Неинъекционные формы инсулина

Cахарный диабет (СД) — актуальная медико-социальная проблема. На сегодняшний день в мире насчитывается около 150–180 млн больных СД, их количество неуклонно увеличивается среди людей молодого возраста. По прогнозам экспертов ВОЗ и IDF (International Diabetes Federation — Международная диабетическая федерация), к 2025 г. количество больных СД может удвоиться и составить более 300 млн человек. Достигнуты большие успехи в терапии СД, однако заболевание остается хроническим, требующим постоянного контроля для предупреждения осложнений и инвалидности. Рост заболеваемости СД связано с проблемой лечения, решить которую невозможно без совместных усилий исследователей, врачей, представителей государственных и общественных структур, производителей лекарственных препаратов. СД является тяжелым пожизненным заболеванием и требует постоянного участия пациентов в процессе лечения. До сих пор не решена одна из главных проблем инсулинотерапии — комплаентность (согласие пациентов придерживаться назначенного режима лечения). В большей степени это касается больных СД II типа, составляющих около 90% всех пациентов с СД. В решении этой проблемы специалисты возлагают большие надежды на создание неинъекционных форм инсулина. Активная рекламная кампания, проводившаяся около года назад, поутихла, но фармацевтические компании продолжают конкурировать за право первыми разработать такой продукт. О том, какие успехи достигнуты в этом направлении, пойдет речь в данной публикации.

Прогнозируется, что к 2006 г. объем рынка антидиабетических препаратов в денежном выражении составит 20 млрд дол. США. Согласно данным издательства PJB, общее количество разрабатываемых лекарственных средств для терапии больных СД за последние 8 лет увеличилось более чем в 3 раза, и составило около 300 наименований.

Инсулин относится к тем немногочисленным, действительно спасающим жизнь, лекарственным средствам, которые коренным образом изменили судьбу больных СД. До получения в 1922 г. первого препарата инсулина больных СД I типа даже при соблюдении изнурительных диет ждала неминуемая смерть. При использовании гипогликемизирующих препаратов у больных СД II типа не всегда удается контролировать постпрандиальную гипергликемию. В этом случае показаны препараты инсулина.

Несмотря на появление на рынке малоинвазивных шприц-ручек, удобных в применении, неинъекционные формы инсулина имеют ряд преимуществ, в том числе повышение комплаентности пациентов, обусловливающей улучшение контроля лечения и снижение частоты возникновения осложнений СД. В стадии разработки находятся несколько вариантов неинвазивных форм инсулина для ингаляционного, перорального, трансбуккального, трансдермального и интраназального введения (таблица).

Большинство разрабатываемых неинъекционных форм инсулинов — инсулины короткого действия, поэтому необходима дальнейшая работа над созданием аналогичных форм инсулинов длительного действия.

Таблица

Неинъекционные формы инсулина

Компания-разработчик

Компания-партнер

Путь введения

Фаза клинических испытаний

Alkermes

Lilly

Ингаляционный

II

Aradigm

Novo Nordisk

Ингаляционный

III

Emisphere

Пероральный

I-II

Nektar Therapeutics

Pfizer и Aventis

Ингаляционный

III

Generex

Трансбуккальный

IIb

Nobex

Пероральный

II

Kos Pharmaceuticals

Ингаляционный

I

Altea

Трансдермальный

I

Baxter

Ингаляционный

Доклиническая

Bentley

Интраназальный

Доклиническая

Unigene

Пероральный

Доклиническая

NovaDel

Пероральный (аэрозоль)

Доклиническая

Coremed

Пероральный

Доклиническая

В случае успеха компании, разрабатывающие альтернативные формы инсулина, получат солидное вознаграждение. Но их деятельность сопровождается и высокой степенью риска неудачи. Так, несколько последних лет были особенно трудными для этих компаний. На производство неинъекционных форм инсулина затрачены миллионы долларов, а внимание аналитиков к этой теме исследований ослабло.

Разработка некоторых основных продуктов, например Exubera (ингаляционная форма инсулина), приостановлена на поздних стадиях. Разорваны соглашения о сотрудничестве между компаниями Generex и Eli Lilly, Nobex и GlaxoSmithKline. Тем не менее, руководство некоторых компаний полно оптимизма относительно решения данной проблемы.

По заявлению исполнительного директора компании Generex, доктора Анны Глускин, пришло время инноваций на рынке антидиабетических препаратов. А. Глускин считает, что препарат Oralin-инсулин с трансбуккальным путем введения, разрабатываемый компанией Generex, поможет решить проблему комплаентности больных СД и снизить риск развития осложнений. Oralin представляет собой аэрозоль, который с помощью специального приспособления RapidMist попадает в ротовую полость, быстро всасывается и поступает в системный кровоток. На конференции IDF в Париже в 2003 г. были представлены вселяющие надежду результаты изучения препарата Oralin. Данное лекарственное средство находится на IIb стадии клинических испытаний, в 2005 г. планируется проведение III стадии. Руководство компании анализирует возможность сотрудничества с партнерами и планирует заключить контракт в середине 2004 г.

14 ноября 2003 г. компания Nobex объявила о прекращении сотрудничества с GlaxoSmithKline, выступившей его инициатором. В результате расторжения контракта о сотрудничестве, длившегося 17 мес, компания Nobex приобрела все права на пероральную форму инсулина HIM-2, находящегося на II стадии клинических испытаний. Для разработки этой формы используется запатентованная компанией технология, заключающаяся в целенаправленном изменении свойств белковых молекул путем их химической модификации низкомолекулярными полимерами, или олигомерами, амфифильными по природе. Амфифильный характер присоединенных полимерных цепей обусловливает такие новые свойства конъюгатов, как способность проникать в клетку, эффективно солюбилизировать нерастворимые биологически активные соединения и служить их переносчиками, а также взаимодействовать с поверхностно-активными веществами различной химической природы. Новая структура также предохраняет молекулу от разрушительного действия ферментов пищеварительного тракта и увеличивает время ее циркуляции в кровеносном русле. Всасываясь через кишечную стенку, инсулин HIM-2 проходит тот же путь и активирует те же механизмы, необходимые для регуляции содержания глюкозы в крови, что и инсулин, в норме синтезируемый поджелудочной железой. Президент компании Nobex Кристофер Прайс заявил о намерении компании продолжать изучение свойств пероральной формы инсулина и отметил ее значительные преимущества.

Многие эксперты прогнозировали к 2003 г. появление на рынке неинъекционных форм инсулина. Одобрение FDA инсулина для ингаляционного применения — Exubera, разрабатываемого компанией Nektar Therapeutics (старое название — Inhale Therapeutic Systems, Inc.) в сотрудничестве с Aventis и Pfizer, планировалось в 2003 г. При создании продукта использовались инновационные технологии, позволяющие преобразовывать молекулы лекарственного средства в частички размером 1–3 микрона — оптимальным для их глубокого проникновения в легкие; стабилизировать лекарственное средство при комнатной температуре, устраняя необходимость замораживания, но сохраняя возможность быстрого растворения частичек в легких. В июне 2002 г. на собрании Американской диабетической ассоциации в г. Сан-Франциско были объявлены результаты III стадии клинических испытаний препарата. Данные, полученные в многоцентровом исследовании с участием 145 больных СД II типа, свидетельствуют, что Exubera обеспечивает лучший контроль гликемии, чем пероральные гипогликемизирующие средства. Однако при проведении исследования применение препарата ассоциировалось с такими симптомами, как кашель и угнетение функции легких. В настоящее время компании Aventis и Pfizer проводят дополнительные исследования, цель которых — оценить значимость этих симптомов.

Пероральная форма инсулина, созданная компанией Emisphere, проходит I–II стадию клинических испытаний. На пленарном заседании Общества технологий лечения диабета (Diabetes Technology Society), проходившем 6–8 ноября 2003 г. в г. Сан-Франциско (штат Калифорния, США), были представлены результаты I стадии клинических испытаний, в ходе которых установлено, что данная форма инсулина безопасна и обладает хорошей переносимостью.

Отмечено быстрое наступление действия и статистически достоверное снижение постпрандиальной гипергликемии у больных СД ІІ типа, применявших препарат за 10 мин до приема пищи. Запатентованная компанией Emisphere технология доставки позволяет макромолекулам инсулина проникать через биологические мембраны и оставаться терапевтически активными без их химической трансформации или повреждения стенок кишечника. В настоящее время компания Emisphere самостоятельно разрабатывает продукт после того, как в марте 2003 г. половина предполагаемых партнеров приостановили переговоры о сотрудничестве.

Другие биотехнологические компании более удачливы в плане партнерства. В сентябре 2003 г. компания Bristol-Myers Squibb подписала соглашение с QDose (совместное предприятие MicroDose Technologies и Quadrant Drug Delivery), согласно которому она получила эксклюзивные права на ингаляционную форму инсулина, находящуюся на I стадии клинических испытаний.

Компания Alkermes, запатентовавшая систему доставки AIR, подписала соглашение с компанией Eli Lilly о совместной разработке ингаляционной формы инсулина, который проходит II стадию клинических испытаний.

На III стадии клинических испытаний находится ингаляционная форма инсулина компании Aradigm — NN-1998, которая разрабатывает продукт совместно с Novo Nordisk. Согласно технологии AERx iDMS компании Aradigm, жидкая форма инсулина преобразовывается в частички аэрозоля диаметром 1–3 микрона, которые при помощи электрического ингалятора проникают глубоко в легкие, а затем в системный кровоток. Окончена IIb стадия клинических испытаний препарата с участием 107 больных СД II типа, длившаяся 12 нед. Цель исследования — сравнение безопасности и эффективности двух форм инсулина: с ингаляционным путем введения (доставляемым при помощи системы AERx iDMS) и с традиционным подкожным. После получения обнадеживающих результатов IIb стадии клинических испытаний в сентябре 2002 г. началась III стадия клинических испытаний препарата NN-1998 с участием 300 больных СД I и II типа, которую планировали проводить в течение 24 мес. В 2003 г. FDA приняло новые требования GMP, согласно которым производство ингаляционных лекарственных средств и ингаляторов должно осуществляться в стерильных условиях. Это потребует от компаний повторного проведения III стадии клинических испытаний, начало которой планируется в конце 2004 г. и будет включать исследования эффективности (на протяжении 6–12 мес) и безопасности (на протяжении 24 мес) препарата.

РЕВОЛЮЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Представляет интерес разработка компании Altea, использующей систему доставки PassPort. Продукт компании AT-1391 — инсулин с трансдермальным путем введения. PassPort — революционная технология, разработанная как для быстрой, так и для длительной доставки водо- и жирорастворимых молекул (пептидов, протеинов, генов и вакцин) любого размера через кожу. Система представляет собой набор, который состоит из сетки тонких волокон и «кармана», содержащего лекарственное вещество и накладывается на кожу. Энергия, генерируемая при помощи ручного прибора, передается на волокна, а затем — в строго определенные участки кожи. В результате этого безболезненно удаляется небольшое количество мертвых клеток эпидермиса, достаточное для того, чтобы облегчить проникновение активных молекул в слой кожи, не достигая болевых рецепторов. В отличие от многих других разрабатываемых компаниями неинвазивных видов инсулинов быстрого действия, система PassPort позволяет поддерживать постоянный базальный уровень инсулина на протяжении длительного времени. «Карман» с лекарственным веществом можно накладывать на кожу на необходимый период (до нескольких дней), открытые поры кожи закрываются вскоре после его снятия.

В последние годы увеличилось число компаний, работающих над созданием неинъекционных видов инсулина. На ранней (доклинической) стадии разработки находятся инсулины с ингаляционным путем введения производства компании Baxter, с интраназальным путем введения — Bentley, пероральная форма инсулина — UniGene и др.

В НАДЕЖДЕ НА ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ

Бесспорно то, что назрела необходимость появления на рынке альтернатив инъекционным формам инсулина. Многие биотехнологические фирмы, работающие в этом направлении, нуждаются в поддержке крупных компаний-производителей для проведения клинических испытаний и выведения препарата на рынок. Какая компания первой представит на рынке неинвазивную форму инсулина? Очевидно, вознаграждение будет высоким. Кроме того, одобрение технологии неинвазивной формы инсулина станет следующим этапом для разработки подобных форм целого ряда других инъекционных лекарственных средств. n

Обзор подготовлен по материалам:
журнала «Scrip Magazine», www.generex.com, www.nobexcorp.com,
www.nektar.com, www.emisphere.com, www.alkermes.com, www.alteatech.com

Елена Кучерук

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті