Клинические испытания. Составление отчетов о безопасности. Часть II*

Настоящей публикацией мы продолжаем серию статей, посвященных надлежащей клинической практике (GCP), и остановимся на вопросах правильной и своевременной регистрации негативных проявлений, развившихся у испытуемых в ходе клинического испытания, и составления отчетов о безопасности (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 7 (628) от 18.02.2008 г.; № 8 (629) от 25.02.2008 г.; № 18 (639) от 5.05.2008 г.). Часто как у исследователей, так и у опытных специалистов по безопасности лекарственных средств вызывает затруднения оценка причинно-следственной связи между негативными проявлениями и приемом исследуемого лекарственного средства. Затруднения связаны прежде всего с тем, что объектом клинического исследования в большинстве случаев является новый, еще не достаточно изученный препарат.

При определении вероятности причинно-следственной связи большое значение имеет промежуток времени, который прошел с момента приема исследуемого препарата до развития негативного проявления.

Пример 1: через 7 дней после приема исследуемого препарата у пациента во время обследования было диагностировано онкологическое заболевание. В данном случае причинно-следственная связь между приемом препарата и развитием рака не прослеживается, так как после приема препарата прошло слишком мало времени для появления опухоли, которую можно выявить инструментальными методами обследования.

Пример 2: сразу после введения исследуемого препарата у пациента началась рвота. Такое побочное явление, вероятнее всего, связано с приемом исследуемого лекарственного средства.

Также следует обязательно учитывать скорость выведения препарата из организма пациента.

Пример 3: побочное явление развилось через 3 нед после окончания приема исследуемого препарата. Ранее, при проведении фармакокинетических исследований, было установлено, что следы препарата не обнаруживаются в организме уже через 2–3 сут после его приема. В таком случае вероятность причинно-следственной связи между побочным явлением и приемом препарата очень невелика.

Кроме того, необходимо обращать внимание на изменения в состоянии пациента.

Пример 4: пациент долгое время страдает от регулярных приступов мигрени, которые до начала лечения происходили два раза в месяц. После начала приема исследуемого препарата приступы мигрени участились и стали появляться два раза в неделю. Учащение приступов может быть зарегистрировано как изменение степени тяжести (ухудшение) имевшегося ранее состояния. Вероятность причинно-следственной связи с приемом препарата следует классифицировать как возможную.

На практике для доказательства причинно-следственной связи может применяться тест отмены и повторного введения исследуемого препарата (dechallenge/rechallenge test). Если побочное явление проходит после отмены препарата и  развивается вновь после возобновления его введения, тест считается положительным и подтверждает наличие причинно-следственной связи. Разумеется, применение такого теста должно быть строго ограничено из соображений безопасности испытуемых.

В случае, если после приема исследуемого препарата развилось угрожающее жизни состояние, которое было успешно купировано исследователем, повторное назначение препарата для установления причинно-следственной связи побочного явления с приемом исследуемого препарата недопустимо.

Исследователь должен четко осознавать, что в  интересах безопасности испытуемого он имеет право (и обязан) прекратить прием испытуемым исследуемого препарата в любой момент исследования.

Вопрос-ответ

Что означает понятие «непредвиденное побочное явление» и в каких документах описаны побочные реакции, зарегистрированные ранее при использовании данного исследуемого препарата?

Является ли побочная реакция ожидаемой (предвиденной) или непредвиденной, определяют на основании имеющейся информации об исследуемом или зарегистрированном препарате. Все возможные известные побочные реакции препарата должны быть перечислены в  инструкции по  применению лекарственного средства (Summary of product characteristics) для зарегистрированных препаратов и в брошюре исследователя (Investigator’s Brochure — IB) для исследуемых лекарственных средств.

Всем исследователям, участвующим в испытании данного препарата, должен быть предоставлен текст инструкции по применению лекарственного средства и/или брошюры исследователя, а также даны все необходимые разъяснения по их содержанию. Протокол исследования должен содержать всю известную на момент его составления информацию о возможных побочных эффектах исследуемого препарата и рекомендации по их лечению (если таковые уже разработаны).

Вопрос-ответ

Как проводится оценка побочных явлений в  двойных слепых клинических исследованиях, когда исследователь не знает, какой именно препарат (или в какой дозировке) получает испытуемый?

При оценке причинно-следственной связи побочного явления и его непредвиденности в таком случае следует исходить из предположения, что пациент принимал исследуемый препарат. В случае если побочное явление будет расценено исследователем как серьезная, связанная с приемом исследуемого препарата, непредвиденная побочная реакция, код лечения такого пациента может быть раскрыт до окончания исследования. Но сделано это может быть только в интересах безопасности испытуемого или при необходимости определения тактики дальнейшего лечения.

Пример: у испытуемого — пациента с онкологическим заболеванием — развилось серьезное негативное явление, в связи с чем пришлось прекратить лечение в рамках исследования. Исследование проводится слепым методом, то есть исследователю неизвестно, что именно получал пациент — препарат сравнения или исследуемое лекарственное средство. Для того,чтобы выбрать препарат для дальнейшего лечения испытуемого вне исследования, у исследователя может возникнуть необходимость узнать, какое лекарственное средство получал испытуемый.

Необходимость незамедлительного раскрытия кода лечения до окончания исследования — это чрезвычайная, редкая и нетипичная ситуация, которую исследователь должен обсудить с медицинским монитором проекта или представителем компании-спонсора, за исключением случаев, когда раскрытие кода необходимо для устранения непосредственной угрозы жизни и здоровью пациентов. В большинстве случаев необходимости раскрытия кодов до окончания исследования нет. Следует отметить, что с точки зрения правил статистического анализа, пациенты, код лечения которых был раскрыт, не учитываются в так называемом per-protocol analysis, то есть основном статистическом анализе любого исследования, куда включают только тех пациентов, которые были включены, пролечены и выведены из исследования в полном соответствии с протоколом. Иными словами, необоснованное раскрытие кода исследования у пациентов приводит к снижению мощности, то есть достоверности, статистического вывода.

После раскрытия кода лечения возможны три варианта регистрации серьезного негативного проявления в зависимости от того, какой препарат получал испытуемый:

— если пациент получал исследуемый препарат, серьезное побочное явление классифицируется как подозреваемая непредвиденная серьезная побочная реакция (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction), информация о которой должна быть направлена в регуляторные органы, этический комитет (ЭК) и другим исследователям (такое информирование входит в обязанности спонсора);

— если пациент получал зарегистрированное лекарственное средство в качестве препарата сравнения, необходимо повторно оценить непредвиденность побочного эффекта на основании имеющейся информации о препарате. Если явление окажется непредвиденным, о нем также следует сообщить в регуляторные органы и ЭК;

— побочные явления, связанные с приемом плацебо, обычно не отвечают критериям серьезной побочной реакции (Serious Adverse Drug Reaction). Тем не менее, если причинно-следственная связь между побочным явлением и введением плацебо подтвердится, спонсор обязан проинформировать об этом регуляторные органы и ЭК.

Процедура раскрытия кодов лечения обязательно должна быть описана в протоколе исследования.

Вопрос-ответ

Чем определяется ответственность компании-спонсора за составление отчетов по безопасности и  уведомление регуляторных органов и  ЭК?

Разделы 16 «Информация по безопасности» и  17 «Сообщение о побочных эффектах лекарственных средств» гл. 5 действующей редакции руководства ICH GCP так формулируют обязанности спонсора, связанные с необходимостью уведомлять регуляторные органы и ЭК, а также исследователя/медицинское учреждение о новых данных по безопасности исследуемого препарата:

5.16.1. Спонсор несет ответственность за оценку безопасности исследуемого препарата в течение всего клинического испытания.

Комментарий: спонсор обязан незамедлительно регистрировать все сообщения исследователей о серьезных побочных явлениях в исследовании. Спонсор обязан сохранять информацию обо всех побочных явлениях, зарегистрированных исследователями.

5.16.2. Спонсор обязан незамедлительно уведомить исследователя/медицинское учреждение, а также регуляторные органы обо всех установленных фактах, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасность испытуемых, проведение исследования или решение ЭК о продолжении исследования.

5.17.1. Спонсор обязан своевременно сообщать обо всех серьезных непредвиденных побочных реакциях всем участвующим в испытании исследователям, в  ЭК и, если требуется, в регуляторные органы.

5.17.2. Экспресс-отчеты о побочных эффектах лекарственных средств должны соответствовать действующим нормативным требованиям и  руководству ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности».

Комментарий: форма подачи уведомлений в регуляторные органы оговаривается в действующих нормативных документах. Например, в  США рекомендуемой формой является FDA Form 3500A (MedWatch) [11], в  странах ЕС — CIOMS-I form «Suspected Adverse Reaction Report» [12], в  Украине принимаются отчеты о безопасности в обоих форматах. Если спонсор исследования — украинская фармацевтическая компания или научное учреждение, то следует использовать специальную форму: приложение 15 к приказу МЗ Украины № 66 от 13.02.2006 г. [7].

5.17.3. Спонсор предоставляет в регуляторные органы новые данные по безопасности исследуемого препарата и периодические отчеты в соответствии с  действующими нормативными требованиями.

Вопрос-ответ

Каковы временные рамки, в  течение которых компания-спонсор обязана уведомлять регуляторные органы, ЭК, исследователей и медицинские учреждения о зарегистрированных побочных явлениях и побочных реакциях?

Срок подачи уведомлений о непредвиденных серьезных побочных реакциях указан в национальных нормативных документах. В большинстве стран, проводящих клинические исследования (включая Украину, Россию, страны ЕС), уведомление о смертельных или угрожающих жизни непредвиденных побочных реакциях должно быть передано в регуляторные органы в  течение 7 календарных дней. Уведомление обо всех остальных непредвиденных побочных реакциях должно быть передано в эти инстанции в течение не более 15 календарных дней. В  США спонсор обязан сообщать о непредвиденных серьезных побочных реакциях в письменном виде в  течение 15 календарных дней. Об угрожающих жизни непредвиденных побочных реакциях и  непредвиденных побочных реакциях с летальным исходом следует дополнительно сообщать по телефону или факсу в течение 7 календарных дней. Отсчет времени начинается с момента, когда спонсору впервые стало известно о непредвиденном серьезном побочном эффекте препарата, или с того момента, как серьезное побочное явление (Serious Adverse Event) решено классифицировать как непредвиденную серьезную побочную реакцию (например в случае, когда в исследовании на протяжении некоторого времени зарегистрировано много однотипных серьезных побочных явлений, которые в каждом случае были расценены как несвязанные, однако после дополнительного анализа специалистами по безопасности сделан вывод о существовании взаимосвязи между приемом исследуемого препарата и обсуждаемым побочным явлением и  принято решение об изменении классификации всех накопленных сообщений). Спонсор обязан сообщить в регуляторные органы и ЭК дополнительную информацию о непредвиденной серьезной побочной реакции. Сроки подачи сообщения устанавливает национальное законодательство. Согласно европейским и украинским требованиям срок предоставления дополнительной информации равен 8 календарным дням с момента подачи первого уведомления о непредвиденной серьезной побочной реакции. В США спонсор обязан сообщить дополнительную информацию сразу же, как только она стала ему известна. Спонсор обязан информировать всех исследователей, которые принимают участие во всех клинических испытаниях данного лекарственного средства, обо всех побочных реакциях препарата, которые могут повлиять на безопасность испытуемых. Информация может быть представлена в  виде сводного перечня непредвиденных серьезных побочных реакций. Периодичность предоставления такого перечня зависит от особенностей клинического исследования и количества непредвиденных серьезных побочных реакций, о которых стало известно спонсору.

Исследователи обязаны хранить всю новую информацию о безопасности, которую они получали в ходе проекта, в документах исследования, а также предоставлять копии данных документов в локальные ЭК. В тех случаях, когда вновь полученная информация существенно изменяет профиль безопасности лекарственного средства и может повлиять на решение испытуемых продолжать свое участие в исследовании, исследователь обязан ознакомить испытуемых с  этой информацией и документировать факт такого ознакомления (как правило, речь идет о пересмотренной спонсором и одобренной ЭК новой версии информированного согласия, которую необходимо предложить переподписать всем испытуемым). Пациент или здоровый доброволец имеет право принять решение о прекращении своего участия в исследовании после ознакомления с полученной информацией.

Вопрос-ответ

Каковы требования к структуре и периодичности сводного отчета по безопасности, предоставляемого спонсором клинического исследования?

Цель периодического отчета о безопасности — сообщить новую информацию о безопасности, полученную за отчетный период в ходе исследования данного препарата. Для международных исследований следует сообщать информацию, собранную во всех странах, где проводятся какие-либо клинические исследования данного исследуемого средства (или его определенной формы).

Основные разделы периодического отчета о безопасности таковы:

— отчет о безопасности испытуемых в клиническом исследовании, включая полный анализ безопасности и оценку соотношения эффективности лечения и возможного риска, связанного с приемом исследуемого препарата;

— перечень всех серьезных побочных явлений, включая все серьезные непредвиденные побочные реакции, которые были зарегистрированы за отчетный период во всех странах, которые участвуют в данном исследовании;

— сводная таблица всех побочных явлений, которые были зарегистрированы за время проведения исследования, сгруппированных по органам и системам.

Установленный срок подачи периодических отчетов указан в национальных нормативных документах. Обычно периодические отчеты подают один раз в год, при этом отчетный период начинается с даты, когда исследование (или первое из нескольких исследований) было одобрено регуляторными органами данной страны. Если не указано иначе, отчет должен быть подан в течение 60 дней от даты окончания отчетного периода. Согласно европейским требованиям при проведении краткосрочных исследований (длительностью менее 6 мес) отчет о безопасности должен быть подан вместе с уведомлением об окончании исследования в течение 90 дней с  момента окончания исследования.

Вопрос-ответ

В чем заключаются обязанности регуляторных органов в контексте оценки безопасности исследуемых лекарственных средств?

Регуляторные органы обязаны регистрировать все поступившие сообщения о непредвиденных серьезных побочных реакциях исследуемого препарата и проводить их анализ. Если имеются основания предполагать, что в ходе исследования появляется дополнительный риск для здоровья испытуемых, регуляторные органы имеют право запросить у спонсора дополнительную информацию о безопасности исследуемого лекарственного средства. Запрошенная информация должна быть предоставлена в установленные сроки, указанные в нормативных документах (в Украине — в течение 7 дней [7]). Если спонсор не предоставил информацию в указанный срок, регуляторные органы имеют право принять решение о временной или полной остановке данного клинического исследования, о чем письменно уведомляют спонсора и исследователей.

Вопрос-ответ

Каковы источники получения данных о побочных явлениях в клиническом исследовании?

Побочное явление может быть выявлено исследователем непосредственно при осмотре испытуемого. Также побочное явление может быть обнаружено в результате опроса испытуемого. При каждом визите испытуемого в клинику исследователь обязан активно расспросить его о жалобах, изменениях в самочувствии, госпитализациях, консультациях у врачей других специальностей, случаях нетрудоспособности и  т.д., произошедших с момента предыдущего визита. Кроме того, о побочном явлении может сообщить сам испытуемый или его родственники.

Данные дополнительных методов обследования (например лабораторных анализов, ЭКГ и  т.д.) также могут отвечать критериям побочного явления. Согласно требованиям ICH GCP тщательная оценка данных лабораторных анализов и результатов инструментальных обследований входит в обязанности исследователя.

Вопрос-ответ

Расценивать ли беременность, наступившую во время участия пациентки в  клиническом исследовании, как побочное явление или серьезное побочное явление?

Беременность сама по себе не является неблагоприятным медицинским проявлением, поэтому не должна расцениваться как побочное явление или серьезное побочное явление (если иное не указано в  протоколе). Согласно определению, приведенному в документе ICH E2A серьезным побочным явлением должен считаться врожденный дефект или наследственная патология. Как серьезные побочные явления расцениваются также самопроизвольные, спонтанные или терапевтические аборты. Если зачатие произошло во время курса лечения исследуемым препаратом или в течение определенного протоколом времени после окончания курса, об этом необходимо немедленно сообщить спонсору клинического исследования. В  некоторых случаях для такого экстренного уведомления предусматривается использование такой же формы, как и при сообщении о серьезных побочных явлениях, некоторые же компании просят в таких случаях заполнять специальную индивидуальную регистрационную форму беременных.

Важно помнить, что так или иначе обо всех беременностях испытуемых (а также сексуальных партнерш испытуемых), наступивших во  время участия в  исследовании, необходимо сообщать спонсору.

Вопрос-ответ

Если при пренатальном скрининге (например амниоцентезе) выявляют врожденную патологию плода, является ли это отдельным серьезным нежелательным явлением Подлежит ли такой случай срочному уведомлению или необходимо дождаться родоразрешения и  подтверждения диагноза?

В случае, когда в результате пренатального скрининга выявляют врожденную патологию плода, исследователь обязан немедленно сообщить об этом спонсору и в ЭК, поскольку такая патология является серьезным побочным явлением. Если в соответствии с протоколом клинического исследования беременность сама по себе расценивается как серьезное побочное явление, об указанном случае следует сообщить как об отдельном событии. Исследователь должен отправить указанные уведомления, как только ему стали известны такие данные, — ожидание родоразрешения в этом случае будет проявлением безответственности, поскольку за эти несколько месяцев ожидания подобные аномалии могут развиться и при других беременностях, наступивших на фоне приема исследуемого препарата. Если после родоразрешения (срочного, досрочного или искусственного прерывания) будут выявлены новые данные об этой аномалии, о них необходимо будет сообщить спонсору и в ЭК в виде повторного уведомления.

Вопрос-ответ

В каком виде необходимо сообщать спонсору о случайной передозировке исследуемого препарата (является ли такое событие побочным явлением)?

Сама по себе случайная передозировка исследуемого препарата, не сопровождающаяся клиническими или лабораторными отклонениями, не является побочным явлением. Однако любое неблагоприятное медицинское проявление, развившееся после случайной передозировки, необходимо расценивать и сообщить о нем как о побочном явлении (или серьезном побочном явлении, в зависимости от тяжести). Поскольку любая случайная передозировка исследуемого препарата представляет потенциальную опасность для испытуемого, его необходимо тщательно наблюдать, все данные должны быть занесены в первичную документацию и индивидуальную регистрационную форму и переданы спонсору. Ответственный исследователь должен принять решение (сам или посоветовавшись с медицинским монитором исследования) о возможности дальнейшего назначения исследуемого препарата испытуемому, и обсудить это решение с самим пациентом.

Кроме того, ответственный исследователь должен обсудить со своими коллегами и помощниками такой случай, определить его причины (поломка оборудования, ошибка медицинского персонала, неправильный инструктаж пациента и др.) и предпринять все необходимые меры для избежания его повторения (повторный тренинг персонала, техническое обслуживание или внеплановая калибровка прибора, дополнительный инструктаж пациента(-ов)). Все эти действия должны быть задокументированы в файле исследования (например в виде деловой записки, memo to file). n

Максим Белоцерковский, Ольга Голубева, Ирина Тесленко

*Продолжение. Часть I — см. «Еженедельник АПТЕКА» № 18 (639) от 5.05.2008 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи