Фармацевтическая разработка — основа качества генерического препарата

Разработка и выведение на рынок генерических препаратов — основной способ повышения доступности лекарственных средств. Более широкое применение генериков является ключевой мерой по уменьшению расходов на лекарственные средства. Их стои­мость, отмечает Гари Бахлер (Gary Buehler), директор службы генерических препаратов (Office of Generic Drugs — OGD) Центра по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research — CDER) Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA), обычно на 50–70% ниже по сравнению с их прототипами — оригинальными препаратами, а доля в назначениях — 47% (Crawford L.M., 2005; Bueher G., 2006). Как сообщает президент консалтинговой компании «RSM Pharmaceutical Service» Роберт Майленез (Robert Milanese), увеличение доли генерических лекарственных средств среди всех назначений на 1% ведет к экономии примерно 2,5 млрд дол. США (Milanese R.S., 2005). Четкое, эффективное и быстрое протекание процесса регуляторного одобрения генерических препаратов необходимо для повышения их доступности.


20 июля 2006 г. в своем выступлении перед членами одного из комитетов Конгресса США Г. Бахлер отметил возрастающую нагрузку на OGD: количество поданных сокращенных заявок на получение разрешения на маркетинг (Abbreviated New Drug Application — ANDA) за последние 5 лет увеличилось на 150% (с 307 до 766). Только в июне 2006 г. было одобрено или условно одобрено (ANDA в техническом отношении готова к одобрению, но срок патентной защиты оригинального препарата еще не истек) 45 заявок, но при этом количество ожидающих рассмотрения заявок увеличилось, так как за тот же месяц было получено 92 ANDA.

Количество одобренных заявок растет, хотя и не так быстро, как поданных: 467 в 2005 фискальном году (ф.г.) по сравнению с 310 в 2001 ф.г. Среднее время одобрения уменьшилось с 18,4 мес. в 2001 ф.г. до 16,3 мес. в 2005 ф.г. FDA предпринимает целый ряд мер для повышения производительности работы OGD. Существенно увеличены объемы финансирования — до 64,6 млн дол. в 2005 ф.г., что на 66% больше, чем в 2001 ф.г. Появились новые специалисты: количество сотрудников, работающих в режиме полной занятости, возросло со 134 в 2001 ф.г. до 201 в 2006 ф.г. Среди организационных мер Г. Бахлер особенно отметил появление в OGD третьего отдела по химическому обзору и пятой команды по биоэквивалентности.

С целью улучшения взаимодействия с компаниями внедрено много новых подходов. Так, для выполнения работ, не требующих научной подготовки, привлекают персонал по менеджменту проектов. Введен ряд других мер по повышению эффективности:

  • рассмотрение мастер-файлов прежде, чем для обзора поступает полный пакет регистрационных документов;
  • по возможности — предпочтение телефонным беседам с заявителями перед перепиской, чтобы устранять недостатки более эффективно и как можно раньше;
  • передача заявки на рассмотрение тому сотруднику OGD, который имеет опыт по работе с препаратами соответствующей группы, чтобы обзор был качественнее и меньше времени занимала его подготовка;
  • использование нового формата для рецензирования досье (см. ниже); он основан на структуре заявки в формате «Общего технического документа» (Common Technical Document — CTD), созданного в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации ЛС для человека, производства и продажи ЛС (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — ICH).

Первоочередному рассмотрению подвергают первые генерические версии препаратов («first-in», «first-reviewed»). В большинстве случаев к моменту истечения срока патентной защиты оригинального препарата FDA выдает разрешение на маркетинг по меньшей мере одного генерика. Обычно, если продукт не подлежит 180-дневной эксклюзивности, одобрение получают две или даже больше заявок на генерический препарат.

НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ГЕНЕРИКА

В августе 2002 г. FDA объявило о масштабном 2-летнем проекте «Фармацевтическая действующая Надлежащая производственная практика (cGMP) для XXI века: подход с учетом риска», направленном на модернизацию фармацевтического производства и совершенствование регуляторных мер по обеспечению качества лекарственных препаратов. Прежде всего, было издано пять новых руководств, в том числе по использованию отраслью электронного формата подачи данных; научным и техническим проблемам, связанным с cGMP; аналитическим технологиям в разработке, производстве и обеспечении качества лекарственных средств. Во-вторых, агентство в сотрудничестве с академическими, отраслевыми и правительственными организациями активизировало внедрение инновационных подходов в разработку лекарственных средств и регуляторную политику.

В 2005 г. инициатива продолжилась разработкой и внедрением новой концепции изучения информации о качестве в регистрационном досье «Основанный на вопросах обзор химико-фармацевтических свойств, процессов производства и контроля (question-based review (QbR) for the Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC))*. Предполагается, что при помощи QbR рассмотрение информации о качестве превратится в современную, научно обоснованную, учитывающую риск оценку, в которую будут имплементированы концепция и принципы «сGMP для XXI века».

Дизайн QbR рассчитан на формат CTD, и генерическим компаниям настоятельно рекомендовано осуществлять подачу ANDA в формате CTD в электронном виде. В результате стало ненужным и отозвано руководство по организации ANDA «Guidance for Industry; Organization of an ANDA». Пока еще FDA продолжает принимать заявки, составленные в традиционном формате, но на период январь 2006 г. – декабрь 2007 г. запланирована постепенная имплементация новой концепции.

Целью изучения информации о качестве является обеспечение гарантий того, что генерический препарат разработан должным образом (фармацевтически эквивалентен референтному препарату), а спонсор располагает методами производства и контроля, адекватными для обеспечения и сохранения качества препарата. В этом контексте качество определяют как обеспечение того, что пациент будет применять чистый от примесей продукт, и при этом будут получены воспроизводимые терапевтические эффекты (польза), описанные в инструкции (Woodcoock J., 2004).

Как отметил Лоренс Ю (Lawrence X. Yu), директор по науке OGD FDA, действующая система рассмотрения информации о качестве в регистрационном досье генерического препарата ориентирована на оценку качества посредством исследований конечного продукта, тогда как новый подход позволит оценивать качество исходя из характеристик фармацевтической разработки. Недостатком действующей системы является недостаточное применение в процессе рецензирования существующих научных достижений:

  • по отношению ко всем препаратам используется один и тот же подход;
  • изменения в уже одобренные заявки генерических препаратов повторяют друг друга, хотя их необходимости можно было избежать еще на этапе рецензирования.

Качество должно быть «встроено» в продукт, и исследования сами по себе не могут обеспечить его. Качество посредством разработки (quality by design) — это разработка состава и производственных процессов для обеспечения необходимого качества продукта путем понимания и контролирования особенностей состава и производственного процесса, которые влияют на качество препарата.

Для внедрения нового подхода будет использоваться, в частности, уже упоминавшаяся концепция QbR, разработанная как система вопросов, на которые необходимо ответить заявителю. В результате создается некий обзор разработки препарата, из которого рецензент может узнать о том, как заявитель представляет себе влияние особенностей лекарственной субстанции и состава на фармакотерапевтические свойства и стабильность продукта. Другая важная часть процесса рецензирования — критическое сравнение составов генерического и оригинального препаратов, которые важны для обеспечения терапевтической эквивалентности.

Спонсор должен идентифицировать критические параметры и предложить приемлемые способы контроля. В результате рецензент лучше понимает основания для решений, принятых спонсором, и остается меньше причин для недопонимания. QbR позволяет сотрудникам CDER, рецензирующим ANDA, быстрее и точнее принимать решение относительно качества продукта и определять степень риска, связанного с фармацевтической разработкой и производством генерического препарата. При низком риске регистрационные документы будут рассматривать быстро, тогда как досье препаратов с узким терапевтическим индексом и особыми лекарственными формами будут изучать тщательнее. Благодаря QbR спонсор получает более четкое представление о позиции рецензента по каждому из пунктов рассмотренной ANDA.

В результате более вескими становятся гарантии качества продукта, повышается качество рецензирования и уменьшается его продолжительность, поскольку OGD получает возможность задавать правильные вопросы в нужное время и в наиболее эффективной форме.

QbR вводится простой механизм для оценки риска, что позволяет идентифицировать регистрационные досье, сложные для оценки. Факторы, обусловливающие повышенный риск, — узкий терапевтический индекс, сложная лекарственная форма, неполный отчет по фармакодинамике и т.п. Всего возможно пять степеней риска: от 0 до 4. Для препаратов с низкой степенью риска предусмотрено упрощенное одобрение дополнений к заявкам, что позволит компаниям быстрее осуществлять модернизацию производственных процессов.

Накопление опыта применения QbR позволит лучше понять, как спецификации влияют на качество препарата, больше узнать о рисках, связанных с производством и составом продуктов, и, в конечном счете, улучшить их качество (www.fda.gov/cder/OGD/QbR.htm).

Таблица
Примеры решений существующих проблем с помощью QbR

Примеры недостатков существующей системы

Пример вопроса, с которым рецензент может обратиться к  заявителю

Вопросы из QbR

Зачастую информация о том, как ключевые физико-химические характеристики субстанции могут повлиять на функциональные характеристики препарата

Пожалуйста, прокомментируйте полиморфизм лекарственного вещества и укажите соответствующий тест

Какие свойства лекарственной субстанции могут нарушить функциональные характеристики препарата?

Недостаточно полно объясняют выбор вспомогательных веществ

Пожалуйста, объясните потенциальные взаимодействия лекарственное вещество/эксцепиент

Каково функциональное назначение компонентов? Каким образом они выполняют свое предназначение?

Предоставляется недостаточно информации о производственном процессе

Пожалуйста, объясните, какие испытания выполняют для обеспечения адекватного смешивания материалов

Как были идентифицированы, модифицированы и/или контролируемы критические параметры процесса?


ПРОЦЕСС РАЗРАБОТКИ ГЕНЕРИКА

Как, с помощью каких инструментов и на каких стадиях разрабатывают компании генерический препарат? Сегодня мы остановимся на первом из этих этапов — поиске литературы и анализе данных о референтном продукте. Источниками этих данных являются:

1. Издание «Получившие разрешение на маркетинг лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности» («Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations») — «Оранжевая книга» («Orange Book»);

2. Данные, которые подают в FDA в структуре NDA или ANDA, описаны в статье 314.430 Кодекса федеральных правил (Code of Federal Regulations — CFR). После того, как FDA отправляет заявителю письмо-одобрение* (approval letter), становятся общедоступными следующие данные или информация (если только заявитель не сообщит о существовании экстраординарных обстоятельств):

  • все клинические и лабораторные исследования, о которых уже сообщалось ранее кому-либо вне коммерческих соглашений, предусматривающих конфиденциальность, и обобщенные данные всех испытаний и исследований, которые подают в рамках или вместе с заявкой. Для подачи последних по препаратам, одобренным после 1 июля 1975 г., существует специальный формат, называемый «Пакеты документов, используемые FDA при выдаче разрешения на маркетинг» (FDA Approval Packages), ранее называвшийся «обобщенные данные, на основании которых производилось одобрение FDA» (Summary Basis of Approval — SBA).
  • протоколы исследований и испытаний, кроме тех, для которых делают исключение как содержащих экономические секреты и конфиденциальную информацию согласно 21 CFR 20.61.;
  • отчеты о побочных эффектах, об опыте применения, жалобы потребителей и другие подобные документы, из которых удаляют имена, названия и другую информацию, которая может идентифицировать потребителя, врача, больницу или другое учреждение; список всех активных ингредиентов и всякого неактивного, о котором ранее сообщалось вне коммерческих взаимоотношений;
  • методы анализа, если их не расценивают как исключение согласно 21 CFR 20.61.;
  • вся переписка и письменное изложение устных дискуссий между FDA и заявителем касательно одобрения заявки.

В той же статье 314.430 CFR перечислены другие события, после которых вся информация об исследованиях, не разглашавшаяся ранее, становится общедоступной и может быть получена по запросу, если не предпринимается или не будет предпринята никакая работа, чтобы получить одобрение; сделано финальное заключение о том, что заявка не может быть одобрена, и исчерпаны все возможности для апелляции; одобрение отозвано и в некоторых других случаях, касающихся сокращенных заявок.

Не подлежат разглашению такие данные из NDA или ANDA, если только о них не сообщалось ранее кому-либо вне коммерческих соглашений, предусматривающих конфиденциальность, или если они не представляют собой профессиональной тайны, конфиденциальной коммерческой или финансовой информации согласно статье 20.61:

  • производственные методы или процессы, включая процедуры контроля качества;
  • данные об объемах производства, продажах;
  • количественные или полуколичественные формулы.

3. Другие информационные источники, предоставляющие доступ к документам FDA, например, DailyMed Национальной медицинской библиотеки США (U.S. National Library of Medicine) (www.nlm.nih.gov).

4. Так называемая настольная справочная информация для врача (Physician desk reference — PDR), доступная, в том числе, через интернет (www.micromedex.com; http://www.pdr.net).

5. Информация, полученная в ходе патентного поиска. В более ранней публикации мы уже обращали внимание читателя на то, что анализ, мониторинг и применение информации о патентах требует участия консультантов со специальной подготовкой («Еженедельник АПТЕКА», № 34 (555) от 4 сентября 2006 г.).

6. Данные литературы.

Как отмечено в той же статье 314.430, «FDA Approval Packages» готовят одним из двух описанных ниже способов. Либо заявитель перед одобрением заявки создает проект этого документа, который рассматривается и может модифицироваться CDER, либо «FDA Approval Packages» создается непосредственно CDER. Кроме описанных выше основных компонентов, в «FDA Approval Packages» включают рецензию медицинского инспектора (medical officers), которую называют наиболее исчерпывающим и полезным из всех возможных научных обзоров.

Рецензия охватывает каждое из контролируемых или неконтролируемых клинических исследований, представленных в NDA (его цели, дизайн, критерии включения/исключения, описание вмешательств, результаты и анализ данных по субгруппам). Оценивают сильные и слабые стороны доказательств эффективности и безопасности. Учитывая то, что около половины из выполненных исследований никогда не будут опубликованы (Еженедельник АПТЕКА», № 34 (555) от 4 сентября 2006 г.), такой источник информации, как рецензии инспекторов, очень ценен. Кроме этого, в «FDA Approval Packages» включают статистические данные и их анализ, рекомендации номенклатурного комитета, микробиологические, фармакокинетические, фармакологические, токсикологические обзоры; оценку карциногенности и влияния на окружающую среду. Не все «FDA Approval Packages» содержат записи телефонных переговоров и переписку.

«FDA Approval Packages» — очень объемный документ. Конечно, не настолько, как NDA, которая может состоять из 2 и более сотен (!) томов, но 400–500-страничный «FDA Approval Packages» для специалистов не в диковинку. Принятая в 1996 г. поправка к закону о свободе информации требует от правительственных органов общедоступно в электронном виде представлять документы, которые запрашивают особенно часто (Еженедельник «АПТЕКА» № 33 (554) от 28 августа 2006 г.).

С этой целью CDER и Центр по оценке и исследованиям биологических лекарственных средств (Center for Biologics Evaluation and Research — CBER) поддерживают в интернете специальные «комнаты чтения». Очень полезный новый ресурс — «[email protected]», содержащий информацию о рецептурных и безрецептурных препаратах, в том числе о некоторых биологических ЛС. Информация о препаратах, получивших разрешение на маркетинг, ежедневно, а то и несколько раз в день поступает в эту базу из таких источников:

  • «Оранжевой книги»;
  • специальной системы управления информацией COMIS (Center-wide Oracle Management Information System), при помощи которой сотрудники FDA собирают и обрабатывают информацию в процессе получения, рассмотрения и одобрения заявок на проведение КИ нового препарата (Investigational New Drug application — IND), NDA и ANDA.

К моменту выхода статьи в печать база «[email protected]» находилась по такому адресу: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Здесь можно осуществлять поиск по названиям препарата, активного ингредиента, номеру NDA, ANDA и пр. Представлено большинство препаратов, одобренных с 1939 г., но инструкции, письма-одобрения, обзоры и другая информация представлены в основном для препаратов, получивших разрешение на маркетинг в 1998 г. и позднее.

Попав на обзорную страничку нового препарата и щелкнув мышкой на номере NDA, обращаемся к «подробностям», среди которых — регуляторная история препарата с соответствующими документами (инструкции, информация для пациентов, письма, обзоры). Очень много полезной информации можно найти именно в обзорах: медицинских, химических, фармакологических, статистических, клинико-фармакологических и др., а также в переписке.

Поскольку в интернете рутинно появляется не вся информация, которая становится общедоступной, а подготовка ответа FDA на запрос может продолжаться несколько месяцев ( Еженедельник «АПТЕКА» № 33 (554) от 28 августа 2006 г.), услуги по предоставлению «FDA Approval Packages» оказывают и другие провайдеры информации, к примеру, Айовский университет (The University of Iowa). С 1998 г. Служба информации Айовского университета (Iowa Drug Information Service — IDIS) собирает соответствующую базу. Отправив соответствующий запрос и оплаченный счет за услуги, клиенты из США в течение 3 нед, из других стран — 6 нед, получают запрошенные документы в бумажном или CD-ROM формате (www.uiowa.edu/idis). n

Продолжение следует


*Модули 2 и 3 регистрационного досье в формате CTD (Yu X., 2006)

Дарья Полякова


Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті