Взаимозаменяемость как мечта, или Чего недостает «Фиолетовой книге» биоаналогов FDA?

До появления на рынке США первого биопрепарата со статусом взаимозаменяемого — буквально рукой подать. Как заявил экс-комиссар Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) Скотт Готлиб (Scott Gottlieb) в апреле этого года, уже через пару лет можно ожидать появления взаимозаменяемых инсулинов. А там недалеко и до легковоспроизводимых антител, к примеру, аналогичных препарату Eylea (афлиберцепт).

Лекарственное средство биологического происхождения может получить разрешение на маркетинг FDA в качестве оригинального, биоподобного (biosimilar) или взаимозаменяе­мого (interchangeable). Оригинальное одобряют на основе полного профиля неклинических и клинических данных, демонстрирующих его безопасность и эффективность. Биоподобное — с частичной опорой на досье референтного (оригинального), поэтому:

  • биоаналогичный и оригинальный (референтный) препараты очень похожи, несмот­ря на незначительные различия в составе вспомогательных веществ, при этом
  • клинически значимые различия между ними в отношении безопасности, чистоты и силы действия отсутствуют.

Определение препарата как взаимозаменяемого с референтным означает, что он не только биоподобен ему, но и дает тот же клинический результат. Кроме того, риск в отношении без­опасности или снижения эффективности при чередовании или переключении между биоподобным и референтным препаратами не выше, чем риск использования референтного продукта без такого чередования или переключения.

В США пока не утверждено ни одного взаимо­заменяемого биоаналога, но «Boehringer Ingelheim», к примеру, уже заявила о начале исследования взаимозаменяемости своего био­аналогичного адалимумаба. Соответствующим руководством компаниям настоятельно рекомендовано использовать «переключение» при проведении клинических исследований (рис. 1). Этим дизайном предусмотрено две смены препаратов, то есть все участники при включении начинают с референтного, после чего в основной группе переходят на биоаналог, затем снова на референтный и заканчивают биоаналогом (минимум 3 переключения). В контрольной группе участники будут принимать референтный продукт в течение периода исследования. Критически важно, что основными параметрами сравнения являются фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД), а не клинические (которые FDA считает менее чувствительными). Это существенно снижает затраты на проведение исследований.

Рис. 1
Дизайн клинического исследования «переключения» (switching trial) (www.fda.gov)

Биоаналог — не генерик?

Активные ингредиенты биологических препаратов представляют собой более крупные и сложные молекулы, чем у низкомолекулярных веществ. Их обычно производят в живой системе, такой как микроорганизм, животная или растительная клетка. Эта повышенная сложность объясняет, почему биоаналоги регулируются иначе, чем генерики, и почему закон допускает некоторые различия между биосимиляром и референтным продуктом. При этом биоаналог должен иметь аналогичные эталонному продукту лекарственную форму, способ введения и силу действия.

Какие данные необходимы для одобрения биоподобного или взаимозаменяемого продукта?

Для разрешения на маркетинг нужны данные, демонстрирующие биоаналогичность (рис. 2):

  • аналитические исследования, допускающие незначительные различия с референтным;
  • исследования in vivo, включая оценку токсичности;
  • клинические исследования, обычно включающие оценку иммуногенности, ФК и, возможно, ФД, иногда — сравнительные клинические исследования эффективности.
Рис. 2
(А) Программа автономной (Stand-alone) разра- ботки с целью установления параметров эффек- тивности
и безопасности оригинального пре- парата и (Б) «сокращенная» (abbreviated) — для подтверждения биоаналогичности (возможно, наряду со вз имозаменяемостью) биоаналога (www.fda.gov)

FDA требует подавать вначале аналитические данные для оценки сходства структуры и функции биоаналога и референтного продукта. После того, как проведут исследования ФК/ФД, будут планировать дальнейшие клинические исследования. Кроме того, если известно, к примеру, что для референтного продукта характерна повышенная частота развития иммунных реакций, FDA, вероятно, потребует более тщательной оценки иммуногенности бионалога.

Показания и назначения

Биоаналог может быть одобрен без непосредственного изучения применения по каждому показанию. Эта концепция называется «экстраполяция» и имеет решающее значение для целей сокращенного досье — достижение искомых результатов при потенциально более низких затратах. А уж если клиницист назначит биоподобный препарат по показанию, которого нет ни у него, ни, следовательно, у оригинального продукта, это будет его собственным решением, за которое он несет ответственность. Медицинскую практику FDA не регулирует.

Как только в США появятся взаимозаменяемые биологические продукты, некоторые штаты могут разрешить замену эталонного продукта взаимозаменяемым — практика, обычно называемая заменой на уровне аптеки. Пациент может рассчитывать на то, что биоаналог будет действовать в организме так же, как и оригинальный препарат. Наличие биоподобных и взаимозаменяемых биологических продуктов может предоставить больше вариантов лечения для пациентов и снизить соответствующие затраты.

Экономический эффект

В опубликованной FDA «Фиолетовой книге» («Purple Book»), носящей, подобно «Оранжевой», официальное название «Списки одоб­ренных биологических продуктов с указанием эксклюзивности реферетных продуктов и оценками биоподобности или взаимозаменяемости» (Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations), содержится актуальная информация о биоаналогах. Книга состоит из двух перечней — биопрепаратов, одобренных центрами оценки и исследований (Center for Biologics Evaluation and Research — CBER), и лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research — CDER) (рис. 3).

Рис. 3
Сроки утраты эксклюзивности в США биологическими препаратами-бестселлерами (выделены имеющие биоаналогичные версии) с указанием объема их продаж за 2018 г. (по Calo-Fernandez B., Martine-Hurtado J., 2014, и годовым отчетам компаний)

В настоящее время FDA одобрено 23 биоаналога с 9 действующими веществами (cм. рис. 3 плюс аналог Neupogen, не имеющий статуса блокбас­тера), однако на рынок выведено не больше 10. Предполагае­мая потенциальная прямая экономия средств в результате внедрения биоаналогов оценена в размере 54,0 млрд дол. США за 10 лет, или около 2,8% общего объема продаж биологических препаратов за тот же период (Mulcahy A.W. et al., 2018).

Именно биопрепараты по большей части ответственны за повышение расходов на лекарства на 70% в период 2010–2015 гг., в то время как расходы США на рецептурные лекарственные средства повысились на 4,8% до 323 млрд дол. с 2015 по 2016 г. В 2015 г. доля биологических препаратов в этих расходах составила 38% из-за их высокой стоимости.

Дарья Полякова
по материалам www.fda.gov; www.drugs.com; lab.express-scripts.com

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи