Немає пророка у своїй країні. Та чи справді так?

Загальновідомий вислів з Євангелія: «Несть пророка в отечестве своем» (Матф., 13, 57; Марк, 6, 4; Лука, 4, 24; Iоанн, 4, 44) на сьогодні є, як і завжди, цілком актуальним: коли ми охоче прислухаємося до слів сторонніх осіб і не приділяємо належної уваги навіть найрозумнішим думкам, які належать нашому близькому оточенню.


Наразі мова йде про найважливішу на сьогодні медико-соціальну проблему — лікування коронавірусної інфекції (COVID-19), збудником якої є вірус SARS-CoV-2, що є, без перебільшення, викликом усьому людству. Наслідки для суспільства (зміни психічного стану в результаті багатьох чинників — страх за своє життя та здоров’я, за життя близьких, втрата близьких та рідних, недовіра до системи охорони здоров’я, розрив соціальних зв’язків, зростання випадків домашнього насилля, відсутність вакцини та ефективних ліків, вимушена ізоляція, різка зміна звичного способу життя, фінансові проблеми та ін.) для системи охорони здоров’я в цілому (до ситуації, що склалася, системи охорони здоров’я всіх країн світу виявилися неготовими незалежно від рівня фінансування) та для економіки всіх країн світу (у результаті обмежувальних дій в ході запровадження карантину в переважній більшості країн світу) непередбачувані та катастрофічні.

Коронавірусна хвороба асоціюється з вираженим запальним процесом, що майже у 30% хворих призводить до розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому — ГРДС (підвищення проникності альвеолярно-капілярної мембрани, унаслідок чого нейтрофіли та інші медіатори запалення проникають в альвеолярний простір та призводять до набряку легень), який, у свою чергу, є результатом розвитку так званого цитокінового шторму (ЦШ). Уперше цей термін з’явився наприкінці ХХ ст., а в науковій літературі ця проблема набула більшої актуальності в 2005 р. у зв’язку з епідемією пташиного грипу (H5N1) та атиповою пневмонією [1].

Цитокіновий шторм (буря/каскад) — це потенційно летальна реакція імунної системи, в основі розвитку якої є неконтрольована та непротекторна активація прозапальними цитокінами (на сьогодні їх відомо більше 100) захисної функції імунних клітин у вогнищі запалення. Спочатку розвивається руйнування тканин осередку запалення, а потім патологічний процес розповсюджується на всі органи та тканини, має при цьому системний характер та призводить до поліорганної недостатності та смерті. ЦШ описаний при багатьох вірусних та бактеріальних інфекційних хворобах.

ЦШ характеризується підвищенням рівня в плазмі крові цілого ряду цитокінів: ІL-1β, ІL-2, ІL-6, ІL-7, ІL-8, ІL-10, ІL-17, ІFNγ, ІFNγ, G-CSF, MCP1, TNFα та ін. Ці медіатори запалення регулюють активність нейтрофілів та знижують експресію хемотаксису (підвищення швидкості руху нейтрофілів до осередків запалення) [2, 3].

На сьогодні достеменно невідомо, які саме цитокіни відіграють основну роль у розвитку ЦШ при COVID-19. Більшість науковців вказують на IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, INFγ, інші зазначають лише IL-6, IL-8, TNF-α. Більшістю робіт доведено, що у хворих на COVID-19 рівень експресії IL-6, IL-10 значно підвищений. Також спостерігається значно підвищений рівень С-реактивного протеїну (СРП), але цей показник не є специфічним та може свідчити про вторинне інфікування.

Багаточисленні публікації в наукових виданнях (медичних журналах) вчених зі світовим визнанням, величезна кількість публікацій та коментарів у соціальних мережах лікарів різних спеціальностей, які стикаються з хворими на COVID-19 (інфекціоністи, реаніматологи та ін.), та науковців свідчить про те, що на сьогодні відсутні достовірні знання щодо специфіки перебігу патологічного процесу при COVID-19, а саме однієї з його складових — гіперцитокінемії (специфічні показники, ступінь їх підвищення, строки підвищення та ін.) та відсутні ефективні/безпечні методи лікування, які мають достатню доказову базу. Усе це обумовлює, по-перше, необхідність ретельного вивчення імунологічних змін при COVID-19, інших патогенетичних ланок (актуальність більш детального вивчення патогенезу при COVID-19 є очевидною та потребує об’єднання зусиль науковців та лікарів усього світу). А по-друге, у пошуку науково обґрунтованих методів лікування диктує необхідність проведення відповідних клінічних випробувань (КВ) щодо ефективності та безпеки не лише лікарських засобів етіотропної (противірусних препаратів), профілактичної (розробка вакцини), а й патогенетичної терапії, впливу на ЦШ тощо.

На сьогодні у пошуках надійних методів лікування та профілактики COVID-19 проводяться більше 100 КВ у різних кранах світу (США, Бразилія, КНР, Велика Британія та ін.). Проводяться КВ з вивчення ефективності нових противірусних лікарських засобів, вакцин, уже відомих на сьогодні препаратів, але (застосування off label), тобто не за показаннями офіційної інструкції для медичного застосування. Яскравим прикладом цього є застосування хлорохіну та гідроксихлорохіну у хворих з коронавірусною хворобою, але сподівання себе не виправдали. Лікарі КНР, які першими отримали досвід лікування таких пацієнтів, застосовували серед інших (противірусні, антибактеріальні, моноклональні антитіла та ін.) і препарати так званої традиційної китайської медицини (ТКМ). Тобто застосовували можливості альтернативної терапії (понад 85% хворих, інфікованих SARS-CoV-2 в період епідемії COVID-19 в Китаї, отримували засоби ТКМ) [3]. Отримані клінічні дані свідчать про наявність терапевтичного ефекту ТКМ (у комбінованій терапії з відомими хіміотерапевтичними засобами й антивірусними препаратами) у динаміці лікування таких хворих.

З приводу вищевикладеного привертає науковий інтерес застосування можливостей альтернативної медицини, наприклад біологічно активних речовин — флавоноїдів, а саме кверцетину, при COVID-19. У зв’язку із широким спектром фармакодинаміки та низькою токсичністю препарати кверцетину досить давно привернули до себе увагу дослідників всього світу. Найбільш важливими властивостями кверцентину є потужні антиоксидантні, імуномодулювальні та протизапальні властивості [4–7]. Завдяки цим властивостям кверцетин є перспективним для патогенетичної терапії хворих з COVІD-19, а саме для попередження/зниження активності ЦШ, а також протизапальної дії.

Кверцетин — один із найпоширеніших та найдоступніших флавоноїдів у харчовому раціоні, оскільки середньостатистична людина може отримувати з їжею до 100 мг кверцетину щодня. Даний флавоноїд у значній кількості міститься у плодах софори японської, корені солодки, траві собачої кропиви, квітках цмину піскового, плодах чорної смородини, а також у яблуках, винограді, перці, цибулі та ін. [6].

Найвагомішим елементом фармакодинаміки кверцетину є його антиоксидантний ефект, що реалізується завдяки здатності до поглинання супероксидних радикалів, синглетного кисню, інгібування утворення ліпідних пероксидних радикалів завдяки особливостям хімічної будови його молекули. Кверцетин відомий як протизапальний засіб з альтернативним механізмом дії, який здатний пригнічувати біотрансформацію арахідонової кислоти за обома відомими механізмами — циклооксигеназним та ліпооксигеназним з переважним інгібуючим впливом саме на 5-ліпооксигеназу та синтез лейкотрієнів [7, 8].

Існують експериментальні дослідження, де на фоні застосування кверцетину проілюстровано зниження рівня прозапальних цитокінів (IL-6, IL1β, TNF-α) та підвищення протизапальних (саме IL-10) цитокінів, що переконливо демонструє його нейропротекторну активність (протизапальну, протисудомну, антистресову) [9].

У дослідженнях in vitro кверцетин продемонстрував ефективність проти широкого спектру вірусів: вірусу імунодефіциту людини й інших ретровірусів, вірусів герпесу І типу, поліомієліту І типу, парагрипу ІІІ типу, респіраторно-синцитіального та гепатиту С тощо. Показано також значний противірусний потенціал кверцетину проти SARS-CoV-2 [10–13].

На сьогодні запропоновано застосовувати комбінацію кверцетину та вітаміну С по 250–500 мг двічі на добу для профілактики та лікування пацієнтів з COVID-19 з метою зниження тяжкості захворювання в особливо уразливих осіб з груп ризику, а також для пацієнтів з легкою симптоматикою. Це відображено в оновленому від 15 квітня 2020 р. протоколі терапії для пацієнтів з COVID-19 «Critical Care COVID-19 Management Protocol» [14].

Досить важливим є той факт, що Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (FDA) затвердило кверцетин як безпечну для споживання людиною речовину, відповідно, і вивчення безпеки його застосування в експерименті наразі не є актуальним. Кверцетин є доступним з позицій фармакоекономічних переваг засобом для лікування, оскільки вартість досліджуваного лікування становитиме 2 дол. США на добу на одного пацієнта. Поряд з позитивними фармакоекономічними оцінками, безпосередньою перевагою даної субстанції є її полівекторна фармакодинаміка, а саме наявність антиоксидантної, антигіпоксичної, протизапальної, імуномодулювальної, кардіо-, нефро- та гепатопротекторної активності [15–17].

На сьогодні на вітчизняному фармацевтичному ринку України наявні два лікарських препарати кверцетину виробництва ПАТ «НВЦ «Борщагівський ХФЗ»: Квертин, таблетки жувальні по 40 мг, та Корвітин, ліофілізат для розчину для ін’єкцій по 0,5 г, застосування яких у протоколах лікування COVID-19 при сучасному стані даної проблеми в Україні може мати статус питання національної безпеки.

За фармакокінетичними параметрами препарат Квертин у формі жувальних таблеток має значні переваги над іншими відомими у світі кверцетинвмісними препаратами та дієтичними добавками завдяки вмісту модифікатора розчинності пектину, що, вірогідно, покращує показники біодоступності кверцетину. Це підтверджено в ході експериментального дослідження фармакокінетики Квертину, де виявлено підвищення біодоступності кверцетину в 10 разів порівняно з власне субстанцією [18].

Особливого значення на сьогодні набуває кардіопротекторна здатність, що підтверджена у низці доклінічних досліджень. Це дозволить частково нівелювати розвиток ускладнень з боку серцево-судинної системи, спричинених впливом як самого коронавірусу, так і препаратів, які застосовуються при лікуванні COVID-19.

Слід згадати і про гепатопротекторну дію Квертину [19], що буде доцільною у пацієнтів з COVID-19, які отримують хіміотерапію із застосуванням гепатотоксичних препаратів хлорохіну, антивірусних препаратів фавіпіравіру та ремдесивіру.

Не менш важливою є і доведена церебропротекторна дія Квертину [20], що може бути корисним при лікуванні коронавірусної хвороби, оскільки останні дані вказують на нейротоксичний вплив SARS-CoV-2.

Загальновідомо, що особи із супутньою патологією (цукровий діабет, патологія нирок) складають особливу групу ризику при захворюванні на COVID-19. Існують експериментальні дані про позитивний вплив Квертину на перебіг метаболічного синдрому у щурів, а також отримані дані, що підтверджують нефропротекторну здатність даного препарату у тварин з різними варіантами уражень нирок [21–24].

Усе вищезазначене позитивно доповнюється і високим рівнем безпеки Квертину, що доведено в експериментальних та клінічних дослідженнях. Виявлено відсутність побічних ефектів та хорошу переносимість у здорових добровольців [17]. За показником середньолетальної дози (ЛД50) при внутрішньошлунковому введенні у мишей препарат перевищував 5000 мг/кг, у щурів — 10 000 мг/кг, що дозволило віднести Квертин до групи практично нетоксичних речовин [25].

Іншим препаратом кверцетину, якому притаманні всі фармакологічні ефекти Квертину, але при вищому рівні ефективності, що обумовлено стовідсотковою біодоступністю та хорошою переносимістю у пацієнтів, є Корвітин (ліофілізований порошок для ін’єкцій) [17, 18]. Завдяки фармакокінетичним властивостям, а саме здатності його біоактивних метаболітів утримуватися в сироватці крові протягом тривалого часу для даного шляху введення (Т½ становить близько 7 год), призначення Корвітину має широкі можливості для застосування у разі необхідності терапії хворих у тяжкому та критичному стані [26].

Тривалі клінічні дослідження Корвітину при лікуванні гострого інфаркту міокарда дозволили визначити найбільш доцільні умови його ефективного клінічного застосування при лікуванні основного захворювання чи близьких за етіопатогенезом патологічних станів [27, 28].

В інструкції для медичного застосування Корвітину зазначено гостре порушення коронарного кровообігу, інфаркт міокарда, серцева недостатність, порушення церебральної гемодинаміки. Також показана нефропротекторна та гіпоазотемічна дія при гострій та хронічній нирковій недостатності, а також хронічному гломерулонефриті [22–24]. За токсикологічними характеристиками Корвітин є препаратом практично нетоксичним для організму людини, оскільки експериментально визначений показник ЛД50 перевищує 5000 мг/кг при внутрішньоочеревинному введенні у щурів [29].

Усе це окреслює доцільність застосування Корвітину у хворих на COVID-19 для лікування ускладнень з боку серцево-судинної, центральної нервової та інших систем й органів, що набуває особливої актуальності у хворих груп ризику, осіб похилого віку, що характеризуються поліморбідністю та коморбідністю.

Отже, вітчизняні лікарські препарати, що містять кверцетин, — Квертин та Корвітин, можуть стати перспективними засобами для профілактики інфікування та комплексного лікування хворих на COVID-19.

Проста біблейська істина, з якої ми розпочали нашу публікацію, діє у всі часи й у всіх народів. Український народ і наш час — теж не виняток. Тому давайте задумаємося над ефективним використанням власного наукового медико-фармацевтичного потенціалу у боротьбі з коронавірусною хворобою. Поставимося до нього з глибокою пошаною та довірою. А надійним дороговказом стануть численні дані доказової медицини та фармації, що переконливо свідчать про значні можливості ефективного та безпечного застосування препаратів кверцетину у лікуванні пандемії сьогодення.

Тож цілком логічним було б розпочати проведення в Україні КВ із застосуванням Квертину та Корвітину з метою обґрунтування застосування Квертину для профілактики інфікування коронавірусом та лікування легких форм коронавірусної хвороби у пацієнтів, які не належать до груп ризику, та медичного персоналу, а Корвітину — при лікуванні COVID-19 середнього та тяжкого ступеня.

Прим. ред.: коли верстався номер, Міністерство охорони здоров’я України опублікувало Наказ від 14.05.2020 р. №1138 «Про проведення клінічних випробувань лікарських засобів, призначених для здійснення заходів, спрямованих на запобігання виникненню та поширенню, локалізацію та ліквідацію коронавірусної хвороби (COVID-19)», який дозволяє проведення клінічних випробувань для препаратів Корвітин® та Квертин.

І.А. Зупанець, С.О. Фесенко*, А.С. Шаламай*

Національний фармацевтичний університет, м. Харків

*ПАТ «НВЦ «Борщагівський ХФЗ», м. Київ

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

  1. Behrens E.M., Koretzky G.A. Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.). 2017. Vol. 69, no. 6 (June). P. 1135–1143. https://doi.org/10.1002/art.40071.
  2. Guidelines on the management of acute respiratory distress syndrome/J.D. Griffiths, D.F. McAuley, G.D. Perkins et al. BMJ Open Resp. Res. 2019. May 24. 6(1). e000420. https://doi.org/10.1136/bmjresp-2019-000420.
  3. Into the eye of the cytokine storm/J.R. Tisoncik, M.J. Korth, C.P. Simmons et al. Microbiology and molecular biology reviews: MMBR. 2012. Vol. 76, no. 1 (March). P. 16–32. https://doi.org/10.1128/MMBR.05015-11.
  4. Anand David A.V., Arulmoli R., Parasuraman S. Overviews of biological importance of quercetin: a bioactive flavonoid. Rev. 2016. Vol. 10 (20). P. 84–89. https://doi.org/10.4103/0973-7847.194044.
  5. Rana A.C, Gulliya B. Chemistry and pharmacology of flavonoids — a review. Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research. Vol. 53, № 1. Р. 8–20. https://doi.org/10.5530/ijper.53.1.3.
  6. Lakhanpal P., Rai D.K. Quercetin: A versatile flavonoid. J. Med. Update. 2007. Vol. 2. P. 22–37. https://www.akspublication.com/paper05_jul-dec2007.htm.
  7. Antioxidant properties of quercetin/M. Zhang, S.G. Swarts, L. Yin et al. Exp. Med. Biol. 2011. Vol. 701. P. 283–289. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-7756-4_38.
  8. Биофлавоноиды как органопротекторы (кверцетин, корвитин, квертин)./Н.П. Максютина, А.А. Мойбенко, Н.А. Мохорт и др.; под ред. А.А. Мойбенко. К.: Наукова думка, 2012. 274 с.
  9. Nombuso Valencia Pearl Mkhize, Lihle Qulu, Musa Vuyisile Mabandla The Effect of Quercetin on Pro- and Anti-Inflammatory Cytokines in a Prenatally Stressed Rat Model of Febrile Seizures. Exp. Neurosci. 2017. 11. 1179069517704668. Published online 2017 May 19. https://doi.org/10.1177/1179069517704668.
  10. Antiviral activity of quercetin-3-β-O-D-glucoside against Zika virus infection/G. Wong, S. He, V. Siragam et al. Sin. 2017. Vol. 32 (6). P. 545–547. https://doi.org/10.1007/s12250-017-4057-9.
  11. Inhibition of enterovirus 71 replication and viral 3C protease by quercetin/C. Yao, C. Xi, K. Hu et al. J. 2018. Vol. 15 (1). Art. ID 116. https://doi.org/10.1186/s12985-018-1023-6.
  12. Smith M., Smith J.C. Repurposing Therapeutics for COVID-19: Supercomputer-Based Docking to the SARS-CoV-2 Viral Spike Protein and Viral Spike Protein-Human ACE2 Interface. ChemRxiv. 2020. Preprint. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.11871402.
  13. Potential Inhibitor of COVID-19 Main Protease (Mpro) From Several Medicinal Plant Compounds by Molecular Docking Study/S. Khaerunnisa, H. Kurniawan, R. Awaluddin et al. Preprints. 2020. P. 1–14. https://doi.org/10.20944/preprints202003.0226.v1.
  14. Marik P. EVMS critical care COVID-19 management protocol. EVMS Medical Group, 2020. URL: https://www.evms.edu/media/evms_public/departments/internal_medicine/EVMS_ Critical_ Care_ COVID-19_ Protocol.pdf (date of access 27.04.20).
  15. Flavonoids: promising natural compounds against viral infections/H. Zakaryan, E. Arabyan, A. Oo, K. Zandi. Archives Virol. Vol. 162. P. 2539–2551. https://doi.org/10.1007/s00705-017-3417-y.
  16. Kelly G.S. Quercetin. Monograph. Alternative Medicine Review. P. 172–194. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21649459.
  17. Shebeko S.K., Zupanets I.A., Popov O.S., Tarasenko O.O., Shalamay A.S. Effects of quercetin and its combinations on health. In: Polyphenols: mechanisms of action in human health and disease : monograph/R.R. Watson, R.V. Preedy, S. Zibadi. London: Academic Press, 2018. P. 373–394.
  18. Експериментальне дослідження фармакокінетичних властивостей кверцетину при пероральному застосуванні з модифікаторами розчинності/В.Ф. Усенко, І.А. Зупанець, О.О. Тарасенко, С.К. Шебеко. Медична хімія. Т. 14, № 1. С. 91–95.
  19. Лук’янчук В.Д., Войтенко А.Г. Кінетика вільнорадикальних реакцій у щурів з медикаментозним гепатитом при застосуванні таблеток «Кверцетин». Фармакологія та лікарська токсикологія. 2008. № 1–3. С. 52–57.
  20. Мамчур В.Й., Слесарчук В.Ю. Захисна дія препаратів кверцетину за умов моделювання гострого іммобілізаційного стресу. Фармакологія та лікарська токсикологія. № 1–3. С. 38–43.
  21. The effect of quercetin on oxidative stress markers and mitochondrial permeability transition in the heart of rats with type 2 diabetes/N.I. Gorbenko, O.Yu. Borikov, O.V. Ivanova et al. The Ukr. Biochem. J. Vol. 91, № 5. P. 46–54. https://doi.org/10.15407/ubj91.05.046.
  22. Зупанець І.А., Шебеко С.К., Харченко Д.С. Дослідження впливу парентеральної форми кверцетину на перебіг гострої ниркової недостатності у щурів. Медична хімія. № 1 (11). С. 98–102.
  23. Зупанець І.А., Шебеко С.К., Харченко Д.С. Експериментальне вивчення фармакологічних властивостей парентеральної форми кверцетину в умовах розвитку хронічної ниркової недостатності. Вісник фармації. 2009. № 2 (58). С. 75–78.
  24. Харченко Д.С., Зупанец И.А., Шебеко С.К. Изучение влияния кверцетина при парентеральном введении на биохимические показатели крыс с почечной недостаточностью на фоне хронического гломерулонефрита. Фармаком. № 2. С. 117–121.
  25. Усенко В.Ф. Вплив препарату «Квертин» на альтеративне та проліферативне запалення в експерименті. Клінічна фармація. Т. 15, № 3. С. 36–38.
  26. UPLC-MS/MS quantification of quercetin in plasma and urine following parenteral administration/I.A. Zupanets, Y.V. Pidpruzhnykov, V.E. Sabko et al. Clinical Phytoscience. Vol. 5. Art. ID 11.
  27. Пархоменко А.Н. Метаболическая терапия, или кардиопротекция при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы. Укр. мед. часопис. № 4 (66). C. 15–19.
  28. Блокатор 5-липоксигеназы Корвитин: влияние на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных с острым инфарктом миокарда/А.Н. Пархоменко, С.Н. Кожухов, А.А. Мойбенко, Т.И. Гавриленко. Рациональная фармакотерапия. 2008. № 2/1. С. 85–88.
  29. Зупанець І.А., Шебеко С.К., Харченко Д.С. Дослідження гострої токсичності та середньоефективних доз кверцетину при парентеральному введенні в умовах розвитку ниркової недостатності у щурів. Фармакологія та лікарська токсикологія. № 1 (8). С. 28–33.

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті