Приложения к Руководству ВОЗ для органов, регулирующих оборот лекарственных средств, 1999 г.

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. РЕГУЛЯТОРНАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫХ МНОГОИСТОЧНИКОВЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОКОНЧАНИЕ)

3. Специальные данные для регуляторной оценки

В документации для получения разрешений на маркетинг и электронной системе обновления данных относительно хорошо изученных лекарственных препаратов, содержащих известные ингредиенты, среди прочего должна быть отражена следующая информация:
• Название препарата;
• Активный ингредиент (ингредиенты) по международному непатентованному наименованию (наименованиям); их источник; описание методов производства и контроля в процессе производства;
• Лекарственная форма;
• Путь введения;
• Основная фармакотерапевтическая категория;
• Полный количественный состав его обоснования и метод производства препарата данной лекарственной формы в соответствии со стандартами GMP, разработанными ВОЗ;
• Спецификации контроля качества сырья, промежуточной продукции и готовой лекарственной формы препарата с валидированными контрольно-аналитическими методиками;
• Результаты посерийного контроля с номером серии, датой производства, при необходимости — с указанием номеров серии (серий), использованных в исследованиях на биоэквивалентность;
• Показания, дозы, способ применения;
• Противопоказания, предостережения, особые указания, взаимодействие с другими лекарственными средствами;
• Использование при беременности и у прочих особых категорий пациентов;
• Побочные эффекты;
• Передозировка;
• Данные об эквивалентности (сравнительная биодоступность, фармакодинамические или клинические исследования и сравнительные исследования растворимости in vitro);
• Данные о стабильности, предлагаемый срок хранения, рекомендуемые условия хранения;
• Тара, упаковка, маркировка с предлагаемой информацией о препарате;
• Предлагаемая категория отпуска: лекарственные средства, подлежащие предметно-количественному учету; рецептурные препараты; препараты для реализации в аптеках; препараты, отпускаемые без рецепта;
• Производитель, его лицензионный статус (дата последней инспекции, дата выдачи и кем выдана лицензия);
• Импортер/дистрибьютор;
• Регуляторный статус препарата в стране-экспортере и, при возможности, документация с результатами оценки в стране-экспортере; регуляторный статус в других странах.

Если новая лекарственная форма усовершенствована с целью модификации высвобождения действующего вещества (например, таблетки пролонгированного высвобождения) или предлагается новый путь введения, обычно требуется предоставление подтверждающих данных, в том числе результатов клинических исследований.

4. Информация о препарате и продвижение на рынок

Все одобренные к маркетингу генерические лекарственные препараты должны сопровождаться информацией для назначающего препарат врача и конечного потребителя. Текст данной информации должен утверждаться в качестве составной части разрешения на маркетинг и обновляться на основании современных данных. Формулировки и иллюстрации, используемые в ходе последующего продвижения препарата на рынок, должны полностью соответствовать утвержденной информации о препарате. Любые промоционные мероприятия должны проводиться в соответствии с Этическими критериями ВОЗ для продвижения лекарственных средств (WHO Ethical Criteria for Medicinal Drug Promotion; Resolution WHA41.17, 1988).

5. Сотрудничество между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств

Двухстороннее или многостороннее сотрудничество между уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств является серьезным подспорьем для стран с ограниченными ресурсами. Распределение обязанностей при оценке и углубление взаимного сотрудничества позволяют расширять спектр проводимой экспертизы. При регистрации генерических препаратов гармонизация регистрационных требований между уполномоченными органами по регулированию лекарственных средств может ускорить процесс выдачи разрешений на маркетинг. Кроме того, при совместном проведении оценки сотрудничающими уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств чрезвычайно важен согласованный механизм обеспечения качества.

6. Обмен отчетами об оценке

Если компания претендует на получение разрешения на маркетинг в более чем одной стране, обмен отчетами об оценке одного и того же препарата одного и того же производителя может ускорить процесс принятия обоснованных решений (на национальном уровне). Такой обмен может осуществляться только с разрешения заинтересованной компании. При этом следует соблюдать соответствующие меры по сохранению конфиденциальности данных.

ЧАСТЬ ВТОРАЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ, НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

7. Документация относительно эквивалентности, необходимая для получения разрешения на маркетинг

При рассмотрении вопроса о взаимозаменяемости необходимо, чтобы была подтверждена терапевтическая эквивалентность фармацевтически эквивалентных многоисточниковых лекарственных препаратов. Для оценки эквивалентности принято использовать несколько видов исследований, в том числе:
• А. Исследование сравнительной биодоступности (биоэквивалентности), в ходе которого в доступных для анализа биологических средах (плазма, кровь, моча) определяется содержание активного лекарственного ингредиента либо одного или более его метаболитов.
• Б. Сравнительные фармакодинамические исследования у человека.
• В. Сравнительные клинические испытания.
• Г. Тесты на растворение in vitro.

Применимость каждого из этих четырех методов рассматривается в соответствующих разделах настоящего документа и специальных руководствах по проведению и оценке результатов исследований биоэквивалентности. Для оценки биоэквивалентности могут использоваться и другие методы, например, исследование биоэквивалентности на животных, но в настоящем руководстве они не рассматриваются, поскольку не являются общепринятыми в мире.

Признание уполномоченным органом по регулированию оборота лекарственных средств документации относительно того или иного исследования по определению эквивалентности между двумя лекарственными препаратами может зависеть от множества факторов, в том числе от характеристик активного ингредиента и самого лекарственного препарата, а также от наличия ресурсов для проведения того или иного вида исследований. Если лекарственное средство достигает достаточной для измерения концентрации в доступной для анализа биологической среде, например плазме, исследование биоэквивалентности является предпочтительным. Если лекарственное средство не достигает измеримой концентрации в доступной для забора биологической среде, то в документацию об эквивалентности необходимо включать результаты сравнительных клинических испытаний или фармакодинамических исследований. В ряде случаев некоторые признаки эквивалентности между двумя лекарственными препаратами можно определить с помощью тестов in vitro — предпочтительно основанных на задокументированной in vitro/in vivo корреляции (см. выше, раздел 3).

Дополнительные критерии, позволяющие определить, в каких случаях необходимо проводить исследования эквивалентности, рассматриваются в двух следующих разделах (8 и 9).

8. Когда нет необходимости в исследованиях эквивалентности

В некоторых случаях и для препаратов определенного состава эквивалентность двух лекарственных препаратов может быть признана очевидной без каких-либо дополнительных требований к регистрационной документации. Примеры таких случаев приведены ниже:
• А. Когда многоисточниковые лекарственные препараты предназначены для парентерального использования (например, внутривенного, внутримышечного, подкожного, интратекального введения) в виде водных растворов, содержащих одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и одни и те же вспомогательные вещества в соспоставимой концентрации.
• Б. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой растворы для перорального приема, содержат одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и не содержат вспомогательных веществ, известных или предполагаемых как такие, которые могут нарушать прохождение содержимого по желудочно-кишечному тракту или всасывание действующего вещества.
• В. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой газ.
• Г. Когда многоисточниковые лекарственные препараты являются порошком для приготовления раствора, и этот раствор отвечает критериям, изложенным выше в пунктах А и Б.
• Д. Когда многоисточниковые лекарственные препараты — ушные или глазные капли в виде водных растворов, содержащих одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации.
• Е. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой водный раствор для местного применения, содержащий одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации.
• Ж. Когда многоисточниковые лекарственные препараты представляют собой препараты для ингаляций или назальные спреи, предусматривающие или не предусматривающие наличие одинакового устройства для введения, представленные в виде водного раствора, содержащего одно и то же действующее вещество (вещества) в одинаковой концентрации и практически одни и те же вспомогательные вещества в сопоставимой концентрации. Специальные тесты in vitro необходимы для сравнительного определения функционирования ингаляционного устройства.

COPYRIGHT: WHO/PIERRE VIROT

Относительно пунктов Д, Е и Ж, ответственность за подтверждение того, что вспомогательные вещства практически те же и находятся в сопоставимой концентрации с препаратом сравнения (референтным препаратом), возлагается на заявителя. В случаях, когда заявитель не располагает данной информацией относительно препарата сравнения и уполномоченный орган по регулированию оборота лекарственных средств также не имеет к ней доступа, следует проводить исследования in vivo.

9. Когда необходимо проведение исследований эквивалентности; виды требуемых исследований

За исключением случаев, приведенных в разделе 8, настоящее руководство рекомендует уполномоченным органам по регистрации лекарственных средств запрашивать документацию относительно эквивалентности многоисточникового лекарственного препарата, в которой отражены результаты его сравнения с референтным препаратом. Исследования необходимо проводить с использованием состава препаратов, предназначенных для реализации на рынке (будет рассмотрено далее, Часть седьмая).

Исследования in vivo

Для определенных лекарственных средств и лекарственных форм особую важность представляет документация по эквивалентности, полученная в ходе исследований in vivo — путем исследований биоэквивалентности, сравнительных клинических фармакодинамических исследований либо сравнительных клинических испытаний. Некоторые примеры приведены ниже:
• А. Препараты для перорального применения с немедленным высвобождением и системным действием, соответствующие одному или более нижеприведенным критериям:
1. Предназначены для лечения пациентов с серьезными заболеваниями, когда необходим гарантированный терапевтический эффект;
2. Имеют узкий терапевтический коридор; крутую кривую дозозависимости;
3. Их фармакокинетика затруднена за счет изменчивого или неполного всасывания или времени всасывания, нелинейной фармакокинетики, пресистемной элиминации/высокого уровня метаболизма при первом прохождении через печень (более 70%);
4. Неблагоприятные физикохимические свойства, например, плохая растворимость, нестабильность, метастабильные изменения, низкая способность к проникновению и т.д.;
5. Задокументированные подтверждения недостаточной биодоступности относительно лекарственного средства или средств сходной химической структуры или состава;
6. Высокое содержание вспомогательных веществ относительно активных ингредиентов.
• Б. Лекарственные средства системного действия, не применяемые перорально и парентерально (трансдермальные пластыри, суппозитории и т.д.);
• В. Лекарственные препараты системного действия пролонгированного (или иначе модифицированного) высвобождения;
• Г. Комбинированные препараты с фиксированной дозой (см. WHO Technical Report Series № 825, 1992) для системного применения;
• Д. Лекарственные препараты не в форме раствора, предназначенные для местного применения (орального, назального, окулярного, дермального, ректального, вагинального), проявляющие эффект без всасывания в системный кровоток. В подобных случаях концепция биоэквивалентности не применима и для подтверждения эквивалентности необходимо предпринимать сравнительные клинические или фармакодинамические исследования. Это, впрочем, не исключает возможной необходимости в измерении концентрации лекарственного средства для оценки нежелательного частичного всасывания.

В случаях А и Б измерение концентрации в плазме крови на протяжении определенных периодов, как правило, бывает достаточно для оценки эффективности и безопасности. В случае Д принципы биоэквивалентности не срабатывают и для подтверждения эквивалентности следует проводить сравнительные клинические или фармакодинамические исследования.

Исследования in vitro

В определенных обстоятельствах (будут рассмотрены далее, раздел 13) эквивалентность можно оценить с помощью тестов на растворимость in vitro. Ниже приведены примеры, когда тесты на растворимость представляются применимыми:
А. Лекарственные средства, относительно которых не требуется проведения исследований in vivo (см. предыдущий раздел);
Б. Составы многоисточниковых лекарственных препаратов с различной силой действия, выпущенные одним и тем же производителем на одном и том же участке производства, причем:
• их качественный состав абсолютно одинаков;
• соотношение активного ингредиента и вспомогательных веществ в составах с разной силой действия по существу одинаково, или в случае составов с небольшой силой действия соотношение между вспомогательными веществами одинаково;
• соответствующее исследование эквивалентности было проведено относительно состава хотя бы с одной силой действия (обычно из соображений безопасности выбирается состав с наибольшей силой действия);
• если фармакокинетика относительно системной доступности демонстрирует линейную зависимость во всем диапазоне терапевтической дозы.

Хотя в настоящем руководстве рассматриваются прежде всего регистрационные требования к многоисточниковым лекарственным препаратам, следует отметить, что тесты на растворимость in vitro также могут использоваться для подтверждения неизменности качества препарата и его основных характеристик в результате внесения незначительных изменений в его состав или технологию производства после получения разрешения на маркетинг (будет рассмотрено далее, Часть шестая). n

Продолжение в следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА»

*Продолжение. Начало см. «Еженедельник АПТЕКА»