Три ювілеї пеніциліну: бізнес-кейс світового впровадження

Цього року ми відзначаємо три ювілеї, пов’язані з історією першого антибіотика — пеніциліну: 90-річчя оприлюднення шотландським професором Олександром Флемінгом інформації про його відкриття, 75 років з початку запуску першого у світі промислового виробництва пеніциліну компанії Pfizer у Нью-Йорку, США, і 70-річчя випуску першої промислової серії пеніциліну Київським пеніциліновим заводом під керівництвом Івана Танченка. Історія відкриття, дослідження, розробки та впровадження пеніциліну Сергієм Суром, доктором фармацевтичних наук, переосмислена в якості цікавого бізнес-кейсу, корисного для вивчення сучасними розробниками лікарських засобів.

Дослідження у Великобританії

Відкриття пеніциліну

13 вересня 1929 р. Олександр Флемінг на засіданні Медичного дослідницького клубу при лікарні Св. Марії в Лондоні вперше офіційно повідомив про відкриття ним першого антибіотика — пеніциліну. Напередодні, у червні 1929 р., він опублікував результати своїх досліджень у «British Journal of Experimental Pathology» з висновком щодо потенційної можливості застосування пеніциліну для лікування інфекційних захворювань.

За рік до цього, 3 вересня 1928 р., повернувшись із двомісячної відпустки, професор О. Флемінг переглядав у лабораторії чашки Петрі з культурою виділеного стафілококу. На одній з чашок він несподівано виявив колонію пліснявого грибка (як з’ясувалося пізніше, рідкісного штаму Penicillium notatum), навколо якої був відсутній ріст колоній стафілококу. Сьогодні образ цієї чашки став логотипом музею лабораторії О. Флемінга в лікарні Св. Марії (рис. 1).

Рис. 1

Причинами неочікуваного забруднення культури стафілококу пліснявою на цій чашці був звичний безлад у лабораторії О. Флемінга. Неохайність та забудькуватість вченого призвели до того, що з вулиці до лабораторії через залишене відкрите вікно залетіла спора Penicillium notatum і потрапила в нещільно закриту чашку Петрі з культурою стафілококу. «That’s funny!», — вигукнув професор О. Флемінг і висловив гіпотезу про те, що пліснява виробляє речовини, які пригнічують розвиток бактерій та руйнують їх. Так був відкритий пеніцилін…

Парадокс полягає в тому, що якби О. Флемінг був більш акуратним і виконував вимоги належної лабораторної практики, то він би міг і не зробити відкриття пеніциліну — головних ліків ХХ ст. З іншого боку, великий попередній досвід О. Флемінга як військового лікаря та вченого дослідника-мікробіолога, який у 1921 р. вже відкрив один антибактеріальний препарат Лісозим (Lisozyme), дозволив йому звернути увагу на факти, які не помічали інші дослідники. Спроби О. Флемінга і його співробітників самостійно виділити пеніцилін і встановити його структуру були невдалими. Він не запланував подальших досліджень для підтвердження антимікробної дії пеніциліну та на довгий час втратив інтерес до нього.

Це було наслідком іншого недоліку професора О. Флемінга — поганих комунікативних та ораторських здібностей, що призвело до його неспроможності належним чином зацікавити пеніциліном інших вчених, переконати хіміків допомогти йому екстрагувати та стабілізувати антимікробну речовину, виявлену у фільтраті поживного бульйону з культурою плісняви. Багато істориків медицини вважають, що якби О. Флемінгу вдалося зацікавити колег, провівши хоча б одне дослідження ефективності пеніциліну на інфікованих тваринах, це викликало б спалах наукового інтересу до нього і дозволило б розробити препарат для медичного застосування років на 10 раніше.

Дослідження пеніциліну в Оксфорді

Лише на початку 1939 р. група вчених Оксфордського університету під керівництвом Говарда Флорі та Ернста Чейна (рис. 2) почала роботу, яка змогла перетворити пеніцилін з «лабораторного курйозу» на ліки, що рятують життя. Для того щоб виконати заплановану програму робіт з екстракції, встановити структуру пеніциліну, провести доклінічні та клінічні дослідження, щотижня дослідникам було потрібно 500 л пліснявого фільтрату. Для цього в Оксфордському університеті організували лабораторну міні-фабрику, на якій «пеніцилінові дів­чини» в спеціально розроблених ферментативних флягах («матрацах») виробляли цей продукт (рис. 3).

Рис. 2
Рис. 3

Тим часом біохімік Норман Хейтлі виділив пеніцилін з великого об’єму фільтрату, застосувавши протиточну систему екстракції етилацетатом. Інший біохімік, Едвард Абрахам, використав щой­но винайдену методику колонкової хроматографії на порошку алюмінію оксиду для очистки пеніциліну від домішок перед проведенням перших клінічних досліджень.

Нарешті, у 1940 р. Г. Флорі зробив те, що не зробив О. Флемінг, — вперше експериментально довів високу ефективність пеніциліну на мишах, інфікованих смертельним штамом стрептококу. І вже 24 серпня 1940 р., усього через 3 міс після початку досліджень, що є безпрецедентно коротким терміном, найавторитетніший медичний журнал «The Lancet» опублікував статтю дослідників Оксфордської групи з результатами цих досліджень. Е. Чейн очистив пеніцилін й встановив його молекулярну структуру. Він також почав вимагати оформити заяву на патент. Проте Г. Флорі відмовився це робити, вважаючи патентування у сфері біомедичних досліджень неетичним.

12 лютого 1941 р. ін’єкція пеніциліну була вперше введена людині, 41-річному чоловіку, що знаходився в тяжкому стані з інфекційним ураженням очей, язика і шкіри. Протягом кількох днів після введення пеніциліну спостерігалося суттєве покращення стану хворого, але у лікарів не було додаткових доз препарату, інфекція почала розвиватися знову і пацієнт помер.

Розробка промислової технології в США

Переїзд до США

В умовах війни, яку Великобританія вела з нацистською Німеччиною у 1939–1941 рр., було важко знайти ресурси для вироблення достатньої кількості пеніциліну для повномасштабних клінічних досліджень і подальшого створення промислового виробництва. Тому влітку 1941 р. Г. Флорі зі своїм колегою Н. Хейтлі за підтримки Фонду Рокфеллера приїхали в США для обговорення можливості залучити американські фармацевтичні компанії до організації повномасштабного виробництва пеніциліну.

У ході перемовин Г. Флорі заручився підтримкою Департаменту сільського господарства США, зокрема щодо участі в проекті його Північної регіональної дослідницької лабораторії (NRRL) в м. Піо­рія штату Іллінойс, яка мала великий досвід у роботі з пліснявими грибками і зіграла ключову роль в масштабуванні технології виробництва пеніциліну. Зокрема, заміна в живильному середовищі лактози на сахарозу, а потім — на кукурудзяну патоку (corn steep liquor) — побічний продукт вологого помолу кукурудзи, додавання до середовища прекурсорів пеніциліну (наприклад фенілоцтової кислоти) дозволили в рази підвищити вихід цільового продукту.

Лабораторна технологія Оксфордської групи для вирощування плісняви лише на поверхні живильного середовища була непридатною для виробництва пеніциліну в промислових масштабах. Тому для промислового виробництва планувалося використати більш продуктивну технологію зануреного вирощування плісняви у великих ферментерах з підігрівом і постійним перемішуванням середовища та його аерацією. Але в умовах технології зануреного вирощування штам плісняви Penicillium notatum, привезений Г. Флорі з Оксфорду, виявився неефективним і виробляв лише слідові кількості пеніциліну.

NRRL організувала глобальний пошук і скринінг інших штамів плісняви, які б могли виробляти значно більшу кількість пеніциліну в умовах технології зануреного вирощування, у тисячах зразків ґрунту, отриманих з різних країн. Але, на подив, найбільш продуктивний штам плісняви Penicillium chrysogenum вдалося виявити в гнилій дині, закупленій на місцевому ринку м. Піорія, у якому була розташована NRRL (рис. 4). Більш продуктивний мутант цього так званого динного штаму був отриманий при обробці плісняви рентгенівським випромінюванням.

Рис. 4
Кращий із 100 тис. штамів — із гнилої дині

Розробка і масштабування технології промислового виробництва

У цей час Г. Флорі зустрівся з керівництвом різних фармацевтичних компаній США з метою зацікавити їх пеніциліном. Однак спочатку їх реакція на його пропозиції була стриманою, оскільки гіпотези про потенційні можливості пеніциліну ґрунтувалися в той час лише на результатах обмежених клінічних досліджень. Однак компанії Merck, Squibb та Lilly ще до зустрічі з Г. Флорі розпочали власні дослідження пеніциліну, а Pfizer запланувала проведення таких досліджень.

Потім Г. Флорі також зустрівся зі своїм старим другом Альфредом Річардсом, який займав посаду віце-президента Університету Пенсильванії з медичних питань. Більш важливо, що А. Річардс при цьому також очолював комітет з медичних досліджень (CMR) Офісу наукових досліджень та розробок (OSRD), створений урядом США в червні 1941 р. для координації наукових та медичних досліджень в інтересах національної оборони. А. Річардс дуже поважав Г. Флорі й повірив його аргументам щодо потенційної цінності пеніциліну. Він зустрівся з компанія­ми, вказаними Г. Флорі (Merck, Squibb, Lilly та Pfizer), і повідомив, що впровадження ними виробництва пеніциліну слугуватиме національним інтересам США і вони можуть розраховувати в цьому проекті на підтримку федерального уряду.

У жовтні 1941 р. у Вашингтоні А. Річардс скликав першу нараду за участю керівників CMR, NRRL, Департаменту сільського господарства і директорів з досліджень та розробок вказаних фармацевтичних компаній. Наступна, більш результативна конференція CMR щодо пеніциліну відбулася у Нью-Йорку в грудні 1941 р., через кілька днів після японської атаки на Перл-Харбор і вступу США у Другу світову війну. На ній були присутні вже головні виконавчі директори 4 компаній, яким керівник NRRL представив результати досліджень з розробки покращеної технології виробництва пеніциліну при використанні високопродуктивного штаму Penicillium chrysogenum. Після цього Джорж В. Мерк, голова компанії Merck & Co Inc., який раніше був песимістом щодо можливості промислового виробництва пеніциліну наявними методами ферментації, відразу заявив, що «…якщо ці результати будуть підтверджені в їх лабораторіях, це дасть можливість напрацювати кілограми матеріалу для Г. Флорі. І індустрія зробить це!». Було домовлено, що хоча компанії й продовжуватимуть їх власні дослідження незалежно, однак вони інформуватимуть CMR про одержані результати, і комітет зможе зробити цю інформацію широко доступною (за дозволом зацікавленої компанії), якщо вважатиме її важливою для оприлюднення. Уже в березні 1942 р. за підтримки CMR була напрацьована достатня кількість пеніциліну для лікування першого пацієнта, а до червня 1942 р. вже 10 пацієнтів були успішно вилікувані пеніциліном, наданим компанією Merck.

При масштабуванні технології від пілотного до промислового рівня вченим Merck, Pfizer, Squibb та інших компаній довелося вирішувати велику кількість інженерних проблем і викликів. Інженер Джон Л. Сміт з Pfizer так описував складність та невизначеність процесу масштабування: «Пліснявий грибок темпераментний, як оперна співачка, продуктивність низька, ізоляція складна, екстракція вбивча, очистка спричиняє катастрофи, а кількісне визначення незадовільне…».

Пліснява для росту потребувала повітря, але при використанні кукурудзяної патоки у живильному середовищі аерація бульбашками стерильного повітря призводила до серйозного піноутворення, яке компанія Squibb змогла подолати, додавши до середовища монорицинолат гліцерину як протипінний агент. Компанія Lilly досягла значних успіхів у процесах синтезу, додаючи у середовище прекурсори пеніциліну різної структури. Етап очистки продукту після ферментації був особливо складним, інколи на цій стадії втрачалося до двох третин пеніциліну у зв’язку з його термолабільністю. Тому був розроблений процес екстракції при низькій температурі (для цього компанія Pfizer в умовах обмежень воєнного часу адаптувала стару машину для виробництва морозива!) і метод ліофільної сушки під вакуумом при низькій температурі врешті дав найкращий результат для очистки пеніциліну у стабільній стерильній та зручній для застосування готовій формі.

Колективні зусилля вчених та інженерів дозволили розробити промислову технологію, і вже 1 березня 1944 р. у Брукліні, м. Нью-Йорк, компанія Pfizer відкрила перше комерційне підприємство. Тим часом клінічні дослідження на військових та цивільних пацієнтах підтвердили високу ефективність пеніциліну проти широкого спектру інфекцій, у тому числі викликаних стрептококами, стафілококами та гонококами. Розуміння цінності пеніциліну для військового потенціалу призвело у 1943 р. до рішення уряду США організувати масове виробництво пеніциліну під керівництвом комітету з військового виробництва (War Production Board — WPB). WPB оцінив 175 компаній і відібрав 21 з них для участі в програмі виробництва пеніциліну, додатково до вже задіяних Lederle, Merck, Squibb, Pfizer та Abbott, які були постачальниками продукту для клінічних досліджень.

Крім організаційної та матеріальної підтримки, для прискорення реалізації цієї програми WPB використовував почуття патріотизму громадян США та Великобританії. Альберт Елдер, керівник пеніцилінової програми WPB, писав виробникам у 1943 р.: «Ви обов’язково маєте роз’яснити кожному робітнику на вашому підприємстві, що пеніцилін, вироб­лений сьогодні, через кілька днів збереже комусь життя або вилікує когось від раніше не виліковної хвороби. Розмістить цей слоган на вашому заводі! Нанесіть цю фразу на конверти для зарплати! Створіть ентузіазм для роботи для всіх співробітників аж до найнижчого рівня!» (рис. 5).

Рис. 5

Під час війни WPB контролював і розподіляв всю кількість виробленого пеніциліну. Перші невеликі партії з’явилися в армії вже під час висадки американських та британських військ на Сицилії в серпні 1943 р. Але однією з головних цілей цієї програми було накопичення запасів препарату для запланованого D-Day, відкриття другого фронту в Європі. І ця мета була виконана — 5 червня 1944 р. кожен із сотень тисяч солдат союзників, які висадилися в Нормандії, мали у своїх індивідуальних аптечках по флакону з пеніциліном, а медичні підрозділи — запаси препарату для допомоги пораненим. За оцінками експертів, застосування пеніциліну дало додаткову перевагу військам союзників над вермахтом, оскільки дозволило на 12–15% скоротити в поранених кількість випадків смерті та ампутацій, спричинених інфекціями.

У 1944 р. кількість виробленого пеніциліну ще була обмеженою і не задовольняла всі потреби в продукті, тому пріоритет надавався лікуванню поранених і хворих військових. На щастя, виробництво швидко збільшувалося, і уряд США вже 15 березня 1945 р. зняв усі обмеження на продаж пеніциліну. Він почав розповсюджуватися звичайними каналами дистрибуції та став доступним у будь-якій аптеці США. 1 червня 1946 р. пеніцилін як рецептурний препарат став вільно продаватися й у Великобританії. У 1949 р. вартість флакона пеніциліну з 100 тис. МО знизилася у 200 разів — до 10 центів у порівнянні з 20 дол. США у 1943 р.

Наприкінці 1945 р. О. Флемінгу, Е. Чейну та Г. Флорі (рис. 6) була присуджена Нобелівська премія в галузі фізіології та медицини «за відкриття пеніциліну і його терапевтичної властивості при різних інфекційних захворюваннях», який згодом був визнаний головними ліками ХХ ст.

Рис. 6
Олександр Флемінг, Ернст Чейн, Говард Флорі

Дослідження і розробка пеніциліну в СРСР

У 1941 р. у СРСР стало відомо, що у Великобританії розробляється потужний антимікробний препарат з використанням якогось виду пліснявого грибка роду Penicillium, і керівництвом країни було прийнято рішення про розробку власного препарату. Мікробіолог Зінаїда Єрмольєва провела скринінг більше 80 зразків плісняви й у цвілі, зібраній зі стін московського бомбосховища, у 1942 р. виявила штам Penicillium crustosum, що виробляв пеніцилін.

У 1943 р. З. Єрмольєва провела дослідження дії свого препарату у фронтових госпіталях. Перед операцією вона робила пораненим солдатам внутрішньом’язову ін’єкцію лабораторних зразків препарату (названого Крустозін ВІЕМ), який показав високу ефективність. У той же час при аналізі результатів клінічного застосування головним хірургом Червоної Армії академіком Миколою Бурденком не було виявлено переваг Крустозіну перед американським пеніциліном, про які стверджувала З. Єрмольєва. Крім того, Крустозін був неочищеною сумішшю з низьким вмістом активного бензилпеніциліну, мав аморфну форму і жовтий колір (на відміну від кристалічної форми і білого кольору пеніциліну), швидко втрачав ефективність при зберіганні й викликав більш часті побічні реакції (у тому числі підвищення температури тіла).

З 1944 р. Крустозін почав вироблятися в малій кількості низькопродуктивним методом поверхневої ферментації в лабораторних масштабах, мав високу собівартість і не міг задовольнити потреби СРСР у цьому препараті. У 1945–1947 рр. З. Єрмольєва очолювала Інститут біологічної профілактики інфекцій. У 1947 р. на базі цього інституту був створений Всесоюзний науково-дослідний інститут пеніциліну (ВНДІП; пізніше — Всесоюзний науково-дослідний інститут антибіотиків), у якому вона завідувала відділом експериментальної терапії. Одночасно з 1952 р. і до кінця життя вона очолювала кафедру мікробіології та лабораторію нових антибіотиків ЦІУВ (нині Російська медична академія післядипломної освіти).

У 1945 р. у Всесоюзному науково-дослідному хіміко-фармацевтичному інституті (ВНДХФІ) для прискорення робіт з организації виробництва в промисловому масштабі була створена Лабораторія технології пеніциліну. У червні 1946 р. цю лабораторію очолив Віл Зейфман, колишній фронтовик, яким на основі даних радянської розвідки протягом року була створена дослідно-промислова виробнича установка. Однак вироблений на ній пеніцилін мав низьку активність і викликав підвищення температури тіла у пацієнтів. У серпні 1947 р. почалися перемовини між представниками уряду СРСР і фармацевтичними компаніями США та Великобританії щодо придбання технології промислового виробництва пеніциліну, у ході яких озвучувалися суми контракту у 10; 20 та 30 млн дол. Але закупити ці технології СРСР не зміг, оскільки в 1946–1949 рр. відносини між Радянським Союзом та США і країнами Західної Європи суттєво загострилися, і колишні союзники у Другій світовій війні стали супротивниками в новій «холодній війні». У ці роки активно розроб­ляли й вдосконалювали зброю масового ураження — ядерну, хімічну і бактеріологічну, при цьому в концепції застосування бактеріологічної зброї антибіо­тики вважалися одним з її важливих компонентів. У зв’язку з цим США в цей період засекретили всі матеріали і ввели заборону на продаж СРСР та іншим країнам комуністичного блоку будь-яких технологій виробництва пеніциліну.

Але членам радянської делегації з перемовин щодо закупки промислової технології виробництва пеніциліну від імені уряду СРСР в 1948 р. вдалося домовитися з професором Е. Чейном, Нобелевським лауреатом і співавтором розробки промислової технології, про передачу технічної документації для організації промислового виробництва в СРСР за суму 35 тис. фунтів. Цьому посприяла і політична позиція Е. Чейна, який виступав проти ембарго США на розповсюдження технологій виробництва антибіотиків і на посаді керівника відповідного комітету ВООЗ багато зробив для відміни такої заборони.

Протягом 9 міс В. Зейфман працював в окс­фордській лабораторії Е. Чейна, ознайомився з його роботами і в серпні 1948 р. отримав від нього 100-сторінковий меморандум з цінною технічною інформацією. У цьому документі були окреслені три задачі «1) надати огляд обладнання і методів, що використовуються на існуючих американських і європейських пеніцилінових підприємствах; 2) зробити детальні рекомендації для організації пеніцилінового підприємства в СРСР…; 3) надати практичні інструкції для всіх фаз процесу». Меморандум Е. Чейна включав інформацію не тільки щодо його власних досліджень, але й інших, у тому числі американських, як вже запатентованих, так і зовсім нових. Е. Чейн пропонував не регламент, а огляд різних методів; на кожному етапі технологічного процесу можна було обирати з кількох способів досягнення результату. Досвід, одержаний у лабораторії Е. Чейна, дозволив В. Зейфману в майбутньому приймати правильні рішення в умовах, коли зарубіжне обладнання і багато реактивів були недоступні.

У 1940-х роках результати досліджень антибіо­тиків патентувалися як royalty free, тобто авторських відрахувань за ними не передбачалося у зв’язку з їх значною соціальною значимістю; при цьому уряди США і Великобританії намагалися не допустити публікації результатів цих досліджень у відкритому доступі. Тобто Е. Чейн, передаючи СРСР результати досліджень інших осіб і компаній, не завдавав їм комерційної шкоди, але дуже ризикував у політичному плані.

За цей час В. Зейфман і Е. Чейн стали близькими друзями і перед від’їздом В. Зейфмана у вересні 1948 р. з Великобританії до СРСР Е. Чейн зробив йому безцінний подарунок — неофіційно передав зразки спеціально виведених високопродуктивних штамів культур, що виробляли пеніцилін та стрептоміцин при зануреному способі виробництва з продуктивністю в десятки разів вищою, ніж природні штами. Саме ці штами В. Зейфману вдалося нелегально і з великим ризиком вивезти з Великобританії до Радянського Союзу, де вони були передані ним до ВНДІП і використані для розробки і впровадження промислової технології виробництва пеніциліну, а надалі й стрептоміцину.

24 жовтня 1947 р. Рада Міністрів СРСР прийняла розпорядження № 15566-р про будівництво в краї­ні 6 пеніцилінових заводів — 2 у Моск­ві і по одному в Києві, Мінську, Ризі й Свердловську, та виділила для цього матеріальні, фінансові та людські ресурси. Меморандум Е. Чейна був використаний для розробки обладнання і промислових регламентів, які були впроваджені на всіх пеніцилінових заводах у СРСР. Спочатку московські пеніцилінові заводи в 1948 р., а потім заводи в інших містах у 1949 р. почали повномасштабний промисловий випуск пеніциліну за технологією зануреної ферментації.

На фоні загострення відносин із західними краї­нами в Радянському Союзі почалася чергова хвиля репресій, цього разу під гаслом боротьби з «безрідними космополітами і низькопоклонінням перед буржуазною наукою». Згідно з новим політичним курсом стверджувалося, що всі значні наукові відкриття та винаходи були зроблені російськими або радянськими вченими, найбільш новітні й перспективні наукові напрямки (генетика, кібернетика тощо) оголошувалися «буржуазними псевдонауками», обмежу­валися контакти із зарубіжними колегами, заборонялися посилання на іноземні літературні джерела, здійснювалася дискримінація вчених, які були незгодні з такою політикою, і т.п.

У цій ситуації керівники медичної промисловості СРСР оголосили, що матеріали стосовно виробництва пеніциліну були куплені у Е. Чейна даремно, оскільки вся інформація і так була добре відома віт­чизняній науці. А винним у розтраті державних валютних коштів є «космополіт» В. Зейфман. У травні 1949 р. В. Зейфман був звільнений з посади як такий, що «не справився з керівництвом», виключений з комуністичної партії (страшна кара в ті часи!) й ареш­тований за тяжкою статтею КК СРСР 58-1а за зраду Батьківщини з обвинуваченням у «злочинному зв’язку з англійцями». Частина академічної спільноти заступилася за організатора і проектувальника промислових установок для виробництва кристалічного пеніциліну, він сам не визнавав своєї провини, і перевірка підтвердила, що у промислових регламентах були використані рекомендації Е. Чейна. На щастя, звинувачення було перекваліфіковано з політичної 58-ї статті на кримінальну 7-35, але В. Зейфман усе ж був засуджений на 5 років…

У березні 1950 р. групі розробників та організаторів промислового виробництва пеніциліну в СРСР була присуджена Сталінська (державна) премія. Однак у списку лауреатів були відсутні прізвища двох людей, які відіграли найважливішу роль у цьому проекті, — З. Єрмольєвої та В. Зейфмана. Навесні 1949 р., перед своїм арештом, у зв’язку з підготовкою заявки на Сталінську премію, В. Зейфман сам викреслив себе із списку претендентів і голосно заявив, що за таке премію давати не можна, оскільки «це не наша робота, а зарубіжна, досягнення не наші, а їхні».

Після реабілітації у 1962 р., В. Зейфману дозволили зустрітися з Е. Чейном у Москві у 1963 р., під час його приїзду як співробітника ВООЗ для обговорення нових проектів з МОЗ СРСР (рис. 7), і це виявилася їх остання зустріч…

Рис. 7
Зліва — Ернст Чейн, справа — Віл Зейфман

Український пеніцилін

Перші роботи з організації виробництва пеніциліну поверхневим методом почалися на Київському хіміко-фармацевтичному заводі ім. Свердлова ще у 1946 р. На заводі був організований пеніциліновий цех, у якому працювало 4 співробітниці. Цех виробляв обмежену кількість культуральної рідини з активністю 6–32 МО/мл і ще меншу кількість «концентрату» з активністю 300–1000 МО/мл, які передавалися в лікарні та військові госпіталі й використовувалися для промивки ран.

У жовтні 1947 р., на виконання розпорядження Ради Міністрів СРСР № 15566-р, Рада Міністрів УРСР прийняла постанову № 32080 про будівництво Київського пеніцилінового заводу. Відповідальними за будівництво були призначені головний інженер пеніцилінового заводу Іван Танченко та директор Микола Кисилевський (рис. 8). І. Танченко, який мав довоєнний досвід роботи головним інженером на фармацевтичних підприємствах СРСР, стажувався в США і Канаді, був фактичним ідеологом і керівником проекту і зіграв ключову роль у проектуванні, будівництві, запуску й налагодженні роботи промислового виробництва на Київському пеніциліновому заводі.

Рис. 8
Зінаїда Єрмольєва, Іван Танченко, Микола Кисилевський

Почалися інтенсивні роботи з проектування, замовлення обладнання, навчання персоналу на вже працюючих московських пеніцилінових заводах, замовлення сировини й матеріалів, монтажу і запуску промислових ферментаторів та іншого обладнання. І вже через півтора року, наприкінці квітня 1949 р., на Київському заводі була отримана перша промислова серія пеніциліну, виробленого за технологією зануреної ферментації при використанні штаму Penicillium chrysogenum.

Відразу після впровадження цієї технології на радянських пеніцилінових заводах у 1950 р. СРСР також засекретив як технологію виробництва пеніциліну, так і самі підприємства. У зв’язку з цим Київський пеніциліновий завод кілька років офіційно називався «Заводом п/я 488» (секретним). Протягом наступних років на підприємстві постійно удосконалювалася технологія, впроваджувалися нові лікарські форми пеніциліну (натрієва і калієва солі бензилпеніциліну, пролонговані суміші натріє­вої, новокаїнової та бензатинової солей — біцилін 3 та біцилін 5 тощо). Київський завод заслужено вважався одним з найкращих серед інших пеніцилінових заводів СРСР за якістю продуктів, продуктивністю та економічними показниками.

На сьогодні АТ «Київмедпрепарат» Корпорації «Артеріум» (колишній Київський пеніциліновий завод) є лідером з виробництва антибіотиків в Україні за обсягами й асортиментом і випускає десятки препаратів цього класу в різних лікарських формах відповідно до вимог GMP. Він єдиний в Україні продовжує випуск бензилпеніциліну натрієвої солі для ін’єкцій по 500 тис. та по 1 млн МО у флаконах, а також біцилінів 3 та 5 відповідно до сучасних регуляторних вимог.

Минуле і майбутнє пеніциліну

У міру накопичення досвіду в перші роки застосування пеніциліну в медичній практиці ейфорія від його майже чудодійного ефекту почала змінюватися на розуміння його переваг, обмежень і недоліків. Було виявлено, що ряд бактерій поступово розвинули захисні механізми проти дії пеніциліну, у тому числі через вироблення ферменту пеніцилінази, яка руйнує молекулу пеніциліну. У результаті застосування цього препарату почало з’являтися все більше нових штамів патогенних бактерій, стійких до його дії. Це явище було названо «резистентністю до антибіотиків» і спричинило пошук, розробку і введення в медичну практику все нових і нових антибіотиків, до яких бактерії, у свою чергу, також виробляли стійкість. Іншою проблемою виявилася здатність пеніциліну та його похідних викликати у деяких людей алергічні реакції (навіть такі серйозні, як анафілактичний шок) та інші побічні дії. У GMP були внесені окремі вимоги щодо попередження контамінації пеніциліном інших лікарських засобів (у тому числі шляхом організації окремих ізольованих дільниць для виробництва пеніциліну та інших бета-лактамних антибіотиків).

На цьому фоні застосування пеніцилінів у медицині в 1970–1980 рр. почало скорочуватися і навіть обговорювалася пропозиція щодо повного припинення їх виробництва і застосування у зв’язку із зниженням його ефективності. На щастя, пеніцилін залишився в арсеналі лікарів, і на сьогодні відбувається певний ренесанс цього продукту. У 1990–2000-х роках виявилося, що деякі штами патогенних бактерій стали більш чутливими до «древнього» пеніциліну (який довгий час широко не застосовували), ніж до більш сучасних антибіотиків. Крім цього, пеніцилін має ще одну перевагу — значно нижчу токсичність порівняно з більшістю сучасних антибіотиків, що дозволяє застосовувати його для лікування вагітних і немовлят. У зв’язку з цим та враховуючи його відносно невисоку вартість, пеніцилін на сьогодні включений до сучасних протоколів лікування та до останніх редакцій Переліку основних лікарських засобів ВООЗ. З початку свого застосування у 1940-х роках пеніцилін врятував безліч людських життів. Нині препарати пеніциліну становлять близько 10% українського ринку антибіотиків в упаковках і при раціональному застосуванні зможуть ще десятки років бути корисними для людей.

Створення, дослідження і впровадження в практику цього препарату було першим глобальним проектом за участю вчених, урядів і фармацевтичних компаній кількох країн. При цьому варто пам’ятати, що відкрили, розробили і зробили доступним пеніцилін великі вчені й великі особистості — О. Флемінг, Г. Флорі, Е. Чейн, З. Єрмольєва, В. Зейфман, І. Танченко і тисячі інших.

Сергій Сур, доктор фармацевтичних наук, «АРТЕРІУМ ЛТД.»

Цікава інформація для Вас:

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті