Документы FDA и EMEA: доступность и ее ограничения

Получение данных, необходимых для регистрации препарата на фармацевтическом рынке, связано со значительными финансовыми затратами, и поэтому пользу от их применения должен получать прежде всего разработчик. С другой стороны, повторное получение этой информации конкурентами может приводить к ненужным клиническим исследованиям (КИ) и создавать препятствия повышению доступности лекарственных средств (ЛС). От позиции регуляторных органов в отношении разглашения информации, предоставляемой спонсорами, во многом зависит положение дел в коммерческой, медицинской и научной сферах. Анализ правил, которых придерживаются Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) и Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Medicines Evaluation Agency — EMEA), позволяет заметить, что процедуры FDA описаны более подробно, их начали применять раньше и, вероятно, они лучше отработаны. Все же, оказывается, главный прин­цип, которому следуют FDA и ЕМЕА в отношении обнародования документов — не закрытость и конфиденциальность, а доступность. Сайты и FDA, и ЕМЕА являются ценным источником необходимой информации, если какие-то сведения там отсутствуют, каждый может непо­средственно воспользоваться информационными услугами этих организаций.

Итак, кое-что о работе FDA, доступное на его сайте и взятое из прочих достоверных источников. Какие документы являются объектами и продуктами деятельности этой организации с вековой историей? Во-первых, связанные с проведением КИ. Прежде чем приступить к нему, спонсор должен подать заявку на проведение КИ нового препарата (Investigational New Drug application — IND). Она включает информацию о протоколе, выполненных преклинических исследованиях, ведущих исследователях, показаниях к применению препарата, а также заключение экспертного совета организации (Institutional Review Board) — по сути комитета по вопросам этики. На рассмотрение заявки FDA имеет 30 дней. Если за это время спонсор не получает информации об отказе, КИ можно начинать. Кстати, согласно Директиве 2001/20/ЕС рассмотрение уполномоченным органом правильно оформленной заявки на получение разрешения не может превышать 60 дней, за исключением случаев испытаний, в которых используют ЛС для генной терапии или терапии с применением соматических клеток, либо ЛС, содержащие генетически модифицированные организмы. По завершении КИ спонсор подает в Центр по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research — CDER) FDA заявку на получение разрешения на маркетинг (New Drug Application — NDA), в которой содержится не только информация о КИ, но и сведения о производственных процессах и оборудовании, включая процедуры обеспечения и контроля качества. Во время рассмотрения заявки CDER оценивает данные об эффективности и безопасности ЛС, инспектирует производственные участки, проверяет проект инструкции к препарату. Рассмотрение NDA может занимать 180 дней (без учета периода, в течение которого заявитель предоставлял дополнительную информацию). Спонсор может обжаловать решение FDA, обратившись к омбудсмену CDER. Наконец, после одобрения препарата совместная работа FDA и производителя заключается в мониторировании безопасности при помощи системы постмаркетингового надзора MedWatch и постмаркетинговых исследований, согласование проведения которых FDA и производителем является условием одобрения препарата.

Документы FDA и EMEA: доступность и ее ограничения

СВОБОДА С ИСКЛЮЧЕНИЯМИ

Поступай таким-то образом. Если делаешь иначе, объясни, почему. Примерно такой принцип поставлен во главу угла всех стандартов, руководств и правил, разработанных западным сообществом. В соответствии с этой идеологией пользуются руководствами по клинической практике: диагностика и лечение могут быть такими, как описано. Если врач принимает другие решения, он должен четко аргументировать это (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 47 (518) от 5.12.2005 г.). Относительно разглашения информации в Кодексе федеральной регуляции (Code of Federal Regulations — CFR) утверждается, что, за исключением специально оговоренных обстоятельств, вся документация (записи), которая ведется FDA в обычном или электронном формате, подлежит публичному раскрытию (здесь и далее — 21.CFR.20.20). Оно должно быть как можно более полным, «согласующимся с правом личности на невмешательство в частную жизнь, правами собственности личности на профессиональную (коммерческую) тайну и конфиденциальность коммерческой или финансовой информации, а также с необходимостью поддержания управлением открытой внутренней политики обсуждений и осуществления регуляторной деятельности без препятствий».

Любая письменная просьба к FDA относительно существующих записей, не предназначенных для рутинного распространения в обществе, должна считаться запросом, соответствующим закону о свободе информации (Freedom of Information Act — FOI) (21.CFR.20.23). Как и в какой форме следует подавать запрос, описано в отдельном параграфе документа (21.CFR.20.40). Через 20 рабочих дней после того, как он поступил в соответствующее подразделение, FDA должно отправить заявителю ответ с указанием, будет ли удовлетворен запрос и в какой степени, или сообщить основания для отказа (21.CFR.20.41). Отказ от предоставления записей частично или целиком должен быть подписан помощником комиссара по внешним связям FDA. К письму должен прилагаться список всех лиц, принимавших участие в формировании отказа, с указанием имени и должности (21.CFR.20.49). Такое решение может быть обжаловано путем обращения к заместителю помощника секретаря по общественным связям Департамента здравоохранения и медицинского обслуживания США (Department of Health and Human Services — DHHS) (21.CFR.20.49).

Следующее важное положение: за некоторыми исключениями (см. ниже), все записи FDA доводятся до сведения общественности вне зависимости от обстоятельств или целей, указанных в соответствующем запросе. Сообщение о назначении записей и свидетельство того, что они будут использованы определенным образом, могут требоваться, если: (1) запрашиваемые записи защищены законом о вторжении в личную жизнь (Privacy Act, 1974), это касается, в частности, организованной FDA системы записей, из которой извлекают информацию относительно личных имен или других персональных идентификаторов (например, номера полиса социального страхования); (2) записи из этой системы хочет получить не особа, к которой они относятся, или ее представитель; (3) запрашиваемая запись включена в данные, которые в этом случае не запрашивали. Любая запись, доведенная до сведения конкретного лица, может быть объектом всеобщего разглашения, опять же за исключением профессиональных тайн, конфиденциальной коммерческой и финансовой информации (детально значение этих терминов описано в 21.CFR.20.61). Это же относится к записям из описанной выше системы.

Предоставление FDA информации с пометкой «конфиденциально» или другой подобной не накладывает на управление обязательств обращаться с ней особым образом (21.CFR.20.27). В ситуациях, когда конфиденциальность данных или информации неясна, а на них поступил запрос, FDA может проконсультироваться с человеком, предоставившим сведения, или с тем, чьи интересы могут быть нарушены в результате разглашения (21.CFR.20.47). Если после консультации FDA отклоняет просьбу о неразглашении информации, заинтересованное в этом лицо в течение 5 дней может обратиться в окружной суд США (21.CFR.20.48).

Для работы с FDA ее консультанты, экспертные комитеты, официальные лица федеральных и местных органов власти могут получать доступ к информации, которая не разглашается общественности. На них накладываются такие же обязательства по сохранению конфиденциальности, как и любых других сотрудников управления. Все записи FDA по соответствующему запросу может получить Конгресс (21.CFR.20.80). Согласно действующему Руководству CDER по правилам и процедурам (Manual of Policies and Procedures — MaPP) 4112.2 (2002) информацию, содержащую коммерческую тайну, CDER может не предоставлять федеральным правительственным агентствам вне структуры DHHS в отсутствие письменного согласия на то обладателя коммерческой тайны. Конфиденциальную информацию CDER может предоставлять федеральным правительственным агентствам (а также ЕМЕА, см. ниже), поскольку это не означает обнародования. Утверждает предоставление неразглашаемой информации другим правительственным органам Служба по регуляторным вопросам (Office of Regulatory Affairs) FDA, куда следует обращаться с соответствующими запросами. Подготовку таких документов к раскрытию осуществляет отдел по правилам раскрытия информации (Division of Information Disclosure Policy) Службы по регуляторной стратегии (Office of regulatory Policy) FDA (MaPP 4170.2). Соглашение о конфиденциальности между FDA и ЕМЕА подписано в сентябре 2003 г., и регуляторные органы обмениваются данными о заявках, инспекциях, побочных эффектах препаратов и т.д.

Результаты всех тестов и исследований, проведенных или профинансированных FDA, таких как токсикологические, методологические исследования, оценка комплаенса и исследования продуктов, становятся доступными для разглашения сразу после выполнения финального отчета, а также после удаления информации, касающейся конфиденциальных технических приемов и процедур. Если по чьему бы то ни было запросу сведения разглашены ранее, их следует немедленно предоставлять по запросу любого другого лица (21.CFR.20.100). Неразглашаемую часть можно удалять и из других предоставляемых записей, но так, чтобы были видны ее объем и положение в документе (21.CFR.20.21; 20.22). Согласно закону об улучшении фармакотерапии в педиатрии (Best Pharmaceuticals for Children Act), вступившему в силу в январе 2002 г., раскрытию также подлежит краткое обобщение медицинских и клинико-фармакологических данных КИ с участием детей, проведенных для разрешения применения препарата в педиатрии. Обобщение должно становиться доступным путем размещения на сайте FDA не позднее чем спустя 180 дней после подачи данных в CDER (www.fda.gov/cder/pediatric/Summaryreview.htm).

Если предполагается коммерческое использование записей, FDA взимает плату за их поиск, рецензирование и копирование, причем учитывается время, затраченное оператором на этот поиск. Предоставление информации образовательным, научным учреждениям и средствам массовой информации для некоммерческого использования предусматривает оплату только за копирование документов (21.CFR.20.45; www.fda.gov). По данным ежегодного отчета относительно закона FOI за 2005 фискальный год медиана времени ответа FDA на простые запросы составляла 26 дней, комплексные — 390. Полностью было удовлетворено 14 235 запросов, частично — 39, отказано в выполнении 37 запросов. В виде вознаграждения получено 392 145 дол. США.

Поправка к закону FOI, принятая в 1996 г., обязала FDA поддерживать общедоступную «электронную комнату чтения», с помощью которой можно ознакомиться с информацией, рутинно предоставляемой для всеобщего пользования. Рекомендуется обратиться к этому ресурсу, прежде чем отправлять запрос (www.fda.gov/cder/Offices/DDI/pathfinder.htm). В составе CDER есть подразделение — отдел по тренингам и коммуникациям (Office of Training and Communications) с отделом информации о ЛС. Его сотрудники дают экспертные консультации относительно всех аспектов деятельности CDER и ежемесячно отвечают примерно на 3 тыс. электронных, 600 обычных писем и 4 тыс. телефонных звонков.

ЕМЕА, как и FDA, разработаны правила для обеспечения более широкого доступа к документам, которые создает, получает или имеет в распоряжении агентство. Доступ к некоторым документам ограничен исключениями, среди которых, помимо общепринятых согласно закону FOI в США (www.usdoj.gov/04foia/foi-act.htm), указывают и возможное нарушение достижения целей инспекций, расследований и аудита (кроме тех, где интересы общества в раскрытии преобладают). Исключениями являются и документы, на которые опираются при принятии решений, если этот процесс может быть нарушен раскрытием. Кроме того, ЕМЕА пользуется классификацией документов, согласно которой их делят на общедоступные и с ограниченным доступом (их преждевременное раскрытие может вредить интересам агентства, органам и организациям ЕС, а также спонсорам, обратившимся с заявкой) (Rules for the implementation of Regulation (EC) No 1049/2001 on access to EMEA documents). Критериев отнесения документов к той или иной категории найти не удалось. Также непонятно, предоставляет ли ЕМЕА доступ к протоколам по исследованию биоэквивалентности, хотя научные консультации, в том числе по протоколам, агентство предоставляет со времени основания в 1995 г.

КОНСУЛЬТАТИВНЫЕ КОМИТЕТЫ FDA

По многим научным и техническим вопросам, связанным с регуляцией FDA разработки и оценки продуктов, управление обращается за помощью к консультативным комитетам. Членами комитетов CDER являются ученые, исследователи, врачи, а также представители фармацевтической отрасли и общественности, включая пациентов. Состав этих организаций, согласно федеральному закону о консультативном комитете (Federal Advisory Committee Act — FACA), принятому в 1972 г., должен быть сбалансированным в научном и демографическом отношении. Роль консультативных комитетов — исключительно совещательная, хотя FDA обычно следует их рекомендациям. Комитеты, состоящие из 10–15 членов, каждого из которых перед встречей оценивают на предмет возможных конфликтов интересов, обычно собираются дважды в год в Вашингтоне. Все заседания являются публичными, поэтому все записи, отчеты, стенограммы, протоколы, дополнения, рабочие доклады, проекты, исследования, программы, работы должны быть общедоступными. Право на получение этой информации сегодня может реализовать каждый, воспользовавшись соответствующей страничкой на www.fda.gov. Исключение: любая часть (но не заседание целиком) может считаться закрытой, если на то есть соответствующее указание с аргументацией президента страны или главы агентства. Об этом написано в вышеупомянутом законе и 21.CFR.14. Очень важна возможность обратной связи: каждое заседание комитета в обязательном порядке должно включать публичные слушания продолжительностью не менее 60 мин. В это время любой гражданин США имеет право выступить с изложением научных фактов или собственного опыта. Во время одной из очень резонансных встреч, посвященных имплантатам молочной железы, в течение 8 ч выступили свыше 140 лиц. В качестве иллюстрации того, как общество влияет на позицию FDA, и прозрачности процесса принятия решений приводят такой пример. В связи с обеспокоенностью FDA по поводу сообщений о побочных эффектах препарата Lotronex (алосетрона гидрохлорид), он был отозван производителем с рынка в конце 2000 г. менее чем через год после одобрения. Однако пациенты с тяжелыми проявлениями синдрома раздраженного кишечника, при котором применяли препарат, обратились в управление с жалобами, поскольку при приеме препарата алосетрона они испытывали облегчение. В апреле 2002 г. после эмоциональных дискуссий с участием большого количества людей комитеты по препаратам для лечения заболеваний пищеварительного тракта и по безопасности ЛС и управлению рисками пришли к заключению, что соотношение польза/риск позволяет маркетировать Lotronex для лечения женщин с тяжелым течением заболевания, преимущественно в виде диареи, при неэффективности другого лечения. FDA последовало рекомендациям и одобрило дополнителнение к NDA. Эта история иллюстрирует авторитетность заключений консультативных комитетов, а также прозрачность и демократичность деятельности FDA (Sherman L.A., 2004 — доступна на www.fda.gov).

Описаны процедуры, которые CDER осуществляет в связи с раскрытием информации, предоставляемой членам консультативных комитетов, в проекте руководства для отрасли, подготовленном еще в 1999 г. Его обсуждение оказалось достаточно сложным, и проект все еще не получил одобрения. Согласно руководству CDER должен осуществлять раскрытие информации, предоставляемой членам консультативных комитетов, с соблюдением двух принципов: до начала заседания (иногда — немного позже) и с обеспечением недоступности материалов, освобожденных от раскрытия согласно закону FOI. Применение процедур необходимо вне зависимости от того, являются ли целью заседания проблемы, связанные с NDA, дополнением к NDA, сокращенной заявкой на получение разрешения на маркетинг (abbreviated NDA — ANDA), или другие случаи. Данные в консультативный комитет спонсор может предоставлять двумя способами. Поскольку необходимо сократить время, которое CDER тратит на установление соответствия информации требованиям разглашения FACA, следует всячески стимулировать подачу спонсором пакета информации, которая может полностью становиться общедоступной (то есть в нем нет ничего, что спонсор считал бы освобождаемым от разглашения согласно закону FOI). Такой пакет (предпочтительно в электронном виде) должен быть помечен «доступен для раскрытия без редактирования». Так как при этом у управления не возникает необходимости проводить рецензирование содержимого на предмет конфиденциальности, подача документов может осуществляться ближе к назначенному сроку заседания, и у спонсора будет больше времени для их подготовки. Если спонсор одновременно подает раскрываемую и нераскрываемую информацию, он должен тщательно разделить ее, соответствующим образом пометить и указать: а) почему он считает необходимым довести ее до сведения консультативного комитета; б) какие основания он видит, чтобы считать ее неразглашаемой согласно закону FOI.

В этом же проекте приводятся сведения о том, какая информация из материалов, подаваемых в консультативные комитеты, будет считаться разглашаемой (если, однако, спонсор не продемонстрирует, что в этом случае будет нанесен существенный урон его конкурентоспособности): (1) обобщенные таблицы безопасности и эффективности; (2) обобщенные клинические и неклинические данные о безопасности и эффективности; (3) обобщенные данные о подозреваемых побочных реакциях; (4) результаты статистической обработки данных об эффективности и безопасности; (5) протоколы пре- и клинических исследований; (6) копии слайдов, представляемых спонсором на заседаниях комитетов; (7) имена главных исследователей; (8) предлагаемые показания к применению, дозы и способ применения, а также сведения о безопасности из инструкции; (9) любая другая информация, которая ранее уже разглашалась спонсором. Конфиденциальной или содержащей коммерческую тайну, и потому не подлежащей разглашению согласно закону FOI, будут считать такую информацию: (1) состав продукта и другая информация относительно химических аспектов, производства и контроля (Chemistry Manufacturing and Controls); (2) полные отчеты о необработанных (из одного источника, а не обобщение из нескольких) данных о пре- и клинических исследованиях; (3) отчеты о неопубликованных исследованиях.

FDA необходимо разместить раскрываемые данные на своем сайте за 24 ч до заседания комитета. Если это сделать не представляется возможным, часть сведений становится общедоступной во время заседания комитета, другая отправляется на сайт после его завершения (Guidance for Industry. Disclosing Information Provided to Advisory Committees …; 1999).

ДОСТУПНОСТЬ ПРОТОКОЛОВ ИССЛЕДОВАНИЙ ГЕНЕРИКОВ

Для того чтобы исследование биоэквивалентности было адекватным и для исключения проведения ненужных КИ, каждый спонсор (или контрактная исследовательская организация (КИО)) должен подать проект протокола в отдел генерических препаратов (Office of Generic Drugs — OGD) FDA. OGD изучает его и дает рекомендации по поводу дизайна исследования, референтных материалов, аналитических и статистических методов. Поступивший в сектор биоэквивалентности (Division of Bioequivalence — DBE) OGD протокол проходит такую процедуру. Менеджер передает его первому освободившемуся рецензенту, который изучает литературу и базы данных FDA (Excalibur, WinBio, регистрационные документы). Если протокол относительно подобного генерика уже подавался и был принят DBE, его следует использовать в качестве модели для составления ответа заявителю. Имя исследователя и все документы, поданные на рассмотрение, помещаются в другие базы данных (COMIS, архив протоколов и контролируемой корреспонденции). Обзор с рекомендациями, выполненный рецензентом, должен быть согласован с лидером группы и директором DBE. Затем менеджер проекта или ассистент по технической информации готовит письмо заявителю, в котором излагает все рекомендации (MaPP 5210.6. OGD; 7/7/2006). Для того чтобы уменьшить временные затраты на рецензирование ANDA, на www.fda.gov размещена информация об изучении биоэквивалентности in vitro 200 препаратов для перорального применения и еще несколько руководств по другим ЛС. Благодаря этому количество запросов от разработчиков должно уменьшиться (Gottlieb S., 2006). Рецензирование протоколов отнимает много времени, тогда как наличие доступной информации онлайн позволяет снизить нагрузку как на спонсоров, так и сотрудников FDA.

ЭКСКЛЮЗИВНОСТЬ ДАННЫХ

В 1980-х годах некоторые развитые страны закрепили нормативными актами эксклюзивное пользование компанией-оригинатором полученными ею данными. В США это произошло в 1984 г. В странах — членах ЕС положения об эксклюзивности данных, поданных в регуляторные органы при регистрации ЛС, стали появляться в 1987 г. Одной из целей таких мер стала компенсация слабости патентной защиты ЛС в некоторых странах (Португалии, Испании). В Директиве 65/65 ЕС указано, что минимальная продолжительность периода эксклюзивности составляет 6 лет, но для высокотехнологичных продуктов (большинство биотехнологических препаратов) обязательным является 10-летний срок. Именно его предпочли закрепить в законодательствах большинства стран-членов. Эксклюзивность данных является относительно новой формой интеллектуальной собственности, получившей международное признание в середине 1990-х годов, что закреплено Североамериканским соглашением о свободной торговле (North American Free Trade Аgreement — NAFTA, 1992) и Соглашением по торговым аспектам прав на интеллектуальную собственность (Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights — TRIPS, 1994 ). Эксклюзивность данных и их защита — не одно и то же, и спустя много лет после окончания срока эксклюзивности регуляторные органы не разглашают конфиденциальную информацию, предоставленную компанией-оригинатором. Период эксклюзивности необходим потому, что при рассмотрении заявки на генерический препарат, прямо или косвенно полагаясь на данные, предоставленные оригинатором, регуляторные органы создают предпосылки для их коммерческого использования. Для того чтобы компании-оригинаторы имели возможность вернуть затраченные на разработку препаратов финансовые средства, им на время предоставляется эксклюзивность данных. В течение этого периода регуляторный орган не может полагаться на информацию, полученную от компании-оригинатора, для одобрения генерической версии препарата. Пока период эксклюзивности данных не истек, генерическая компания может предоставлять собственные данные по эффективности и безопасности. Однако это требует много времени, финансовых средств и подразумевает по сути повторение КИ, но исключительно по коммерческим мотивам, что не оправдано по этическим соображениям (WHO, 2006). Поэтому, хотя теоретически эксклюзивность данных является более слабой защитой профессиональных тайн, чем патент, на деле она представляет собой высокий барьер для генерических компаний, которые предпочитают дожидаться времени ее окончания.

Как упоминалось выше, минимальные международные стандарты по защите данных, на основании которых выдается разрешение на маркетинг, описаны в TRIPS. Суть защиты данных сформулирована в ст. 39 соглашения TRIPS: «Члены, требуя в качестве условия выдачи разрешения на маркетинг фармацевтических или сельскохозяйственных химических продуктов, в состав которых входят новые активные ингредиенты, подачи нераскрытых исследовательских или других данных, получение которых было сопряжено со значительными усилиями, должны защищать эти данные от ненадлежащего коммерческого использования. В дополнение члены должны защищать данные от раскрытия, за исключением случаев, когда они необходимы для защиты общества, или пока не будут предприняты шаги, обеспечивающие защиту данных от ненадлежащего коммерческого использования».

Законодательство Украины в области защиты интеллектуальной собственности было полностью гармонизировано с TRIPS с принятием Закона Украины от 22.05.2003 г. № 850-15 «О внесении изменений в некоторые законодательные акты Украины относительно правовой защиты интеллектуальной собственности».

Интересные комментарии положений TRIPS изложены в работе Карлоса Корреа (Carlos Correa) «Protection of Date Submitted for the Registration of Pharmaceuticals: Implementing the Standards of the TRIPS Agreement» (South Cetre, 2002). Итак, защита распространяется только на те данные, предоставления которых требуют регуляторные органы для выдачи разрешения на маркетинг, то есть в отношении которых необходимо одобрение. Речь идет и о том, что защита предоставляется в том случае, если сведения еще не раскрыты. На разглашенные данные положения статьи не распространяются. Относительно «новизны» активного ингредиента не уточняется, имеется ли в виду первая подача заявки в стране или в мире. Не сообщается также, какого рода усилия (экономические, интеллектуальные) попадают в поле действия статьи. Что касается исключений, то «необходимость для защиты» должны определять страны-члены самостоятельно. Второе исключение позволяет странам раскрывать любую информацию, если гарантирована ее защита от ненадлежащего коммерческого использования. Слабым местом является отсутствие указаний относительно периода, на который предоставляется защита. Кроме того, что именно считать «ненадлежащим коммерческим использованием», страны также могут решать по собственному усмотрению.

В последующих публикациях будут подробнее рассмотрены практические аспекты взаимодействия компаний и регуляторных органов, в частности при разработке и одобрении генерических препаратов.n

Дарья Полякова

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті