Прямые антикоагулянты и риск кровотечений: новые данные

Прямые антикоагулянты для перорального приема (Direct Oral Anticoagulants — DOAC) в Европе теперь используют гораздо чаще, чем антагонисты витамина K. В основном это связано с тем, что их легче дозировать из-за более предсказуемой фармакодинамики, и риск взаимодействия с пищей и другими лекарствами ниже. При этом DOAC и антагонисты витамина K характеризует эквивалентная эффективность в отношении предотвращения эмболических событий, но с первыми связана значительно меньшая частота внутричерепных геморрагических осложнений, включая внутримозговое кровоизлияние (Foerch C. et al., 2019).

Опубликованные 12 октября 2021 г. результаты общенационального исландского популяционного когортного исследования свидетельствуют: ривароксабан был связан с более высокими показателями желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), чем апиксабан и дабигатран, независимо от показаний к лечению (Ingason A. B. et al., 2021).

Рекомендация ESC

В настоящее время DOAC представляют собой основные терапевтические препараты для профилактики как венозной тромбоэмболии (ВТЭ), так и ишемического инсульта при фибрилляции предсердий (ФП). Рекомендации по ведению пациентов с ФП, опубликованные Европейским обществом кардиологов (European Society of Cardiology — ESC), содержат рекомендацию класса IA, согласно которой DOAC рекомендуются в качестве препаратов выбора для профилактики ФП вместо варфарина.

Кровотечения в пищеварительном тракте

Риск серьезных ЖКК зависит от режима приема DOAC. Результаты четырех важных рандомизированных контролируемых исследований III фазы кратко изложены в табл. 1.

Таблица 1. Относительный риск серьезных ЖКК на фоне DOAC по сравнению с варфарином по данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (Foerch C. et al., 2019)

Примечание: ОР — относительный риск; ДИ — доверительный интервал

По результатам сетевого метаанализа 29 РКИ и 4 крупных популяционных исследований, по сравнению с варфарином апиксабан показал снижение риска серьезного ЖКК (ОР 0,54; 95% ДИ 0,25–0,76), а ривароксабан проявлял тенденцию к повышению этого риска (ОР 1,40, 95% ДИ 1,06– 1.85) (Jin O. H. et al., 2021). Дабигатран (ОР 1,25, 95% ДИ 0,98–1,60), эдоксабан (ОР 1,07, 95% ДИ 0,69–1,65) и эноксапарин (ОР 1,24, 95% ДИ 0,63–2,43) не повышали в значительной мере риск желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с варфарином.

Анализ результатов нескольких ретроспективных когортных исследований из четырех европейских баз данных здравоохранения и шести канадских провинций, которые были выполнены для Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) для изучения профиля безопасности DOAC, показал совокупный ОР крупного ЖКК на фоне DOAC по сравнению с антагонистами витамина К 0,94 (95% ДИ 0,87–1,02). Ривароксабан продемонстрировал умеренно повышенный риск (ОР 1,11; 95% ДИ: 1,06–1,16). Апиксабан и дабигатран продемонстрировали снижение риска соответственно на 0,76 (95% ДИ 0,69–0,84) и 0,85 (95% ДИ 0,75–0,96) (van den Ham H.A., et al., 2021).

Факторы риска развития желудочно-кишечных кровотечений, связанных с NOAC, обобщены в табл. 2.

Таблица 2. Факторы, повышающие риск ЖКК на фоне DOAC (Anghel L. et al., 2020)

Примечание: HAS-BLED: система баллов, разработанная для оценки однолетнего риска крупного ЖКК у пациентов с ФП, принимающих антикоагулянты. Оценка составляет от 0 до 9 по семи параметрам: артериальная гипертензия, нарушение функции почек/печени (по 1 баллу каждый), инсульт, кровотечение в анамнезе или предрасположенность, лабильное международное нормализованное отношение, пожилой возраст (> 65 лет), одновременное употребление наркотиков/алкоголя (по 1 баллу каждое).

Исландское исследование

В исследование включили пациентов, которым DOAC были назначены впервые. В общей сложности было проведено сравнение 2157 пациентов, получавших апиксабан, 494 — дабигатран и 3217 — ривароксабан. На фоне ривароксабана отмечали более высокую общую частоту ЖКК (3,2 против 2,5 случая на 100 человеко-лет; ОР 1,42; 95% ДИ 1,04 -1,93) и серьезных ЖКК (1,9 против 1,4 случая на 100 человеко-лет; ОР 1,50; ДИ 1,00–2,24) по сравнению с апиксабаном. Когда в исследование были включены только пациенты с ФП, ривароксабан был связан с более высокими показателями ЖКК, чем апиксабан (ОР 1,40; ДИ 1,01–1,94) или дабигатран (ОР 2,04; ДИ 1,17–3,55). Дабигатран был связан с более низкими показателями ЖКК из верхних отделов, чем ривароксабан в обоих анализах.

С точки зрения авторов, более высокий риск ЖКК при приеме ривароксабана можно хотя бы частично объяснить различиями в фармакокинетике. Ривароксабан обычно назначают только один раз в сутки, но два других DOAC назначают 2 раза в сутки. Это приводит к более высоким уровням пиковой концентрации в плазме и большей антикоагулянтной эффективности, что повышает риск кровотечения. Лучшее соблюдение режима лечения среди пациентов, которым нужно принимать только одну таблетку вместо 2 в сутки, также является возможным объяснением.

Список использованной литературы

• Anghel L., Sascău R., Trifan A. (2020) et al. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and the Gastrointestinal Bleeding Risk in Real-World Studies. J Clin Med.; 9(5): 1398. Published 2020 May 9. doi:10.3390/jcm9051398.
• Foerch C., Lo E.H., van Leyen K. et al. (2019) Intracerebral Hemorrhage Formation Under Direct Oral Anticoagulants. Stroke. Apr; 50(4): 1034-1042. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023722. PMID: 30869572.
• Ingason A.B., Hreinsson J.P., Ágústsson A. S. et al. Rivaroxaban Is Associated With Higher Rates of Gastrointestinal Bleeding Than Other Direct Oral Anticoagulants: A Nationwide Propensity Score–Weighted Study. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 12 October 2021]. doi: 10.7326/M21-1474.
• Jin O.H., Hei R.K., et al. (2021) The risk of gastrointestinal hemorrhage with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Medicine, 100 (11): e25216. doi: 10.1097/MD.0000000000025216.
• van den Ham H.A., Souverein P.C., Klungel O.H., et al. (2021) Major bleeding in users of direct oral anticoagulants in atrial fibrillation: A pooled analysis of results from multiple population-based cohort studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 30(10): 1339-1352. doi: 10.1002/pds.5317. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34173286; PMCID: PMC8456818.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!