратах-генериках по отношению к оригинальному препарату, как их классифицировать, какие требования предъявить к объему исследований по разработке препарата-генерика и до каких пределов допустимо сокращение регистрационного досье.

Прежде чем приступить к краткому рассмотрению этих руководств, следует отметить, что в ЕС изменения относительно первоначальной заявки делятся на изменения типа I (IА и IВ) — несущественные изменения, требующие предоставления уведомления и которые могут быть одобрены при соблюдении определенных условий и наличия предусмотренных документов [9, 15]. Если при разработке препарата-генерика эти условия соблюдены, то его, по-видимому, можно считать аналогичным лицензированному ранее лекарственному препарату.

Любое изменение относительно лицензированного препарата, не относящееся к изменениям типа I, рассматривается как изменение типа II и требует процедуры полной научной оценки (как при выдаче новой торговой лицензии). Учитывая вышеизложенное, воспроизводимые препараты, имеющие изменения типа II по отношению к оригинальному препарату, требуют более углубленных исследований.

Какие же изменения непосредственно относятся к изменениям типа II? В приложении II к Постановлению Комиссии ЕС № 1085/2003 от 3 июня 2003 г. указаны 3 основные категории изменений [15]:

1. Изменения активной субстанции:

(і) замена активной субстанции ее солью/эфиром или комплексом/производным (с той же терапевтической сущностью) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(іі) замена другим изомером, другой смесью изомеров или замена смеси изолированным изомером (например, рацемата одним из энантиомеров) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(ііі) замена биологической или биотехнологической субстанции препаратом с незначительными отличиями в молекулярной структуре. Изменение вектора, используемого для продуцирования антигена и исходного сырья, включая новый главный банк клеток из другого источника, при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;

(іv) новый лиганд или механизм связывания для радиофармацевтического препарата;

(v) изменение растворителя-экстрагента или содержания лекарственного растительного сырья в лекарственных препаратах растительного происхождения при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются.

2. Изменения силы действия лекарственной формы препарата и пути его введения:

(і) изменение биодоступности;

(іі) изменение фармакокинетики;

(ііі) изменение силы действия/активности или добавление новой дозировки;

(іv) изменение или добавление новой лекарственной формы;

(v) изменение или добавление нового пути введения (при парентеральном пути введения необходимо разграничение между внутриартериальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным и другими путями введения).

3. Другие изменения, присущие ветеринарным лекарственным препаратам, предназначенным для введения животным, используемым в пищу:

(і) изменение или добавление видов животных.

Для таких изменений любую заявку следует рассматривать в рамках процедуры полной научной оценки. Исходя из условий классификации изменений, очевидно, при определенных изменениях типа II требуется представление сравнительных данных исследования эффективности и безопасности. Для того чтобы избежать двусмысленности и ошибок, были даны подробные определения лекарственной формы, активности, формы выпуска, пути введения и т.д., приведены также принципы и конкретные примеры, как следует кодифицировать изменение в том или ином случае. Например, другой объем или другая масса наполнения при той же активности свидетельствует об отнесении изменения к типу II — для парентеральных препаратов, но к типу I — для непарентеральных [8].

В случае изменений, которые могут влиять на биодоступность и биоэквивалентность, например, при замене вспомогательного вещества другим сравнимым вспомогательным веществом, необходимыми условиями являются аналогичные функциональные характеристики вспомогательного вещества; для твердых лекарственных форм профиль растворения (как минимум для двух опытно-промышленных серий) должен быть сравним с прежним профилем растворения. При этом, кроме научного обоснования замены и выбора вспомогательных веществ, сравнительных данных о профиле растворения для твердых лекарственных форм, а также данных о стабильности, необходимо представить обоснование отсутствия в заявке новых данных по биоэквивалентности в соответствии с Руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности [7]. Если такое обоснование осуществить невозможно, то эти исследования необходимо провести.

Руководство, регламентирующее исследования биодоступности и биоэквивалентности [7], в первую очередь определяет такие понятия, как «фармацевтическая эквивалентность», «фармацевтически взаимозаменяемые альтернативные препараты», «биодоступность», «биоэквивалентность», «препараты, аналогичные по существу», «инновационный» препарат, «терапевтическая эквивалентность». Приведем определения этих терминов, принятые в ЕС:

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

«Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одних и тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.

Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или процессах производства могут привести к более быстрому или более медленному растворению и/или всасыванию».

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫЕ АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

«Лекарственные препараты являются фармацевтически взаимозаменяемыми, если они содержат один и тот же активный компонент, но различаются его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или содержанием активного компонента».

БИОДОСТУПНОСТЬ

«Биодоступность означает скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активная часть всасывается из лекарственной формы и достигает участка действия.

В большинстве случаев субстанции предназначены для проявления системного терапевтического эффекта, поэтому, учитывая, что субстанция в системном кровотоке находится в процессе обмена с субстанцией на участке действия, можно дать более практическое определение биодоступности: «Биодоступность — это степень и скорость, с которой субстанция или ее активная часть доставляется из лекарственной формы и появляется в системном кровотоке».

Полезно провести разграничение между «абсолютной биодоступностью» данной лекарственной формы по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения (100%) (например, раствор для перорального применения по сравнению с раствором для внутривенного введения), а также «относительной биодоступностью» по сравнению с другой лекарственной формой, введенной тем же или другим путем, но не внутривенно (например, таблетки по сравнению с раствором для перорального применения)».

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

«Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты в отношении эффективности и безопасности, будут по существу идентичными.

Альтернативой классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности могут быть другие типы исследований, например, исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на моделях с использованием животных или исследования in vitro в тех случаях, когда они надлежащим образом обоснованы и/или валидированы».

ПРЕПАРАТЫ, АНАЛОГИЧНЫЕ ПО СУЩЕСТВУ

Определение приведено выше.

«Если расширить это понятие, как правило, считают, что для препаратов с немедленным высвобождением концепция аналогичности по существу применяется также к различным лекарственным формам (таблеткам и капсулам), содержащим одну и ту же активную субстанцию.

Определение необходимости проведения исследования биодоступности для демонстрации биоэквивалентности дано в разделе 5.1 (Прим. ред. — Руководства по исследованию биодоступности и биоэквивалентности). Соображения относительно различий в аналогичных по существу лекарственных препаратах заключаются в использовании различных вспомогательных веществ и способов их производства, которые в конечном счете могут оказывать влияние на безопасность и эффективность. Исследование биоэквивалентности — широко распространенный метод доказательства того, что эти различия не оказывают влияния на характеристики рецептуры в отношении скорости и степени всасывания в случае лекарственных форм с мгновенным высвобождением. Желательно, чтобы вспомогательные вещества не проявляли никакого эффекта или гарантия их безопасного применения была указана на этикетке упаковки и не являлась помехой ни для высвобождения, ни для процесса всасывания.

Препарат, являющийся аналогичным по существу, может быть использован вместо «инновационного» препарата».

«ИННОВАЦИОННЫЙ» ПРЕПАРАТ

«Инновационный» препарат — это лекарственный препарат, лицензированный и выпущенный на рынок на основе наличия полного досье, включающего данные химического, биологического, фармацевтического, фармако-токсикологического и клинического исследования. «Препарат сравнения (стандартный препарат)» должен быть «инновационным» препаратом».

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

«Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически такой же эффективный и безопасный, что и препарат, эффективность и безопасность которого установлены.

На практике, как правило, наиболее подходящим методом доказательства терапевтической эквивалентности фармацевтически эквивалентных или фармацевтически взаимозаменяемых (альтернативных) лекарственных препаратов, является доказательство биоэквивалентности при условии, что в состав таких препаратов входят вспомогательные вещества, которые, как общепризнанно, не оказывают влияния на безопасность и эффективность и соответствуют требованиям относительно маркировки вспомогательных веществ.

Однако в некоторых случаях при идентичной степени всасывания, но различной скорости всасывания препараты все же можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом отношении. Возможно, необходимо будет провести клинические исследования для подтверждения того, что различия в скорости всасывания не являются терапевтически важными».

Эти термины и определения очень важны для обоснования уровня и объема исследований препаратов-генериков. В частности, следует обратить внимание на более широкую трактовку понятия «биодоступность» и на возможность использования альтернативных методов исследований. В частности, из определения биоэквивалентности очевидно, что при отсутствии данных о биодоступности должны быть результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности.

Вернемся к Руководству по биодоступности и биоэквивалентности, устанавливающему методологию организации и проведения этих исследований. В нем установлены критерии биоэквивалентности, в соответствии с которыми, например, для относительной биодоступности (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) 90% доверительный интервал должен находиться в рамках интервала приемлемости от 0,80 до 1,25. В особых случаях для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сужение интервала приемлемости. В редких случаях может быть допустим более широкий интервал приемлемости, если он основан на полном клиническом обосновании [7]. Исходя из требований европейского руководства, очевидно, что повсеместное сужение интервалов приемлемости от 0,90 до 1,15% [1] нерационально.

С помощью Руководства по биодоступности и биоэквивалентности [7] можно определить, в каких случаях необходимо обосновать наличие биоэквивалентности, в каких случаях и каким образом можно обосновать отсутствие исследований по биоэквивалентности, а также в каких случаях неприемлемо определять биоэквивалентность по показателям биодоступности.

Так, для некоторых лекарственных форм (например, с мгновенным высвобождением действующего вещества) можно обосновать просьбу об исключении исследований in vivo. В отношении водных растворов для внутривенного введения, содержащих ту же активную субстанцию в той же концентрации, что и лицензированный препарат, не требуется представления данных о биоэквивалентности.

Для препаратов местного действия, предназначенных для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются альтернативные методы, в частности, фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. Если системное воздействие, вызванное ЛС для местного применения, может быть причиной развития системных побочных реакций, необходимо провести соответствующие исследования. Для этого, по-видимому, можно провести сравнительные исследования острой, подострой или хронической токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных.

В Руководстве также даны указания относительно супербиодоступных препаратов, которые не могут претендовать на аналогичные по существу.

До сих пор речь в основном шла о том, до каких пределов можно сокращать заявку относительно фармакологических, токсикологических и клинических испытаний. Теперь следует остановиться на той части регистрационного досье, которая не подлежит сокращению и является основной для препаратов-генериков.

В Общем техническом документе (CTD) [10], регламентирующем требования к регистрационному досье в ЕС, это — модуль 3 «Качество», характеризующий активную субстанцию и лекарственный препарат. Результаты исследований, изложенные в модуле «Качество», должны позволять прогнозировать безопасность и терапевтическую эффективность препарата-генерика. Рациональным будет рассмотрение структуры модуля 3 и структуры аналогичных документов, предоставляемых уполномоченным органам стран СНГ.

В странах СНГ, как правило, эта часть регистрационного досье состоит из таких документов:

· проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) или аналитической нормативной документации (АНД), то есть спецификация на момент окончания срока хранения и методы анализа;

· пояснительная записка к проекту ФСП или АНД, включающая условное описание технологического процесса, объяснение выбранных методов анализа, метрологические характеристики методов анализа, при необходимости — данные о валидации аналитических методик и т.д.;

· отчет о стабильности с таблицами, подтверждающими срок годности 2 года;

· отчет о микробиологической чистоте;

· сертификат качества действующего вещества и при необходимости вспомогательных веществ.

В Украине была сделана попытка гармонизировать эту часть регистрационного досье с частью 2 регистрационного досье, регламентированного приложением к Директиве Совета ЕС от 20 мая 1975 г. 75/318/ЕС [12]. Она называется «Химическая, фармацевтическая и биологическая документация» и в соответствии с принятыми в Украине нормативными документами [4] имеет следующую структуру:

А. Состав лекарственного средства.

В. Схема технологического процесса или проект технологического регламента.

С. Методы контроля исходного сырья.

D. Методы анализа промежуточных продуктов.

Е. Методы анализа готового лекарственного средства.

F. Данные по стабильности.

G. Данные по биодоступности/биоэквивалентности.

H. Данные по вероятной опасности для окружающей среды для препаратов, содержащих генетически модифицированные микроорганизмы.

Q. Другая информация.

Принятая структура отличается от структуры части 2 европейского регистрационного досье «старого образца» и ей свойственны определенные недостатки. В частности, разделы не имеют соответствующих пунктов и подпунктов, в часть 2 входят разделы из других частей регистрационного досье (например, «Данные по биодоступности/биоэквивалентности»), появились новые разделы Н и Q, структура части 2 досье не подтверждена законодательными положениями и руководящими указаниями по составлению и т.д.

Что касается действующих веществ, то они регистрируются отдельно от готовых ЛС. В РФ при регистрации действующего вещества на него утверждается нормативная документация (НД), состоящая из спецификации на момент окончания срока хранения и методов анализа. В Украине в составе регистрационного досье одобряется АНД на действующее вещество, входящее в состав готового ЛС.

Модуль 3 CTD гораздо шире и имеет другую структуру, а его разделы составляются в соответствии со стандартами — руководствами по качеству и биотехнологии [10, 11]. Эти руководства представляют собой методическую основу разработки и исследования субстанций и ЛС. В странах СНГ такая методическая основа отсутствует.

Рассмотрим структуру разделов модуля 3 «Качество».

Раздел 3.2.S «Лекарственное вещество» имеет следующую структуру:

3.2.S.1 Общая информация

· Название

· Структура

· Общие свойства

3.2.S.2 Производство

· Производитель(и)

· Описание производственного процесса и контроля процесса

· Контроль материалов

· Контроль критических этапов и промежуточной продукции

· Валидация процесса и/или его оценка

· Разработка производственного процесса

3.2.S.3 Характеристика

· Доказательство структуры и другие характеристики

· Примеси

3.2.S.4 Контроль лекарственного вещества

· Спецификация

· Аналитические методики

· Валидация аналитических методик

· Анализы серий

· Обоснование спецификации

3.2.S.5 Стандартные образцы или вещества

3.2.S.6 Система упаковка — укупорка

3.2.S.7 Стабильность

· Резюме по стабильности и выводы

· Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности

· Данные о стабильности

Раздел 3.2.S должен быть полностью составлен на основании данных экспериментальных исследований для новых действующих веществ. В случае препаратов-генериков, включающих хорошо известные лекарственные вещества, этот раздел частично может быть составлен путем ссылок на данные научной и справочной литературы. Если известное лекарственное вещество описано в Европейской Фармакопее, то на него должен быть представлен сертификат Европейской Фармакопеи, а при его отсутствии — европейский мастер-файл на активную субстанцию и соответствующая спецификация [16].

Раздел 3.2.Р «Лекарственный препарат» имеет следующую структуру:

3.2.Р.1 Описание и состав лекарственного препарата

3.2.Р.2 Фармацевтическая разработка

· Составляющие лекарственного препарата:

— лекарственная субстанция;

— вспомогательные вещества.

· Лекарственный препарат:

— разработка состава;

— избытки;

— физико-химические и биологические свойства.

· Разработка производственного процесса

· Система упаковка — укупорка

· Микробиологические характеристики

· Совместимость

3.2.Р.3 Производство

· Производитель(и)

· Состав на серию

· Описание производственного процесса и его контроля

· Контроль критических этапов и промежуточной продукции

· Валидация процесса и/или его оценка

3.2.Р.4 Контроль вспомогательных веществ

· Спецификации

· Аналитические методики

· Валидация аналитических методик

· Обоснование спецификаций

· Вспомогательные вещества человеческого и животного происхождения

· Новые вспомогательные вещества

3.2.Р.5 Контроль лекарственного препарата

· Спецификация(и)

· Аналитические методики

· Валидация аналитических методик

· Анализы серий

· Характеристика примесей

· Обоснование спецификации(ий)

3.2.Р.6 Стандартные образцы и вещества

3.2.Р.7 Система упаковка — укупорка

3.2.Р.8 Стабильность

· Резюме и вывод о стабильности

· Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности

· Данные о стабильности

Раздел 3.2.А «Дополнения» имеет следующую структуру:

3.2.А.1 Технические средства и оборудование (для биологических ЛС)

3.2.А.2 Оценка безопасности посторонних микроорганизмов

3.2.А.3 Новые вспомогательные вещества

Чтобы разработать регистрационное досье в формате CTD, необходимо пользоваться руководствами по качеству и биотехнологии, руководствами по фармакологии и токсикологии, включая руководящие указания по GLP, руководствами по окружающей среде, а также общими и специальными руководствами по клиническим испытаниям, в том числе руководством по GCP.

Чтобы правильно организовать и провести фармацевтические и биологические исследования, а затем составить модуль 3 «Качество», в ЕС приняты 45 руководств по качеству и 22 — по биотехнологии, в которых даются рекомендации в отношении отдельных аспектов исследований. Названия всех руководств указаны в Общем техническом документе [10], перевод которого опубликован в издательстве «МОРИОН» [11]. Каждому разделу, пункту и подпункту в CTD соответствуют определенные руководства. В текущем году МЗ Украины запланировано разработать и ввести в действие 6 таких гармонизированных руководств, которые устанавливают методическую основу:

· фармацевтической разработки,

· производства готовых ЛС,

· валидации процессов,

· изучения стабильности и условий хранения,

· включения вспомогательных веществ в состав ЛС,

· спецификаций: критериев приемлемости и контрольных испытаний.

При существующих требованиях к регистрационному досье и практикуемом уровне разработки регистрационной документации в странах СНГ, как и в некоторых третьих странах, прогнозировать качество, эффективность и безопасность препаратов-генериков крайне затруднительно. Не помогут в этом ни углубленные фармакологические и токсикологические исследования, ни расширенные клинические испытания; в лучшем случае они смогут лишь фиксировать удовлетворительные или неудовлетворительные результаты испытаний. Положение усугубляется отсутствием адекватных требований к отчетам экспертов и самим экспертам, отсутствием соответствующего набора руководств по качеству, биотехнологии, фармакологии, токсикологии и клиническим испытаниям, а также Фармакопеи СНГ, гармонизированной с Европейской Фармакопеей.

Проблему препаратов-генериков можно решить только в рамках гармонизации всей системы сертификации ЛС с нормами ЕС. Система сертификации ЛС в ЕС включает:

· лицензирование (то есть, регистрацию) ЛС;

· лицензирование производства и импорта;

· лицензирование дистрибьюции;

· независимый контроль качества;

· фармакологический надзор;

· сертификацию субстанций Европейской Фармакопеей.

Поскольку система сертификации является комплексной, то и проблему генериков можно решить только комплексно. Подтверждением этому служит Руководство по исследованию биодоступности и биоэквивалентности, которым следует пользоваться вместе с Директивой 2001/83/ЕС и еще как минимум с 19 нормативными документами [7].

?

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю. Дженерики — мифы и реалии // Ремедиум. — 2003. — Июль–август. — С. 4–9. 2. Вольская Е., Коковин Е. Сила и  слабость дженериков: российский рынок воспроизведенных препаратов // Ремедиум. — 2003. — Июль–август. — С. 10–13. 3. Нифантьев О.Е., Мешковский А.П., Нифантьев Е.О. Аббревиатуры, термины и  определения в сфере обращения лекарственных средств: Словарь-справочник. — М., 2001. — С. 78. 4. Нормативные документы государственной регистрации (перерегистрации) лекарственных средств в Украине. — Вып. 1. — К.: МЗ Украины, Государственный фармакологический центр, 2000. — С. 53, 69. 5. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establich interchangeability. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty–fourth report. Geneva, World Health Organization, 1996, p. 114–140 (WHO Technical report Series, 863). 6. Фармацевтический сектор: основы законодательства в Европейском Союзе / Авт.-сост.: Н.А. Ляпунов, В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкий, Е.П. Безуглая. — К.: МОРИОН, 2002. — С. 7–65. 7. CPMP/EWG/QWP/1401/98. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. — London: CPMP/EMEA, 26 July 2001. 8. The rules governing medicinal products in the European Union. — V. 2. — Notice to Applicants. — V. 2С. — Regulatory Guidelines. — Guideline on the Categorisation of new Applications (NA) versus Variations Applications (V). — European Comission. — January 2002. 9. The rules governing medicinal products in the European Union. — V. 2. — Notice to Applicants. — V. 2С. — Regulatory Guidelines. — Guideline on Dossier Requirements for Type IA and IB Notifications. — European Comission. — July 2003. 10. The rules governing medicinal products in the European Union. — V. 2. — Notice to Applicants. — V. 2B. — Presentation and content of the dossier Common Technical Document (CTD). — May 2002. 11. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС / Под ред. А.В. Стефанова и др.: Авт.–сост.: В.А. Усенко, Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая и др. — К.: МОРИОН, 2002. — 256 с. 12. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 1999. — С. 374–409. 13. ГНД 09–001–98. Продукція медичної та мікробіологічної промисловості. Регламенти виробництва лікарських засобів. Зміст, порядок розробки, узгодження та затвердження. 14. Настанова 42–01–2003. Лікарські засоби. Технологічний процес. Документація. — К.: МОЗ України. — 2003. — 42 с. 15. Comission Regulation (EC) № 1085/2003 of 3 June 2003 concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization for medicinal products for human use and veterinary medicinal products falling within the scope of Council Regulation (EEC) № 2309/93 // Official Journal of the European Union. — L 159, 27.6.2003. — P. 24–45. 16. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 2001. — С. 124–161.

Н.А. Ляпунов, ГП «Государственный научный центр лекарственных средств» (Харьков)