Выдача разрешений на маркетинг лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты

ПРИЛОЖЕНИЯ К РУКОВОДСТВУ ВОЗ ДЛЯ ОРГАНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ ОБОРОТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, 1999 Г.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ (ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: РУКОВОДСТВО ПО РЕГИСТРАЦИОННЫМ ТРЕБОВАНИЯМ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ**

ВВЕДЕНИЕ

Многоисточниковые (генерические) лекарственные препараты должны соответствовать тем же стандартам качества, эффективности и безопасности, что и оригинальные продукты. Кроме того, необходимы веские доводы в пользу их предусматриваемой клинической взаимозаменяемости с номинально эквивалентными препаратами, представленными на рынке.

Относительно некоторых классов лекарственных препаратов — в том числе и прежде всего препаратов высокорастворимых в воде веществ для парентерального использования — достаточной гарантией взаимозаменяемости может служить соблюдение при их выпуске требований надлежащей производственной практики (good manufacturing practice — GMP) и подтвержденное соответствие предусмотренным фармакопейным спецификациям. Для ряда других классов лекарственных препаратов, в том числе многих биологических продуктов (вакцин, сывороток животного происхождения, продуктов крови и плазмы человека, а также препаратов, полученных путем биотехнологий), определение взаимозаменяемости требует учитывать целый ряд дополнительных факторов, которые не являются предметом рассмотрения в данном руководстве. В то же время относительно большинства взаимозаменяемых препаратов (главным образом твердых лекарственных форм для перорального применения) можно и должно подтверждать терапевтическую эквивалентность — результаты этой оценки следует включать в пакет регистрационной документации, предоставляемой для получения разрешения на маркетинг препарата.

В ходе работы Международных конференций органов по регулированию оборота лекарственных средств, состоявшихся в 1991 г. в Оттаве (Канада) и в 1994 г. в Гааге (Нидерланды), их представители из разных стран поддержали идею о разработке ВОЗ общемировых стандартов и требований к регуляторной оценке, выдаче разрешений на маркетинг и контролю качества взаимозаменяемых многоисточниковых (генерических) лекарственных препаратов. В этой связи ВОЗ провела три раунда консультаций (Женева, 1993–1994 гг.), в которых приняли участие сотрудники уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств, ученые, представители фармацевтической, в том числе генерической промышленности. Результатом этих консультаций стало создание настоящего руководства.

Целью данного руководства является не только предоставление национальным уполномоченным органам по регулированию оборота лекарственных средств, а также производителям последних технических рекомендаций о том, как осуществлять такую оценку, но и обоснование того, что недостаточное внимание к обеспечению взаимозаменяемости может наносить ущерб здоровью и безопасности пациентов. Еще одно подтверждение существования такой опасности отражено в совместном заявлении Программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом (WHO’s Tuberculosis Programme) и Международного альянса по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких (International Union against Tuberculosis and Lung Disease). В нем среди прочего указывается на тот факт, что «в ходе исследований комбинированных препаратов с фиксированной дозой, содержащих рифампицин, некоторые из них демонстрируют пониженную всасываемость рифампицина, а для некоторых она отсутствует вовсе». Это обозначает, что рифампицинсодержащие комбинированные препараты с фиксированной дозой должны иметь «подтвержденную биодоступность».

В настоящее время высокоразвитые уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств предъявляют требование о подтверждении биодоступности для подавляющего большинства препаратов твердых лекарственных форм для перорального применения, в том числе и тех, которые включены в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ. ВОЗ предлагает небольшим уполномоченным органам по регулированию оборота лекарственных средств свою помощь в определении установок и приоритетов — относительно лекарственных препаратов как местного производства, так и импортируемых на территорию их стран — путем составления и ведения перечня препаратов, относительно которых существует повышенная опасность клинической неэквивалентности. Кроме того, ВОЗ намерена и впредь работать над обеспечением экспертного базиса для установления взаимозаменяемости многоисточниковых препаратов как в международном, так и национальном контексте — путем создания международных референтных веществ в качестве препаратов сравнения при проведении сравнительных исследований биоэквивалентности.

Настоящее руководство относится к сфере маркетинга лекарственных препаратов, предусмотренных как терапевтически эквивалентные (а значит являющихся взаимозаменяемыми), но выпускаемых различными производителями. Руководства ВОЗ необходимо интерпретировать и применять без нарушения обязательств, налагаемых действующими международными соглашениями в сфере торговых аспектов прав на интеллектуальную собственность (Marrakesh Agreement Establishing the World Trade Organization, приложение 1C, статья 39).

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. РЕГУЛЯТОРНАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫХ МНОГОИСТОЧНИКОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

1. Общие положения

Национальные органы здравоохранения (уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств) должны гарантировать, что все подлежащие их контролю лекарственные препараты контролируются ими на соответствие принятым стандартам качества, безопасности и эффективности; при этом все помещения и процедуры, задействованные в их производстве, хранении и распространении удовлетворяют стандартам GMP/GDP, что обеспечивает долговременное соответствие этих препаратов данным требованиям вплоть до момента их использования конечным потребителем.

Эффективно достигнуть названных целей можно лишь при наличии обязательной системы выдачи разрешений на маркетинг лекарственных препаратов и лицензирования их производителей, импортеров и дистрибьюторов, а также — достаточных ресурсов для внедрения этой системы. Органы здравоохранения стран с ограниченными ресурсами имеют меньше возможностей для выполнения этих задач. Чтобы гарантировать качество импортируемых лекарственных препаратов и субстанций, им необходимо располагать надежной, исчерпывающей и независимой информацией от уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера. Наиболее эффективным путем получения такой информации — наряду с данными о регуляторном статусе лекарственного препарата, а также соответствии условий его производства требованиям GMP (См. WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products, WHO Technical Report Series No. 823, 1992, Annex 1, c. 14-79. См. также перевод на русский язык в: «Надлежащая производственная практика лекарственных средств». Под редакцией Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. — К.: МОРИОН, 1999. — с. 810–853 — Прим. ред.), подтвержденном уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера, — является использование Системы ВОЗ сертификации качества лекарственных препаратов для международной торговли (WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce; см. Приложение 2, «Еженедельник АПТЕКА», № 19 (490) от 16 мая 2005 г.. — Прим. ред.), которая позволяет налаживать и поддерживать связь между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств стран-импортеров и стран-экспортеров (Resolutions WHA41.18 и WHA45.29).

Основные функции и обязанности уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств более подробно рассматриваются в Руководящих принципах ВОЗ для небольших уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств (см. Приложение 1, «Еженедельник АПТЕКА», № 44 (465) от 15 ноября, № 46 (467) от 29 ноября, № 48 (469) от 13 декабря 2004 г, № 3 (474) от 24 января 2005 г., № 12 (483) от 28 марта — Прим. ред.).

2. Многоисточниковые препараты и взаимозаменяемость

На использование генерических препартов оказывают влияние множество факторов экономического характера. В этом заключается одна из причин того, что в некоторых случаях поставщики осуществляют контрактные закупки генерических лекарственных препаратов без получения предварительной лицензии от уполномоченного органа по регулированию оборота лекарственных средств. В то же время все лекарственные препараты, в том числе и гененерические, должны использоваться в стране только после получения на это разрешения от соответствующего органа по регулированию оборота лекарственных средств. Равным образом лекарственные препараты, предназначенные исключительно для экспорта, должны рассматриваться уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств страны-экспортера в контексте точно тех же стандартов и регистрационных требований относительно качества, безопасности и эффективности, что и препараты, вводимые в оборот на ее внутреннем рынке.

Номинально эквивалентные взаимозаменямые (генерические) лекарственные препараты должны содержать одинаковое количество одного и того же терапевтически активного ингредиента, иметь одинаковую лекарственную форму и удовлетворять требованиям фармакопейных стандартов. Правда, как правило, на практике это не всегда так, и в некоторых случаях их взаимозаменяемость в клинических целях может вызывать сомнения. Хотя заметная разница в цвете, внешнем виде и вкусе иногда может ввести пациента в заблуждение, но эти свойства часто не имеют отношения к характеристикам действия препарата. Однако различия сенсибилизирующей способности в связи с использованием различных вспомогательных веществ, а также различия в стабильности и биодоступности могут повлечь за собой вполне конкретные клинические последствия. Следовательно, уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств должны оценивать не только качество, безопасность и эффективность, но также и взаимозаменяемость таких лекарственных препаратов. Этот принцип взаимозаменяемости распространяется не только на препарат определенной лекарственной формы, но и на его инструкции по медицинскому применению и даже к спецификациям упаковки (если они могут существенно повлиять на стабильность препарата и его срок хранения).

Документация на генерический лекарственный препарат, требуемая для подачи в уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств, должна отражать три группы критериев — относящихся к:

производству (GMP) и контролю качества;
характеристикам и маркировке препарата;
терапевтической эквивалентности (будет рассмотрено далее, Часть вторая).

Как правило, оценка эквивалентности требует проведения исследований in vivo, либо подтверждения, что в данном конкретном случае такое исследование не требуется. Исследование in vivo включает в себя такие подходы, как:

исследования биоэквивалентности;
исследования фармакодинамики;
сравнительные клинические испытания (см. далее, разделы 10–12).

В ряде случаев бывает достаточно проведения исследований in vitro на растворение (будет рассмотрено далее, раздел 13) для получения некоторых указаний на эквивалентность. Уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств должны быть готовы помочь местным производителям определить те лекарственные средства, относительно биодоступности которых существуют потенциальные проблемы и которые требуют проведения исследований in vivo. Примеры национальных требований к исследованиям in vivo лекарственных средств, включенных в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств, будут рассмотрены далее. n

Продолжение в следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА»

ГЛОССАРИЙ

Нижеприведенные определения касаются конкретных терминов, используемых в настоящем документе. Некоторые из них могут иметь иные значения в другом контексте.

Биодоступность (bioavailability) — скорость и степень всасывания активного фармацевтического ингредиента из лекарственной формы, которые определяются по его кривой «концентрация — время» в системном кровотоке или по его выведению с мочой.

Биоэквивалентность (bioequivalence) — два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, что их эффекты будут по существу одинаковыми.

Взаимозаменяемый лекарственный препарат (interchangeable pharmaceutical product) — тот, который терапевтически эквивалентен препарату сравнения (референтному препарату).

Генерический препарат (generic product) — данный термин может иметь несколько разные значения в зависимости от юрисдикции; в настоящем документе его употребление по возможности сведено к минимуму в пользу определения «многоисточниковый лекарственный препарат». Маркетинг генерических препаратов может осуществляться под непатентованным принятым наименованием либо под новым брэндовым (патентованным) названием. Иногда они представлены на рынке в лекарственных формах и/или с силой действия, которые отличаются от таковых инновационных продуктов. Если же в настоящем документе употребляется термин «генерический препарат», то имеется в виду лекарственный препарат, предназначенный в качестве взаимозаменяемого с инновационным продуктом, выпускаемый, как правило, без лицензии компании, производящей инновационный препарат, и размещенный на рынке по истечении срока действия патента или других исключительных прав.

Инновационный лекарственный препарат (innovator pharmaceutical product) — как правило, препарат, впервые получивший разрешение на маркетинг (обычно как патентованное лекарственное средство) на основании документации, подтверждающей его эффективность, безопасность и качество (в соответствии с действующими требованиями). Если лекарственное средство представлено на рынке в течение многих лет, иногда определить инновационный препарат не представляется возможным.

Лекарственная форма (dosage form) — форма готового лекарственного средства (например, таблетка, капсула, эликсир, раствор для инъекций, суппозиторий и т.д.).

Многоисточниковые лекарственные препараты (multisource pharmaceutical products) — фармацевтически эквивалентные препараты, которые могут быть терапевтически эквивалентными, а могут не быть таковыми. Терапевтически эквивалентные многоисточниковые лекарственные препараты являются взаимозаменяемыми.

Препарат сравнения, референтный препарат (reference product) — лекарственный препарат, по отношению к которому рассматриваемый препарат предполагается взаимозаменяемым в клинической практике. Обычно в качестве препарата сравнения выступает инновационный препарат с установленными эффективностью, безопасностью и качеством. Если в наличии нет оригинального препарата, то в качестве референтного препарата можно использовать препарат — лидер рынка при условии, что он одобрен к маркетингу и относительно которого имеются задокументированные подтверждения эффективности, безопасности и качества.

Терапевтическая эквивалентность(therapeutic equivalence) — два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, и после введения в одинаковой молярной дозе их эффекты в отношении эффективности и безопасности будут по существу одинаковыми, что находит подтверждение в результатах соответствующих исследований (биоэквивалентности, фармакодинамики или исследований in vitro).

Фармацевтическая эквивалентность (pharmaceutical equivalence) — лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же действующего вещества (одних и тех же действующих веществ) в одних и тех же лекарственных формах, соответствующих требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов, а также имеют одинаковый путь введения. Однако фармацевтическая эквивалентность не обязательно предполагает терапевтическую эквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или в процессе производства могут приводить к различиям характеристик препарата.

*Продолжение. Начало см. «Еженедельника АПТЕКА» № 30 (451) от 9 августа, № 31 (452) от 16 августа, № 32 (453) от 23 августа, № 36 (457) от 20 сентября, № 40 (461) от 18 октября, № 42 (463) от 1 ноября, № 44 (465) от 15 ноября, № 46 (467) от 29 ноября, № 48 (469) от 13 декабря 2004 г, № 3 (474) от 24 января 2005 г., № 12 (483) от 28 марта, № 19 (490) от 16 мая 2005 г. .
** Также опубликовано с незначительными редакционными изменениями в качестве Приложения 9 к WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-fifth report. 1996 (WHO Technical Series, No. 863).