Осложнения терапии НПВП

В предыдущих номерах «Еженедельника АПТЕКА» (№ 13 (384) от 7 апреля 2003 г. и № 24 (395) от 23 июня 2003 г.) были подробно рассмотрены побочные реакции (ПР) лекарственных средств (ЛС), их классификация, основные механизмы развития и мероприятия по  профилактике. Этой публикацией начинается цикл статей, посвященных ПР ряда наиболее востребованных и широко применяемых в  клинической практике ЛС. Одна из таких групп ЛС — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). За последние годы количество НПВП на  фармацевтическом рынке Украины значительно увеличилось и большинство из них можно купить без рецепта, в связи с чем возникает необходимость сравнительной оценки этих препаратов, анализа частоты и спектра ПР, а также взаимодействия с другими ЛС.

По данным ВОЗ, около 20% населения земного шара регулярно принимают НПВП [3]. Спектр показаний к их применению достаточно широк: ревматические заболевания, неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата, неврологические заболевания воспалительного генеза, болевой синдром и лихорадка различной этиологии, дисменорея, профилактика артериальных тромбозов. Побочные эффекты НПВП, в том числе серьезные, довольно часто отмечаются вследствие широкого, а нередко и бесконтрольного их применения при различных патологических состояниях.

ПР любых ЛС могут быть обусловлены абсолютной и относительной передозировкой, фармакологическими свойствами самих ЛС, нарушениями иммунобиологических свойств организма, аллергическими реакциями, идиосинкразией, синдромом отмены [1]. Большинство ПР вызваны непосредственно фармакологическим воздействием НПВП. Все известные НПВП близки по фармакологическим свойствам и механизмам действия. Ведущий механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. В настоящее время хорошо изучены две изоформы ЦОГ. В тканях содержится ЦОГ-1, синтезируемая в физиологических условиях и регулирующая синтез простагландинов (ПГ), защищающих от повреждения слизистую оболочку пищеварительного тракта (ПТ) и почки. В норме концентрация ЦОГ-2 в тканях очень низкая, однако происходит ее резкое повышение при воспалительных процессах под влиянием биологически активных веществ (цитокинов, эндотоксинов, митогенов и др.).

ЦОГ-2 играет важную роль в синтезе ПГ, вызывающих и поддерживающих местные и общие воспалительные реакции (повышение температуры тела, формирование отека, генерация боли, нарушение функции и др.) [7].

Таким образом, ингибиция ЦОГ-2 с последующим снижением синтеза провоспалительных ПГ рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 — развития побочных реакций [4]. Поэтому селективность НПВП в отношении ЦОГ имеет большое значение и положена в основу их классификации (Frolich J., 1997) на селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство известных НПВП), селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, этодолак, набуметон, нимесулид), специфичные ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб, целекоксиб). Таким образом, чем выше специфичность действия НПВП, тем ниже риск развития ПР. Перспективным направлением профилактики осложнений ПР является широкое внедрение в клиническую практику селективных и тем более специфичных ингибиторов ЦОГ-2.

ПР НПВП разнообразны и включают осложнения со стороны ПТ, центральной нервной системы (ЦНС), нефротоксичность, гепатотоксичность, ототоксичность, реакции гиперчувствительности и кожные аллергические реакции, а также другие редко возникающие побочные эффекты.

Наиболее частое осложнение при приеме НПВП — так называемая НПВП-гастропатия. Понятие «НПВП-гастропатия» включает гастритоподобные изменения, эрозии и язвы, объединенные общим патогенезом. Основной патогенный механизм действия НПВП для слизистой оболочки желудка заключается в блокаде ЦОГ-1, которая способствует выработке ПГ (прежде всего ПГE2 и ПГI2), обеспечивающих защиту слизистой оболочки желудка. Под влиянием НПВП нарушается баланс между факторами защиты и агрессии в пользу последних. Таким образом, «НПВП-гастропатия» — не местная, а системная реакция организма, возникающая в ответ на подавление синтеза гастропротекторных ПГ, поэтому снижение дозы, переход на парентеральный или ректальный путь введения, использование кишечно-растворимых форм НПВП не могут устранить проблему риска развития НПВП-гастропатии. Примерно у 15–40% пациентов, принимающих НПВП, регистрируются эрозии или язвы желудка [6]. Чаще всего НПВП-гастропатию вызывают кеторолак и пироксикам [8]. Субъективная симптоматика ПР со стороны ПТ включает тошноту, рвоту, диспепсию, диарею, запор, изжогу, боль в эпигастральной области и отмечается у трети больных, чаще всего при длительном приеме НПВП [4].

Однако развитие субъективной симптоматики плохо коррелирует с истинной тяжестью поражения ПТ. Около 50% пациентов, у которых возникают большие пептические язвы, а также у госпитализированных по поводу желудочных кровотечений, вызванных приемом НПВП, жалоб, свидетельствующих о поражении пищеварительного тракта, не предъявляют [2, 4]. Несмотря на несомненную ульцерогенную активность НПВП, очевидным является то, что тяжелые осложнения (прободные пептические язвы, кровотечения) — это не закономерное следствие лечения НПВП. Среди факторов риска развития НПВП-индуцированного поражения ПТ выделяют пожилой возраст, пептическую язву желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочные кровотечения в анамнезе, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, печени и других внутренних органов, прием диуретиков и ингибиторов АПФ, НПВП в высоких дозах, одноразовый прием нескольких НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах), сочетанный прием НПВП и глюкокортикостероидов, НПВП и антикоагулянтов, первые 3 мес применения НПВП. Следовательно, индивидуальная оценка факторов риска для каждого конкретного пациента, использование альтернативных анальгетиков, применение препарата в максимально низких эффективных дозах, предпочтительное назначение селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, а также использование при лечении пациентов группы повышенного риска мизопростола (синтетического аналога ПГE2), назначение блокаторов Н2-рецепторов или (предпочтительнее) ингибиторов протонного насоса позволяет существенно снизить риск развития индуцируемых НПВП осложнений со стороны ПТ.

Поскольку НПВП — липофильные вещества и проникают через гематоэнцефалический барьер, большинство из них способно вызвать побочные эффекты со стороны ЦНС, которые по частоте занимают второе место после гастропатии. Отмечаются головная боль, головокружение, лабильность настроения, депрессия, бессонница, деперсонализация, тремор, психозы (при лечении индометацином, толметином), сонливость, нарушения зрения, поражение периферической нервной системы (при лечении мелоксикамом), возможны снижение слуха и шум в ушах (при приеме салицилатов), описаны редкие случаи асептического менингита (при приеме ибупрофена, индометацина, сулиндака, толметина преимущественно у больных системной красной волчанкой).

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы чаще всего развиваются у людей пожилого возраста. У данной категории пациентов существенно повышается риск декомпенсации кровообращения, что обусловлено задержкой натрия и увеличением объема циркулирующей крови. Риск обострения застойной сердечной недостаточности у лиц, принимавших НПВП, в 10 раз выше, чем у не принимавших эти препараты [5]. У больных с артериальной гипертензией лечение НПВП ассоциируется с повышением диастолического АД. При применении НПВП снижается эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, повышается АД, отмечается негативное влияние на общую выживаемость пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Метаболизм НПВП происходит преимущественно в печени с образованием неактивных метаболитов, экскретируемых с мочой. Данным препаратам свойственна гепатотоксичность, чаще всего проявляющаяся в виде повышения уровня печеночных ферментов, особенно аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ). Отмечались также случаи холестаза, тяжелого идиосинкразического гепатита при применении индометацина, диклофенака, сулиндака и фенилбутазона. Описано фатальное гепатотоксическое действие индометацина у детей, поэтому препарат не рекомендуется использовать для лечения артритов у детей в возрасте младше 11 лет. Гепатотоксичность НПВП обычно отмечется в первые 6 мес лечения, поэтому необходимо осуществлять контроль функции печени в течение первого месяца приема препарата и в дальнейшем — каждые 3–6 мес.

При лечении НПВП возможно поражение почек: обратимая почечная недостаточность с повышением уровня креатинина, канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром. К факторам риска индуцированного поражения почек относятся пожилой возраст, сопутствующие заболевания почек, сердечная недостаточность, прием диуретиков.

Отмечаются также реакции гиперчувствительности к НПВП. Наиболее высокий риск их возникновения у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой и полипами носа — почти у 78% из них развиваются ПР на ацетилсалициловую кислоту [2]. У пациентов с носовыми полипами, бронхиальной астмой или хронической крапивницей также повышен риск гиперреакции на другие НПВП, обычно в виде бронхоспазма и одышки. Важно отметить, что это именно реакции гиперчувствительности, а не аллергии, поскольку они не опосредованы иммуноглобулином E.

К редко возникающим побочным эффектам НПВП относятся: лихорадка, волчаночный синдром, васкулит, перикардит, миокардит, апластическая анемия, изолированная эритроцитарная аплазия, тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия, стоматит, кожные реакции (фоточувствительность, полиморфная эритема, крапивница, токсический эпидермальный некролиз).

Учитывая то, что у многих пациентов отмечается несколько хронических заболеваний и они вынуждены принимать одновременно препараты различных групп, необходимо обратить внимание на особенности взаимодействия НПВП с другими широко применяемыми ЛС. Так, совместное применение с непрямыми антикоагулянтами (в частности, варфарином) повышает риск кровотечения за счет ингибирования тромбоцитарных функций и повреждения слизистой оболочки желудка. Сочетанное использование с блокаторами b-адренорецепторов вызывает снижение выраженности их гипотензивного эффекта, а с ингибиторами АПФ, гидралазином и празозином — его нейтрализацию. Комбинированное применение НПВП с диуретиками приводит к нейтрализации их натрийуретического (фуросемид, спиронолактон) и гипотензивного эффекта (фуросемид, тиазидные диуретики). С другой стороны, концентрация некоторых препаратов (литий, дигоксин, аминогликозиды, метотрексат) в плазме при сочетанном применении с НПВП может значительно повышаться, что неизбежно влечет проявление их токсического действия.

Итак, на выбор оптимального НПВП для конкретного пациента влияет целый комплекс факторов: эффективность, безопасность, селективность по отношению к ЦОГ-2, наличие токсического действия на хрящ (что особенно важно при остеоартрозе), фармакодинамические свойства, удобство дозировки, форма выпуска, совместимость с другими ЛС, стоимость, индивидуальная чувствительность пациента, его возраст, наличие основного заболевания, сопутствующей патологии. Таким образом, НПВП, с одной стороны, — незаменимые препараты для лечения многих заболеваний, с другой, — имеют значительное количество различных нежелательных эффектов, связанных как с самими лекарствами, так и со взаимодействием их с другими активными химическими соединениями.

Елена Барсукова

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Универсум Паблишинг, 1997. — 530 с.

2. Вест С. Дж. Секреты ревматологии / Пер. с англ. — М. — СПб.: «Издательство БИНОМ» — «Невский Диалект», 1999. — 768 с.

3. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. — К.: Морион, 1999. — 122 с.

4. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы // Рус. мед. журн. — 2002. — Т. 10. — № 4.

5. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). — М.: Анко, 2000. — 143 с.

6. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и  язвенная болезнь. — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2000. — 378 с.

7. Клиническая ревматология / Под  ред. В.И. Мазурова. — СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2001. — 416 с.

8. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers // Amer. J. Gastroenterl. — 1998. — Vol. 93. — P. 2037 — 2046.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи