Одобрение первого в США препарата и другие перспективы лечения ахондроплазии

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) 19 ноября одобрило препарат компании BioMarin Voxzogo (восоритид) в инъекционной форме для улучшения роста детей в возрасте 5 лет и старше с ахондроплазией и открытыми эпифизами. В сентябре 2021 г. препарат был одобрен Европейской комиссией.

Ахондроплазия — наиболее частая форма карликовости. Средний рост взрослого с этим генетическим заболеванием составляет около 120 см. Люди с ахондроплазией имеют генетическую мутацию, вызывающую чрезмерную активность определенного гена, называемого рецептором фактора роста фибробластов 3-го типа (Fibroblast growth factor receptor — 3FGFR3). Восоритид — модифицированный натрийуретический пептид С-типа, связывающий рецептор натрийуретического пептида-B и подавляющий передачу сигналов к FGFR3 и, следовательно, способствующий формированию эндохондральной кости.

Результаты исследования

Безопасность и эффективность восоритида в улучшении роста были оценены в ходе продолжавшегося год двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы у пациентов 5 лет и старше с ахондроплазией и открытыми эпифизами (Savarirayan R. et al., 2020). В исследовании 121 участник был случайным образом распределен для получения подкожных инъекций восоритида (возраст в среднем 8,35 лет) или плацебо (возраст в среднем 9,06 лет). Исследователи измерили среднегодовую скорость роста участников. Исходное среднее значение данного показателя в группах плацебо и восоритида составляло 4,06 см/год и 4,26 см/год соответственно. На 52-й неделе среднегодовая прибавка по сравнению с зарегистрированной до включения в исследование составила –0,17 см/год для пациентов, получавших плацебо, и 1,40 см/год — для лиц, применявших восоритид, что привело к статистически значимому улучшению данного показателя на 1,57 см/год в пользу восоритида. Наблюдаемое увеличение роста происходило пропорционально как в позвоночнике, так и в нижних конечностях. Наиболее частыми побочными эффектами являются артериальная гипотензия, реакции в месте инъекции и рвота. Никакого прогрессирования костного возраста не наблюдали, что позволяет предположить, что препарат не снижает общую продолжительность роста. На упаковке восоритида также указано снижение артериального давления в качестве предупреждения, что означает, что это потенциально серьезный побочный эффект.

FDA разрешило применение восоритида в рамках ускоренной процедуры одобрения, которая позволяет одобрять лекарства, нацеленные на неудовлетворенные медицинские потребности, на основе суррогатных или промежуточных клинических конечных точек. Условием ускоренного утверждения является постмаркетинговое исследование, которое позволит оценить окончательный рост взрослого человека. По сообщению компании «BioMarin» в настоящее время препарат находится на рассмотрении регуляторных органов Японии, Бразилии и Австралии, и его одобрения в этих странах ожидают в 2022 г.

Продолжение исследования

По результатам продолженного до 2 лет наблюдения за детьми, рандомизированными для приема восоритида, среднегодовая скорость роста увеличилась с 4,26 см/год на исходном уровне до 5,39 см/год на 52-й неделе и 5,52 см/год на 104-й неделе (Savarirayan R. et al., 2021). Если среднегодовое увеличение прибавки в росте (1,57) распространить на оставшиеся до 18-летия в среднем 9 лет для участников данного исследования, то увеличение в росте по сравнению с плацебо составит 14,13 см без учета обычного пубертатного скачка роста. Однако из-за присущей детям с ахондроплазией вариабельности роста и меньшей величины пубертатного скачка долгосрочные эффекты будут известны только после того, как у них закроются зоны роста в костях. В ходе постмаркетингового исследования будут собраны данные о других показателях здоровья, таких как качество жизни и частота ожидаемых осложнений. Это исследование позволит определить, есть ли какие-либо долгосрочные побочные эффекты от терапии восоритидом, а также влияние этой терапии на ускорение полового созревания.

В других клинических исследованиях (ClinicalTrials.gov NCT03583697 и NCT04554940) восоритида будут изучать его безопасность и эффективность у детей с ахондроплазией в возрасте 3–60 месяцев, с целью получения дальнейшего представления о долгосрочном влиянии препарата на рост скелета, пропорции и функциональность костно-мышечной системы, а также о том, как лечение может облегчить наиболее серьезные медицинские осложнения ахондроплазии, в частности стеноз большого затылочного отверстия со сжатием ствола мозга и внезапной смертью.

Другие препараты в разработке

Помимо восоритида, другие потенциальные методы лечения ахондроплазии находятся в разработке у компаний Ascendis Pharma, BridgeBio и Pfizer.

Примечательно, что еще один натрийуретический продукт С-типа, с более длительным периодом полураспада, чем восоритид, разработан для еженедельного подкожного введения. По сообщению компании-разработчика Ascendis, технология TransCon увеличила время воздействия натрийуретического пептида С-типа с 2,5 мин до 120 ч, раскрывая его терапевтический потенциал и открывая новые горизонты биологии роста. Препарат, предназначенный для подкожного введения 1 раз в неделю, проходит клиническую разработку для лечения детей препубертатного возраста (2–10 лет) с ахондроплазией в исследовании II фазы и потенциально нацеливается на другие болезни роста.

По сообщению Рави Саварираяна с коллегами (Savarirayan R. et al., 2020), другие исследуемые лекарства, влияющие на патогенез ахондроплазии, включая растворимую молекулу рецептора фактора роста фибробластов-3 (FGFR3), используемую в качестве ловушки лиганда (рециферцепт) (Garcia S. et al., 2013) и селективный пероральный ингибитор тирозин-киназы/FGFR3 (инфигратиниб) (Komla-Ebri D. et al., 2016), показали эффективность в мышиных моделях ахондроплазии и в настоящее время проходят раннюю клиническую разработку. Будет интересно, может ли какое-либо из их действий быть синергетическим для возможной будущей комбинированной терапии.

Интересно, что низкомолекулярное соединение, нацеленное на повышенную активность FGFR3, разрабатывают как препарат для перорального приема. В июле 2020 г. американская компания BridgeBio Pharma, Inc. начала клиническое исследование II фазы PROPEL 2, в которой дети будут получать препарат однократно перорально в нарастающих дозах.

Частная биотехнологическая компания из Швейцарии Therachon Holding AG, приобретенная Pfizer в 2019 г., разработала рекомбинантный рецептор FGFR3-TA-46 (рециферцепт, Recifercept). В апреле 2023 г. должно завершиться рандомизированное клиническое исследование II фазы данного препарата, применяемого в качестве еженедельной подкожной инъекции в режиме трех разных доз в двух когортах участников (в возрасте от ≥2 лет до <11 лет и от ≥3 мес до <2 лет) (NCT04638153).

Цена и другой передовой препарат-кандидат от BioMarin

BioMarin установила прейскурантную цену восоритида около 320 000 долларов в год, сообщило издание «Statnews». С учетом скидок компания ожидает, что инновационный препарат будет приносить около 240 000 долларов дохода в год на каждого пациента, которых в США насчитывается около 3000 человек. Аналитики Уолл-Стрит предполагают, что пиковый объем продаж препарата составит около 1 млрд дол. в год. В компании заявили, что лекарственное средство будет доступно для пациентов из США в декабре.

Еще одна передовая разработка компании BioMarin — генный препарат для лечения пациентов с гемофилией типа А Roctavian (BMN 270) — летом 2020 г. был отклонен FDA по причине нехватки данных. BioMarin надеется повторно подать заявку на одобрение в следующем году.

Использованная литература

Garcia S., Dirat B., Tognacci T. et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013; 5: 203ra124.

Komla-Ebri D., Dambroise E., Kramer I. et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest 2016; 126: 1871–84.

Savarirayan R., Tofts L., Irving M. et al. (2020) Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet, Sep 5; 396(10252): 684-692. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31541-5. Erratum in: Lancet. Oct 10; 396(10257): 1070. PMID: 32891212.

Savarirayan R., Tofts L., Irving M. et al. (2021) Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study. Genet Med. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01287-7.

По материалам www.fda.gov; www.fiercepharma.com; ascendispharma.com; bridgebio.com; www.hopkinsmedicine.org; www.lpaonline.org; www.kisemberek.hu; фото организации «Маленькие люди Венгрии»/«Dávid Kisemberek Társasága»