Ученые выявили генетический фактор риска развития болезни Альцгеймера, который ответственен за развитие признаков заболевания в клетках человеческого мозга. Кроме того, им удалось исправить этот ген и нивелировать вредные последствия.
Ген аполипопротеина (APOE) давно изучается в контексте развития болезни Альцгеймера. Например, известно, что наличие 1 копии варианта гена APOE4 повышает риск развития болезни Альцгеймера в 2–3 раза. При этом наличие 2 копий данного генетического варианта повышает вероятность возникновения болезни в 12 раз. Ген APOE кодирует одноименный белок, который в сочетании с жирами превращается в липопротеин, который участвует в транспортировке и регулировании уровня холестерина в крови. Однако продукт, кодируемый геном APOE4, по-видимому, повреждает мозг, а несколько исследований показывают, что этот генетический вариант повышает риск появления токсичных амилоидов.
Но почему? Что делает вариант APOE4 намного более вредным, чем другие варианты этого гена?
Исследователи из Института Гладстона (Gladstone Institutes) в Сан-Франциско (США) решили найти ответ на эти вопросы. Результаты проведенного ими исследования опубликованы в журнале «Nature Medicine».
Целью исследования было выявить решающее различие между вариантами E3 и E4, которые делают ген APOE4 настолько разрушительным. Необходимо было выяснить, кодирует ли вариант E4 белок, не выполняющий части своих функций, или белок, оказывающий токсическое действие. Найти ответ на этот вопрос принципиально важно, поскольку это определяет подход к решению проблемы. Если ущерб причинен из-за потери функции белка, необходимо найти способ повысить его уровень, чтобы компенсировать эти функции. Но если накопление белка приводит к токсическим процессам, необходимо снизить его продукцию, чтобы предотвратить негативный эффект.
Ответы на свои вопросы ученые искали, смоделировав болезнь в культуре клеток человеческого мозга. Само по себе создание культуры клеток человеческого мозга является огромным шагом вперед. Поскольку предыдущие исследования проводились преимущественно в эксперименте на животных, при этом лекарства, работавшие на этих моделях, не демонстрировали эффективность в клинических исследованиях с участием лиц с болезнью Альцгеймера. Исследователи создали нейроны с APOE4 вариантом гена (пациенты с болезнью Альцгеймера) и с двумя копиями гена APOE3 (добровольцы без болезни Альцгеймера), используя технологию стволовых клеток и клетки кожи людей с каждым из упомянутых вариантов гена.
Ученые установили, что в клетках человеческого мозга белок APOE4 содержит «патогенную конформацию», а это означает, что у него аномальная форма, которая препятствует правильному функционированию, что приводит к ряду проблем, вызывающих болезни. А именно в экспрессирующих APOE4 нейронах отмечали более высокие уровни тау-фосфорилирования, что в конечном счете приводит к дегенерации ГАМК-ергических нейронов. Важно отметить, что исследователи также выявили, что APOE4 повышал продукцию бета-амилоида у человека, но не у мышей.
Затем ученые решили выяснить, что именно стало причиной развития болезни, — потеря APOE3 или накопление APOE4.
Таким образом, они сравнивали нейроны, которые не продуцировали ни E3, ни Е4-вариант белка с клетками, к которым добавили APOE4. Первые продолжали функционировать нормально, а у вторых — развились изменения, подобные тем, которые выявляют при болезни Альцгеймера. Это подтвердило тот факт, что именно наличие APOE4 вызывает развитие болезни Альцгеймера.
В качестве заключительного шага ученые предприняли попытку исправить ген APOE4. С этой целью они применили ранее разработанный корректор структуры APOE4.
Так называемый корректор структуры был опробован в предыдущих исследованиях, и предназначен для того, чтобы изменить структуру APOE4, чтобы он имел такую же конформацию, как APOE3, и успешно выполнял свои функции. Использование этого соединения в отношении АРОЕ4-нейронов позволило скорректировать дефекты и тем самым устранить признаки заболевания, восстановить нормальную функцию клеток и обеспечить их дальнейшую выживаемость.
Таким образом, обработка экспрессирующих APOE4 нейронов с помощью малой молекулы — корректора структуры — позволила снизить негативные эффекты, тем самым демонстрируя, что коррекция патогенной конформации APOE4 является перспективным терапевтическим подходом к лечению болезни Альцгеймера.
По материалам www.medicalnewstoday.com
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим