Коли слід обирати БІСОПРОЛ

 

Блокатори b-адренорецепторів вже давно використовують як антиангінальні, антиаритмічні та гіпотензивні засоби. Завдяки вираженій протиішемічній дії блокатори b-адренорецепторів застосовують у лікуванні пацієнтів із стабільною стенокардією усіх функціональних класів. Переконливо доведена ефективність цих препаратів при гострих формах ішемічної хвороби серця (ІХС). Оскільки блокатори b-адренорецепторів виявляють гіпотензивну і антиаритмічну дію, їх застосовують у терапії хворих з артеріальною гіпертензією (АГ), надшлуночковими та шлуночковими порушеннями ритму, а також для контролю частоти серцевих скорочень (ЧСС) у хворих з миготливою аритмією. Позитивний ефект блокади b-адренорецепторів був доведений у хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН). Застосування цих препаратів не тільки не погіршує скоротливість міокарда, але навіть сприяє поліпшенню гемодинаміки у хворих з ХСН. Європейське кардіологічне товариство розробило консенсус експертів, у якому встановлені правила застосування цього класу препаратів (Task force members, 2004). Про блокатори b-адренорецепторів взагалі та одного представника цього класу зокрема — бісопролол, який є активною речовиною препарату БІСОПРОЛ виробництва ВАТ «Фармак», — розповідає Тамара Торхова, доцент кафедри технології ліків і клінічної фармації КМАПО ім. П.Л. Шупика.

 

Тамара Торхова

Тамара Торхова

— Блокатори бета-адренорецепторів (ББАР) — це велика група лікарських засобів, що мають властивість конкурентно (зворотно) і вибірково гальмувати зв’язування катехоламінів з b-адренорецепторами.

ББАР В ІСТОРИЧНОМУ АСПЕКТІ

Ера цих препаратів почалася у 50-ті роки ХХ століття. Першою субстанцією, яка виявляла блокуючий ефект щодо b-адренорецепторів, був дихлорізопротеренол, котрий досліджували Нейл Моран і Майкл Перкінс у 1958 р. Ними і був введений термін «a– і b-блокатори». У 1963 р. був синтезований, а у 1964 р. майбутнім Нобелівським лауреатом Джеймсом Блеком із співавторами описаний перший представник ББАР, який почали застосовувати у клінічній практиці,  — пропранолол. Тоді ж було виявлено його гіпотензивні властивості. Потім було синтезовано цілу низку препаратів, яким були притаманні b-адреноблокуючі властивості — вони мали схожу хімічну будову, але відрізнялися за деякими ознаками.

РОЛЬ b-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ У РЕГУЛЯЦІЇ ФІЗІОЛОГІЧНИХ ФУНКЦІЙ ОРГАНІЗМУ

З 1967 р. виділяють два основних типи b-адренорецепторів: b1-адренорецептори і b2-адренорецептори. b1-адренорецептори локалізуються головним чином у міокарді та провідній системі серця, у нирках і в жировій тканині. Їх збудження супроводжується підвищенням частоти, сили серцевих скорочень, автоматизму серця, полегшенням передсердно-шлуночкової провідності, збільшенням потреби серця в кисні, збільшенням викиду реніну. Блокада b1-адреноцепторів призводить до протилежних ефектів. b2-рецептори переважають у бронхах, судинах більшості органів, у матці, печінці, підшлунковій залозі, у тромбоцитах. Їх збудження викликає розширення бронхів, розслаблення гладких м’язів матки, посилення гліколізу, ліполізу, зменшення здатності тромбоцитів до агрегації. Блокада b2-адренорецепторів призводить до протилежних ефектів.

Не так давно відкрито b3-адренорецептори, але клінічне значення засобів, що їх блокують, ще потребує вивчення.

КЛАСИФІКАЦІЯ І ФАРМАКОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ББАР

У клінічній практиці велике значення надається кардіоселективності препарату — здатності вибірково блокувати b1-адренорецептори міокарда. Незважаючи на загальну для всіх засобів цієї групи здатність блокувати b-адренорецептори, ці препарати відрізняються за ступенем вибірковості дії на різні підвиди b-рецепторів. З блокадою b2-адренорецепторів пов’язані головним чином несприятливі ефекти ББАР: периферична вазоконстрикція, бронхо-спазм, гіперглікемія, посилення дисліпідемії.

Кардіоселективні властивості мають бісопролол, метопролол, атенолол та інші засоби. Ці препарати значно рідше, ніж неселективні ББАР, викликають розвиток побічних ефектів. Бісопролол у терапевтичних дозах більш селективний, ніж атенолол і метопролол, і меншою мірою, ніж інші ББАР, впливає на тонус м’язів бронхів і периферичних судин (Wellstein et al., 1986; 1987). Бісопролол не викликає порушень вуглеводного обміну, гіпокаліємії, підвищення рівня ліпопротеїдів дуже низької щільності та тригліцеридів плазми крові.

Залежно від здатності розчинятися у жирах ББАР поділяють на ліпофільні та гідрофільні. Ліпофільні препарати швидко і майже повністю всмоктуються у травному тракті, метаболізуються в печінці, добре проникають через біологічні мембрани. Ліпофільні препарати здатні проникати через гематоенцефалічний бар’єр, зв’язуватися з центральними b1-адренорецепторами і, отже, впливати на тонус блукаючого нерва, що забезпечує додатковий антиаритмічний ефект. Водорозчинні препарати виводяться в основному нирками і не здатні проходити через гематоенцефалічний бар’єр.

Бісопролол — амфофільний препарат, здатний розчинятися як у ліпідах, так і у воді. Біодоступність бісопрололу становить 80–90% і практично не залежить від прийому їжі. Пік концентрації після прийому 10 мг препарату спостерігається через 2–4 год. Залежність фармакокінетики бісопрололу від дози має лінійний характер і забезпечує постійну і передбачувану терапевтичну дію препарату. Бісопролол виводиться із плазми крові двома однаково ефективними шляхами (збалансований кліренс): метаболізація у печінці до неактивних метаболітів та ренальна екскреція у незміненому стані. Не потрібно коригувати дози бісопрололу в пацієнтів з помірною печінковою або нирковою недостатністю. Завдяки таким властивостям бісопролол можна активно застосовувати у пацієнтів літнього віку, в яких часто виявляють порушення функцій цих органів.

КОРИСНІ ЕФЕКТИ ББАР

Антиішемічна активність ББАР виявляється у зниженні ЧСС, скоротливості міокарда і зниженні систолічного артеріального тиску (АТ). Знижуючи ЧСС, ці засоби подовжують діастолу і, відповідно, час коронарної перфузії. ББАР поліпшують метаболізм міокарда за рахунок пригнічення вивільнення жирних кислот з жирової тканини, викликаного катехоламінами. Під дією ББАР поліпшується функція лівого шлуночка, зменшується розмір його порожнини і збільшується фракція викиду.

Антиаритмічний ефект ББАР — результат їх прямої електрофізіологічної дії, а також зменшення симпатичного впливу й вираженості ішемії міокарда.

Гіпотензивний ефект ББАР зумовлений зменшенням серцевого викиду, пригніченням продукції реніну й ангіотензину II, послабленням центральних адренергічних впливів.

Інші механізми дії ББАР включають зниження агрегації тромбоцитів і запобігання розриву атеросклеротичних бляшок. Важливу роль серед ефектів ББАР грає пригнічення прямих кардіотоксичних ефектів катехоламінів.

КОЛИ ЗАСТОСОВУЮТЬ ББАР

Сучасні показання до застосування ББАР при патології серцево-судинної системи дуже широкі. Найбільше призначають при лікуванні серцево-судинних захворювань ББАР, що мають тривалий період напіввиведення, ліпофільність, високу кардіоселективність. До них відносять такі препарати, як бісопролол, бетаксолол, небіволол та інші.

ББАР ТА ІНФАРКТ МІОКАРДА

При призначенні ББАР пацієнтам з гострим коронарним синдромом виявляють такі сприятливі ефекти як зменшення серцевого викиду, скоротливості міокарда, зниження ЧСС, АТ, внаслідок чого зменшується зона ішемії та інфаркту міокарда за рахунок зменшення дисбалансу між споживанням і доставкою кисню до міокарда. Відзначають зниження інтенсивності болю в грудній клітці, ризик розвитку небезпечних для життя шлуночкових аритмій і раптової смерті.

ББАР застосовують у лікуванні постінфарктних хворих, при цьому вони виявляють такі ефекти, як покращання діастолічної функції лівого шлуночка, зменшення швидкості апоптозу кардіоміоцитів, накопичення колагену в інтактному міокарді, зниження ризику розвитку шлуночкових аритмій, частоти раптової смерті. При цьому виявляють такі сприятливі для постінфарктних хворих прояви, як зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка, сповільнення темпів постінфарктного ремоделювання лівого шлуночка та розвитку серцевої недостатності, ренопротекторну дію. Численні дослідження вказують на те, що тривале застосування ББАР у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, подовжує життя (Freemantle N. et al., 1999).

Відповідно до сучасних рекомендацій, ББАР при відсутності протипоказань необхідно призначати усім хворим із інфарктом міокарда. Підставою для цієї рекомендації стали дані про те, що у хворих з інфарктом міокарда на фоні лікування ББАР зниження ризику смерті становить в середньому 20–25% (Houghton T. et al., 2000).

ББАР ТА СТАБІЛЬНА СТЕНОКАРДІЯ

Кардіопротекторна й антиішемічна дія ББАР реалізується в основному за рахунок блокади b1–адренорецепторів міокарда. Зниження скоротності серцевого м’яза, АТ і ЧСС призводить до зменшення споживання кисню міокардом, а збільшення часу діастолічної перфузії, перерозподіл коронарного кровообігу у бік субендокардіального відділу сприяють поліпшенню доставки кисню до міокарда.

Метою багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження TIBBS — Total Ishemic Burden Bisoprolol Study (дослідження впливу бісопролу на прояви ІХС) — стало вивчення впливу бісопрололу на транзиторну ішемію міокарда у хворих з ІХС зі стабільною стенокардією та співставлення його даних з результатами застосування ніфедіпіну (Arnim T., 1995). У дослідження було включено 330 хворих, які приймали бісопролол або ніфедіпін з пролонгованою дією. При повторенні дводобового моніторування ЕКГ через 4 тиж від початку лікування в групі бісопрололу кількість епізодів ішемії міокарда зменшилась з 8,1±0,6 до 3,2±0,4, тобто більш ніж у 2 рази (у групі ніфедіпіну з 8,3±0,5 до 5,9±0,4). Загальна тривалість ішемії міокарда під впливом бісопрололу скоротилася з 99,3±10,1 до 31,2±5,5 хв (більше ніж у 3 рази). Варто зазначити, що тільки при терапії бісопрололом відзначали достовірне зниження частоти нападів стенокардії вранці. При оцінці віддалених результатів було виявлено більш сприятливий перебіг захворювання при застосуванні бісопрололу. Так, частота комбінованих кінцевих точок (смерть, інфаркт міокарда, госпіталізація у зв’язку з нестабільною стенокардією) у групі бісопрололу була 22,1 проти 33,1% у групі ніфедіпіну (Arnim T., 1995; Weber F. et al., 1999).

ББАР ТА СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ

ББАР при ІХС має важливе значення не тільки як антиангінальний засіб. У значної кількості таких хворих можуть виявляти хронічну серцеву недостатність. Ще на початку 90-х р. ХХ ст. ББАР вважали препаратами, які в першу чергу знижують скоротливу здатність міокарда, тому серцева недостатність була протипоказанням до їх призначення. Ця заборона проіснувала декілька десятиріч. Роль ББАР при лікуванні серцевої недостатності за останні десятиріччя змінилася від повного неприйняття до все більшого зацікавлення.

В останні роки отримані переконливі свідчення того, що застосування ББАР (бісопрололу) у терапії таких хворих приводить до вираженого зниження летальності. У великому міжнародному рандомізованому подвійному сліпому дослідженні CIBIS-II — Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study ІІ (друге дослідження застосування бісопрололу при серцевій недостатності) — 2647 хворих були розподілені на дві групи: бісопрололу та плацебо, за якими спостерігали протягом 1,3 року (Kulbertus H., 1999). Цільову дозу бісопрололу — 10 мг на добу приймали 43%, 7,5 мг —12%, 5 мг — 13% хворих. Дослідження було припинено достроково через те, що смертність від усіх причин була нижчою в групі бісопрололу порівняно з плацебо (11,8 проти 17,3%). Зниження загальної смертності в 1-й групі становило 34% (p<0,0001, високодостовірно), а зниження ризику раптової смерті — 44%. Загальна кількість госпіталізацій у пацієнтів, що приймали бісопролол, зменшилася на 20% (p<0,006), а госпіталізацій, пов’язаних з декомпенсацією серцевої недостатності — на 36% (p<0,0001). Аналіз результатів у підгрупах показав, що бісопролол ефективно знижував смертність у хворих як з хронічною серцевою недостатністю ішемічної етіології, так і при інших некоронарогенних (застійна кардіоміопатія, вади серця) захворюваннях.

ББАР ТА АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

Доказова медицина має у своєму арсеналі сьогодні достатній обсяг даних, що безумовно свідчать про здатність ББАР поліпшувати прогноз життя хворих з АГ. ББАР входять у групу препаратів першого вибору при лікуванні таких пацієнтів. Ефективно знижуючи АТ, ці лікарські засоби зменшують вираженність гіпертрофії лівого шлуночка. У механізмі зниження АТ мають значення центральне пригнічення симпатичного тонусу, зниження ЧСС, скоротливості міокарда, рівнів реніну й ангіотензину, зменшення серцевого викиду й інші. Кращим вибором, особливо при лікуванні пацієнтів із супутньою патологією, є селективні блокатори b1–адренорецепторів (бісопролол, метопролол), тому що ризик розвитку небажаних побічних ефектів при їхньому призначенні мінімальний. Селективні та неселективні ББАР близькі за своєю гіпотензивною ефективністю, хоча підвищення селективності очевидно може приводити до посилення гіпотензивної дії за рахунок вазодилатації, опосередкованою стимуляцією b2–адренорецепторів периферичних артерій.

Було встановлено, що за здатністю знижувати АТ бісопролол знаходиться на рівні атенололу і метопрололу. Результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження BISOMET свідчать, що бісопролол, так само як і метопролол, знижує АТ в спокої, однак значно перевершує метопролол щодо впливу на систолічний АТ і ЧСС при фізичному навантаженні. Крім того, бісопролол забезпечує надійний контроль АТ протягом 24 год. Таким чином, бісопролол ефективніший, ніж метопролол, при АГ, особливо у пацієнтів, що ведуть активний спосіб життя (Haasis R. et al., 1987).

Крім того, результати порівняльного рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження BIMS — Bisoprolol International Multicenter Study (міжнародне багатоцентрове дослідження застосування бісопрололу) — свідчать, що бісопролол більш ефективний, ніж атенолол у пацієнтів літнього віку та курців (Buhler F.R. et al., 1986). Гіпотензивний ефект бісопрололу не поступався ефекту дигідропіридинових антагоністів кальцію. У рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні, що тривало 8 тиж, було встановлено, що бісопролол у дозі 10–20 мг 1 раз на добу має такий же ефект, як і ніфедіпін пролонгованої дії, що призначали по 20–40 мг 2 рази на добу. При цьому переносимість бісопрололу була істотно кращою, ніж ніфедіпіну (Amabile G. et al., 1987).

Основні принципи лікування пацієнтів з АГ, що закладені в рекомендаціях Української асоціації кардіологів, включають вимоги щодо простоти схеми лікування, по можливості — 1 таблетка на добу. Це збільшує кількість хворих, що реально лікуються. Як було зазначено, бісопролол при одноразовому прийомі забезпечує стійкий вплив на рівень АТ протягом доби як у стані спокою, так і при навантаженнях, що дозволяє мінімізувати побічні ефекти та значно підвищити готовність хворих виконувати призначене лікування.

ББАР ТА ІНШІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Сильний вплив катехоламінів є важливим аспектом патофізіології гіпертиреозу. ББАР в цих умовах виявляють сприятливі ефекти, що можливо пов’язано з блокадою адренорецепторів і пригніченням периферичного перетворення тироксину в трийодтиронін. Застосування при гіпертиреозі бісопрололу призводить до зменшення вираженості суб’єктивних і об’єктивних клінічних симптомів гіпертиреозу: зниження ЧСС, тиску крові, а також покращання якості життя пацієнтів, що доведено в дослідженнях (Mudrikova T. et al., 2000).

Також доведена ефективність бісопрололу при профілактиці мігрені. За результатами подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження при прийомі бісопрололу протягом 12 тижнів кількість нападів мігрені зменшилася на 39% (van de Ven L.L. et al., 1997).

Таким чином, даними доказової медицини доведено, що ББАР знижують рівень смертності і ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих з АГ, ІХС і ХСН. При цьому перевага надається таким ББАР, які мають тривалий період напіввиведення, сприятливий баланс ліпофільно-гідрофільних властивостей і відзначаються високим рівнем кардіоселективності. Одним з таких препаратів є бісопролол. Особливості метаболізму бісопрололу визначають його клінічні переваги: можливість прийому один раз на добу, відсутність необхідності корекції дози при патології печінки і нирок, можливість лікування хворих із супутніми захворюваннями, такими як хронічні обструктивні захворювання легень, цукровий діабет, захворювання периферичних артерій. Нещодавно на ринку України з’явився вітчизняний препарат бісопрололу — БІСОПРОЛ виробництва ВАТ «Фармак». Увібравши всі позитивні риси бісопрололу, цей лікарський засіб вирізняється високою якістю та доступною для більшості пацієнтів ціною. o

Олег Мазуренко,
фото Ігоря Кривінського

СЕНТОР: мужчины с гипертонией здоровее, их женщины — счастливее

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті