Информационные технологии и фармаконадзор в США

Бурные дискуссии о деятельности Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA), подобные тем, которые в последнее время развернулись в связи с проблемами безопасности применения антидепрессантов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), как отметил в ходе интернет-трансляции Стивен Гэлсон, исполняющий обязанности директора Центра по оценке и исследованиям лекарственных средств (CDER) FDA, периодически возникали на протяжении всего периода деятельности этой организации [1]. Теперь от того, какие меры примет FDA в ответ на критику, зависит эффективность дальнейшего функционирования системы обеспечения безопасного применения лекарственных средств (ЛС) в США. В сложившейся ситуации увеличение количества бюрократических процедур может повысить стоимость разработки ЛС, не оказав влияния на безопасность их применения. Между тем использование новых информационных технологий может существенно улучшить пострегистрационный надзор и качество сбора информации о безопасности ЛС [2]. Джанет Вудкок, исполняющая обязанности заместителя члена комиссии FDA, подчеркнула, что в то время как в ходе заседаний совещательных комитетов FDA и на страницах специализированных изданий активно обсуждались вопросы безопасности селективных НПВП и антидепрессантов, многие врачи и пациенты не имели доступа к этой информации. Следовательно, система обеспечения безопасности применения ЛС по отношению к ним не выполнила своих функций. По мнению Д. Вудкок, пришло время, когда сведения о проблемах безопасности ЛС должны стать общедоступными. «Мы должны приложить усилия для своевременного предоставления информации всем заинтересованным лицам, независимо от того, является ли она проверенной, принято ли окончательное решение, потому что сегодня необходимы большая открытость и прозрачность» [1].


В настоящее время в FDA разрабатываются более современные и действенные инструменты фармаконадзора. С их появлением, а также благодаря проведению крупных исследований безопасности лекарственных средств (ЛС), недавно получивших разрешение на маркетинг, FDA сможет усовершенствовать программу мониторинга безопасности ЛС без усложнения процесса выдачи разрешения на маркетинг препаратов. Налаживание более эффективного обмена информацией с представителями практического здравоохранения, учеными, специалистами фармацевтической отрасли и регуляторных органов позволит FDA более быстро и полно определить риски, связанные с подлежащими регулированию продуктами [2]. В мае 2005 г. FDA представило новую программу по информированию специалистов здравоохранения и пациентов относительно безопасности находящихся в обращении лекарственных препаратов1 [3]. Новый коммуникационный канал — это веб-сайт FDA под названием «Надзор за ЛС» («Drug Watch»), на котором будет представлена новейшая информация, в том числе та, значимость которой еще не определена, а регуляторные решения на ее основании еще не приняты. Этот сайт не предназначен для идентификации препаратов, применение которых сопровождается повышенным риском. Использование любых ЛС потенциально небезопасно, поэтому пациенты и специалисты практического здравоохранения должны определять соотношение пользы и риска в каждом случае назначения лекарств, чему может способствовать интернет-ресурс «Drug Watch» [4]. В следующих публикациях мы расскажем о новой инициативе FDA более подробно, а сейчас обратимся к истории создания и сегодняшним принципам функционирования системы фармаконадзора в США.

Там, как и в других странах, толчком к созданию современной регуляторной системы стало обнаружение ряда проблем, связанных с безопасностью ЛС. Так, в 1901 г. в штатах Нью-Джерси и Миссури было зафиксировано 39 случаев смерти среди детей, которым была проведена вакцинация дифтерийным анатоксином, контаминированным токсинам столбняка. Практически сразу же вопрос безопасности биологических продуктов попал на рассмотрение в парламент, в результате чего в 1902 г. был принят Закон о контроле биологических продуктов (Biologics Control Act) и создан Центр по оценке и исследованию биологических продуктов (CBER) [5]. Вскоре, точнее в 1906 г., началась современная эра развития FDA, которое после принятия закона о пищевых, лекарственных и косметических продуктах стало выполнять регуляторные функции [6].

К началу 30-х гг. прошлого века в американском обществе укрепилось понимание необходимости внесения изменений в закон 1906 г., а именно: установление в законодательном порядке стандартов качества пищевых продуктов; запрещение применения ЛС не по показаниям; распространение сферы деятельности агентства на косметику и медицинское оборудование; утверждение его полномочий в отношении инспекций, контроля за рекламой продуктов и др. Несмотря на поддержку со стороны журналистов, представителей организаций по защите прав потребителей, Конгресс медлил с принятием нового закона. При этом в FDA было собрано множество фактов о положении дел на фармацевтическом рынке, иллюстрирующих недостатки закона 1906 г., в том числе о находящихся на рынке неправильно маркированных, неэффективных или опасных продуктов. Журналисты назвали этот перечень «американской галереей ужаса», что в общем-то отражало реальное положение вещей, поскольку маркетинг этих продуктов проводился в соответствии с законом 1906 г.

Законопроект, который в течение пяти лет не находил поддержки в Конгрессе, в конце концов был одобрен вскоре после событий 1937 г., когда американская компания вывела на рынок препарат из группы сульфаниламидов «Элексир сульфаниламида» (Elixir sulfanilamide). Причиной более 100 случаев смерти, в основном среди детей, стало то, что в качестве растворителя в этом препарате был использован диэтиленгликоль — высокотоксичное вещество, применяемое в качестве антифриза [6].

Все же переломным в создании системы фармаконадзора для всего мирового сообщества стал 1961 г., когда произошла «талидомидовая трагедия». В США талидомид не был допущен на рынок, однако несколько случаев фокомегалии у детей, матери которых принимали участие в клиническом испытании, были зарегистрированы в тот же период (тесты на тератогенность еще не были общепринятыми). Случаи с талидомидом послужили толчком к внедрению во всем мире системы контроля ЛС в целях более тщательного доклинического исследования и клинической оценки перед выведением ЛС на фармацевтический рынок, а также усиления контроля за побочными реакциями (ПР) ЛС и развития методов выявления и учета ПР ЛС [7].

В 1962 г., с принятием поправки Кефювера-Харриса (Kefurver-Harries) к закону о пищевых, лекарственных и косметических продуктах от компаний стали требовать предъявления доказательств эффективности ЛС, основанных на результатах адекватных и контролируемых испытаний [8]. Впоследствии на протяжении нескольких последующих десятилетий FDA критиковали за неоправданно долгий процесс принятия решений в отношении реализации подлежащих регулированию продуктов. Критики аргументировали свое недовольство тем, что в то время как лекарственные препараты, получившие разрешение на маркетинг в других развитых странах, спасали жизни людей, на рынке США не были доступны [9]. Как отмечал первый заместитель комиссара FDA Майкл Фридман в своей речи, посвященной принятию Закона о взимании сборов при подаче заявок на рассмотрение в FDA США (Prescription Drug User Fee Act — PDUFA), ни одна из сфер деятельности FDA не рассматривалась столь внимательно Конгрессом, представителями отрасли, общества и врачами, как процесс выдачи разрешения на маркетинг, а точнее, продолжительность периода, пока ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью становятся доступными тем, кто в них нуждается» [10]. Согласно закону, за каждую подачу заявки на разрешение на маркетинг производитель должен вносить определенную плату. Нововведение позволило FDA привлечь к работе новых сотрудников и существенно ускорить процесс рассмотрения заявок. За годы действия закона средний период от подачи заявки до получения разрешения сократилося в несколько раз [11], что в определенный момент стало основанием для критических замечаний в адрес FDA относительно того, что в некоторых случаях ускоренный процесс рассмотрения заявки может повлечь угрозу здоровью населения [9]. Все же анализ данных показывает, что за период до начала действия PDUFA (с 1971 г. по 1993 г.) и после (с 1994 г. по 2002 г.) доля отозванных с рынка препаратов по отношению к получившим разрешение на маркетинг осталась прежней и составила 2,7 и 2,5% соответственно [11].

Предложения об увеличении продолжительности домаркетинговых клинических испытаний и количества пациентов, участвующих в них, особенно часто стали раздаваться в последнее время в связи с проблемами безопасности ЛС при их длительном применении. Между тем в результате применения подобных мер едва ли изменится что-либо, кроме затрат на разработку, а следовательно — цены препарата. В ходе клинических испытаний почти всех ЛС фиксируются отдельные, незакономерные случаи ПР. Наличие редких ПР очень трудно установить даже при очень большом количестве участников клинического испытания. Так, из 2,5 млн пациентов, принимавших обезболивающий препарат Бромфенак, который впоследствии был отозван с рынка, четыре пациента умерли из-за развития патологии печени, а девятерым была проведена трансплантация этого органа [9]. В ходе обычных предмаркетинговых испытаний наличие таких редких ПР (частота менее 1 на 10 тыс человек) не может быть установлено [11].

На этапе домаркетинговых исследований вообще почти невозможно определить все аспекты безопасности испытываемого ЛС. К участиям в таких испытаниях привлекается довольно однородная популяция пациентов, которые проходят тщательный отбор, а затем получают лечение в соответствии с протоколом. По результатам подобных исследований очень трудно судить о том, какими будут результаты лечения более разнородной группы пациентов, к которым применяется обычная диагностическая тактика, а сами больные принимают препарат не всегда вовремя, среди них есть пациенты пожилого возраста, с сопутствующими заболеваниями, принимающие другие ЛС или придерживающиеся определенной диеты [3].

FDA проводит анализ профиля безопасности препаратов, находящихся на рынке США, с применением различных средств, мониторируя ПР, взаимодействия с другими препаратами и медицинские ошибки.

Мощным инструментом контроля безопасности применения ЛС является Система отчета о ПР (Adverse event reporting system — AERS), в которой с 1969 г. собрано свыше 2,5 млн отчетов о ПР ЛС. В этой компьютеризированной базе данных собираются как спонтанные сообщения о ПР из системы «Надзор за ЛС» («Drug Watch»), так и отчеты производителей. Последние представлены документами двух типов. Это 15-дневные (срочные) отчеты, посредством которых производитель сообщает о серьезных и непредвиденных ПР не позднее 15 дней после их выявления, и периодические, в которых содержится информация обо всех ПР, включая те, что указаны в инструкции. Периодические отчеты производитель подает в FDA ежеквартально в течение первых трех лет маркетинга препарата и далее — ежегодно. В последние годы отчеты все чаще создаются и передаются в электронном виде. Подраздел AERS — система Drug Watch была создана в 1993 г. с целью упростить и ускорить процесс обмена информацией со специалистами здравоохранения. Спонтанные сообщения о предполагаемых ПР поступают в систему по почте, факсу, телефону или интернету.

Всего в 2002 г. в FDA поступило 320 860 отчетов о предполагаемых ПР ЛС, из которых — 20 445 сообщений, поступивших в систему Drug Watch непосредственно от специалистов; 128 869 15-дневных отчетов производителей и 171 546 периодических отчетов производителей (из них 35 095 — о случаях серьезных ПР и 136 451 — о несерьезных) [11]. Преимущественно пассивный характер сбора информации о ПР от специалистов практического здравоохранения — один из основных недостатков американской системы фармаконадзора. О других проблемах и перспективах ее развития читайте в следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА» n

ЛИТЕРАТУРА

1. Young D. FDA’s Drug Safety Initiative: Resolutions or More Questions? Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62(13): 1333–1336.

2. Gottlieb S. Opening Pandora’s Pillbox: Using Modern Information Tools To Improve Drug Safety. Health Aff. 2005;24(4): 938–948.

3. Drаft Guidance. FDA’s “Drug Watch” for Emerging Drug Safety Information, available at www.fda.gov/cder/guidance/6657dft.htm

4. Questions and Answers on FDA’s New Drug Safety Initiative, available at www.fda.gov/cder/drug/DrugSafety/drugSafetyQA.htm

5. CBER Vision Newsletter. Special Commemorative Issue. July 2002, available at www.fda.gov/cber/inside/centnews.htm

6. History of the FDA. By John P. Swann, Ph.D. FDA History Office (from George Kurian, ed., The Historical Guide to American Government (New York: Oxford University Press, 1998)), available at www.fda.gov/oc/history/historyoffda/fulltext.html

7. Herbert Burkholz. Giving Thalidomide a Second Chance. FDA Consumer magazine (September-October 1997) www.fda.gov/fdac/features/1997/697_thal.html

8. Milestones in U.S. Food and Drug Law History FDA Backgrounder. May 3, 1999. Updated August 2005, available at www.fda.gov/opacom/backgrounders/miles.html

9. J D Kleinke and Scott Gottlieb. Is the FDA approving drugs too fast? BMJ 1998; 317: 899–900.

10. Testimony on Prescription Drug User Fee Act of 1992 (PDUFA) by Michael A. Friedman, M.D. CDER 2002, available at www.hhs.gov/asl/testify/t970423a.html.

Report to the Nation. Improving Public Health Through Human Drugs. CDER, 2002, available at www.fda.gov/cder/reports/rtn/2002/rtn2002.pdf



1Термин лекарственные препараты, использованный в документе, относится ко всем лекарственным средствам и биологическим препаратам, подлежащим регулированию Центром по оценке и исследованиям лекарственных средств (CDER) FDA США. Это могут быть препараты, в отношении которых разрешение на маркетинг получено или не получено, применявшиеся по показаниям или в отсутствие последних [3].

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*