Виживає не сильніший і не розумніший,
а той, хто найкраще реагує на зміни,
що відбуваються.
Гордон Драйден
Вишукане мистецтво каліграфії, міжконтинентальні перегони вітрильних чайних кліперів, революційні фотоапарати «Полароїд» та багато інших важливих у свій час винаходів втратили своє значення після появи нових, більш ефективних технологій. Сьогодні вони зайняли свої ніші як хобі, музейні експонати і навчальні засоби. Подібний шлях в Україні зараз проходить мистецтво виготовлення ліків в аптеках. Яку нішу займуть екстемпоральні ліки в Україні? Чи буде розвиватися аптечне виготовлення із використанням сучасних матеріалів, обладнання і нового досвіду (як, наприклад, це відбулося в Польщі), чи воно відійде в минуле і стане скромним розділом курсу «Історія фармації»? Мабуть, зараз є більш масштабні, пріоритетні та нагальні проблеми і виклики у фармацевтичній галузі, які потребують нашої уваги і ресурсів. Але в професійній спільноті від ветеранів аптечної справи і керівників кафедр технології ліків регулярно лунають заклики «відродити» виготовлення екстемпоральних ліків. Тому в цій статті разом з доктором фармацевтичних наук, директором «Артеріум ЛТД» Сергієм Суром обговоримо переваги і недоліки таких препаратів, а також фактори, що впливали на діяльність з виготовлення ліків в аптеках в УРСР.
Пролог. Середньовічні аптеки, 4 індустріальні революції і виготовлення екстемпоральних ліків у розвинених країнах
Перші документальні згадки про аптеки в Середньовічній Європі датуються ХІІІ ст. На території України перші аптеки з’явилися у Львові на межі ХІV–XV ст., а вже через 300 років, у 1715 р., перша аптека була відкрита в Києві.
Протягом століть аптекарі використовували ручну працю для виготовлення ліків в основному з рослинної, менше — з тваринної або мінеральної сировини відповідно до рецептур і технологій, описаних у перших фармакопеях. Середньовічних аптек було небагато, їх продуктивність була низькою, а вартість ліків — високою, що робило їх доступними лише для багатих верств населення.
За останні 250 років світом прокотилися 4 промислові революції, докорінно змінивши способи виробництва товарів (у тому числі й лікарських засобів), їх якість і доступність1.
Перша промислова революція почалася в Британії у 1760-х роках і тривала до 1830-х. У цей час замість ручної праці почали використовувати машини, енергію води й пари, а також нові технології в текстильній, металообробній та інших галузях промисловості.
Товари, які колись виготовлялися ремісниками вручну протягом днів, тижнів чи навіть місяців, стали товарами масового виробництва, швидко і у великій кількості виготовлених машинами.
Хоча перша промислова революція не спричинила негайного впливу на фармацевтичну галузь, вона (разом із науковою революцією XVII ст.) заклала основу для подальших змін у фармацевтичній галузі.
Наприкінці 1800-х і на початку 1900-х років світ переживав другу промислову революцію, лідерами якої стали Німеччина і США. Використання легших і синтетичних матеріалів, а також нових джерел енергії відкрило нові можливості для розширення виробництва товарів.
Це був час великого прогресу для фармацевтичної галузі.
При великих аптеках і аптечних товариствах почали створюватися напівпромислові лабораторії, які згодом розвинулися у великі підприємства для виробництва готових лікарських засобів.
У 1846 р. Адольф Марцинчик у Києві організував при своїй аптеці «Парову лабораторію фармацевтичних і галенових препаратів», яка з часом стала великою фармацевтичною фабрикою і трансформувалася в сучасне підприємство АТ «Київмедпрепарат».
У 1900 р. у Львові сім’я аптекарів заснувала оптову фармацевтичну компанію «Петро Миколяш і Спілка», а у 1910 р. відкрила фармацевтичну фабрику «Лаокоон», яка згодом стала АТ «Галичфарм».
Іншими шляхами створення фармацевтичних підприємств у цей період у США, Німеччині та інших європейських країнах було утворення нових профільних фармацевтичних компаній (Pfizer, Eli Lilly) або відгалуження фармацевтичного виробництва від компаній, що виготовляли хімічні продукти і барвники (Bayer).
У період між Першою і Другою світовими війнами ми бачимо не лише створення нових ключових лікарських засобів, таких як інсулін і пеніцилін, а й поштовх до того, щоб зробити їх широкодоступними шляхом масового виробництва, що стало можливим безпосередньо завдяки інноваціям і досягненням другої промислової революції.
Третя промислова революція почалася у другій половині ХХ ст. з винаходом комп’ютерів, появою електроніки та використанням ядерної енергії. Вона стала найважливішою для фармацевтичної галузі.
Після талідомідової трагедії Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (U.S. Food and Drug Administration — FDA) у 1962 р. посилило регулювання і тестування лікарських засобів перед їх реєстрацією, що стало основою для сучасних підходів до забезпечення їх безпеки, ефективності та якості. У 1964 р. була прийнята Гельсінська декларація Всесвітньої медичної асоціації «Етичні принципи медичних досліджень за участю людини у якості об’єкта дослідження». У 1971 р. ЄС запровадив принципи Належної виробничої практики (Good Manufacturing Practice — GMP) для лікарських засобів і ветеринарних препаратів, згодом була розроблена низка нормативних документів з належних практик (Good x Practice — GxP) для доклінічних, клінічних випробувань лікарських засобів, дистрибуції, аптек тощо.
У 1990 р. була створена Міжнародна рада з гармонізації технічних вимог до лікарських засобів для людини (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use — ICH) з метою глобальної гармонізації стандартів, форматів і процедур у фармацевтичній галузі. Настанови ІСН на сьогодні встановлюють найвищі стандарти з безпеки, ефективності і якості лікарських засобів, які використовуються національними регуляторними органами більшості країн.
Комп’ютери зробили дослідження легшими, а інформацію — доступнішою. Комунікаційні технології об’єднали людей у всьому світі для співпраці в небаченому раніше масштабі.
Зараз ми перебуваємо на етапі четвертої промислової революції, яку започаткував інтернет. Вибух технологій і комунікацій суттєво змінює способи роботи промислових організацій. Інтернет, розвиток штучного інтелекту, автоматизація та вдосконалення робототехніки забезпечують нові можливості для фармацевтичної індустрії.
На сьогодні фармацевтична індустрія використовує всі досягнення останніх кількох сотень років у прагненні постійного розвитку досконалості та прогресу.
На відміну від фармацевтичної індустрії, 4 промислові революції мало вплинули на процеси виготовлення ліків в аптеках, де продовжували використовувати ручну працю та технології ХІХ–ХХ ст.
З підвищенням рівня промислового виробництва ліків та посиленням стандартів і регуляторного контролю виготовлення екстемпоральних лікарських засобів в аптеках поступово зменшилося. Вони зайняли свою нішу там, де промислове виробництво готових препаратів було недоцільним або економічно невигідним.
Екстемпоральні ліки можуть застосовуватися у пацієнтів з алергією, які потребують ліків без певних барвників або інших компонентів. Також вони можуть бути корисні хворим літнього віку чи дітям, які не можуть проковтнути таблетку або капсулу і потребують ліків у рідкій лікарській формі. У ситуації, коли пацієнтові не підходять існуючі готові ліки, лікар може виписати йому «індивідуальний пропис» для виготовлення екстемпорального лікарського засобу, який, на переконання лікаря, буде найбільш придатним для лікування цього пацієнта.
При цьому важливо, щоб споживачі екстемпоральних ліків були поінформовані і знали, що вони не зареєстровані регуляторними органами. Це означає, що регуляторні органи не перевіряють їх безпеку, ефективність, якість і коректність інформації про них до того, як екстемпоральні лікарські засоби дійдуть до споживача. Така ситуація підвищує ризики для пацієнтів.
Додаткові ризики для пацієнтів може нести некоректна інформація аптек про виготовлені ліки. Наприклад, FDA помітило, що деякі аптеки робили неправдиві та оманливі заяви про те, що екстемпоральні ліки є безпечними та ефективними навіть для лікування серйозних захворювань, безпідставно декларуючи їх відповідність вимогам FDA.
Крім того, недотримання належної практики виготовлення ліків в аптеках може призвести до серйозних проблем з якістю, таких як забруднення, невідповідна сила дії, якість та/або чистота. Це може нанести шкоду здоров’ю і навіть стати причиною смерті пацієнтів2.
FDA дослідило багато випадків серйозних небажаних ефектів у пацієнтів, пов’язаних із застосуванням у США неякісних екстемпоральних ліків. Найвідомішим був інцидент у 2012 р., коли ін’єкційні ліки, виготовлені в аптеці штату Массачусетс, були забруднені патогенними мікроорганізмами, що призвело до понад 750 випадків інфікування та понад 60 випадків смерті пацієнтів у 20 штатах3.
Після цього випадку Конгрес США у 2013 р. ухвалив Закон про якість та безпеку ліків (Drug Quality and Security Act — DQSA), яким внесено важливі оновлення до Федерального закону про харчові продукти, ліки та косметику (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act — FD&C Act) щодо виготовлення екстемпоральних лікарських засобів.
Сучасне промислове виробництво забезпечує більш високий рівень якості, ефективності і безпеки готових ліків порівняно з екстемпоральними, значно довший термін придатності і вищу економічну доступність за рахунок ефекту більшого масштабу. Тому з урахуванням вказаних ризиків у розвинених країнах загальним стало правило, що не слід виготовляти в аптеках ті лікарські засоби, які виробляються фармацевтичною промисловістю.
Приквел. Розквіт аптечного виготовлення ліків в останній період СРСР і УРСР
СРСР був країною з найбагатшими у світі природними ресурсами, але він збанкрутував і розпався у 1991 р. через неефективність соціалістичної економіки, гіперцентралізованої системи управління та величезні військові витрати на гонку озброєнь.
Але водночас 1970–1980-ті роки стали періодом розквіту виготовлення екстемпоральних ліків у СРСР. Це було зумовлено кількома чинниками:
1. Невеликий асортимент зареєстрованих готових препаратів спонукав виготовляти ліки в аптеках.
У 1980-х роках у СРСР було зареєстровано лише близько 2800 лікарських засобів. Переважно це були радянські готові ліки, вироблені на обмеженій кількості фармацевтичних заводів, а також на фармацевтичних фабриках при обласних аптечних управліннях. Невеликий перелік іноземних готових ліків поставлявся здебільшого із соціалістичних країн (Польща, Угорщина, Болгарія тощо).
В УРСР, як і в цілому в СРСР, усі фармацевтичні заводи, фабрики, склади, контрольно-аналітичні лабораторії та аптеки були в державній власності і мали вертикальну систему державного управління.
Поява нових вітчизняних готових ліків гальмувалася через відсутність економічної конкуренції та мотивації, а також небажанням керівників заводів брати на себе додаткові клопоти із впровадженням нових продуктів. Постачання нових сучасних іноземних готових ліків у СРСР обмежував дефіцит валютних коштів для їх закупівлі.
У СРСР на фармацевтичних заводах не вироблялися готові ліки у формі інфузійних розчинів, хоча на багатьох м’ясокомбінатах і молокозаводах на випадок війни були побудовані, оснащені і зберігалися в законсервованому стані цехи з виробництва таких препаратів.
Готові ліки у формі очних крапель також не виготовлялися в СРСР. А м’які лікарські форми (креми, мазі і супозиторії) вироблялися в недостатній кількості лише одним заводом.
Тому в зазначений період в умовах аптек виготовлялося близько 30–70% ліків у формах ін’єкційних та інфузійних розчинів, очних крапель, порошків, мікстур, мазей і свічок. Таким чином, екстемпоральні лікарські засоби частково компенсували дефіцит, який не покривали наявні готові ліки.
Лікарі в УРСР добре знали асортимент ліків і виписували рецепти пацієнтам і замовлення для лікувально-профілактичних закладів як на готові, так і на екстемпоральні ліки.
2. Розвинена система аптек, які займалися виготовленням екстемпоральних ліків.
Керівництво МОЗ УРСР у 1960–1980-х роках розвивало систему аптек, щоб досягти в 1985 р. нормативу — одна аптека на 8,5 тис. населення (на 10 тис. в містах і селищах міського типу та на 6,5 тис. — у сільській місцевості).
Для створення й оснащення нових аптек та переоснащення старих централізовано виділялися значні капітальні кошти з державного бюджету, а також приміщення та обладнання.
У 1980 р. кількість аптек в УРСР досягла близько 6,3 тис. (табл. 1), з яких близько 500 були лікарняними або міжлікарняними. Майже всі аптеки в містах і селищах міського типу мали відділи з виготовлення ліків, тоді як більшість маленьких аптек у сільській місцевості могли реалізовувати тільки готові препарати. Крім аптек, готові ліки реалізовували також близько 17,5 тис. аптечних пунктів у поліклініках, медичних частинах підприємств і при фельдшерсько-акушерських пунктах.
1980 р. | 1991 р. | 2018 р. | 2023 р. | |
Аптеки | Близько 6300 | 6539 | 18 037 | 19 878 |
Зокрема кількість аптек, які виготовляють екстемпоральні ліки | (?) | 5519 (84,4%) |
347 (1,9%) |
247 (1,2%) |
Аптечні пункти | Близько 17 500 | 18 498 | 4643 | 3518 |
Точки роздрібної торгівлі (аптеки+аптечні пункти) | Близько 23 900 | 25 037 | 23 138 | 23 396 |
У 1991 р., останньому році існування СРСР, в Україні налічувалося понад 6,5 тис. аптек (467 з них були лікарняними або міжлікарняними). З них понад 5,5 тис. аптек (84,4% загальної кількості) виготовляли ліки, зокрема 1526 аптек — і у формі інфузійних розчинів.
Співвідношення кількості упаковок готових та екстемпоральних ліків у 1991 р., реалізованих в УРСР за рецептами населенню та лікувально-профілактичним закладам, становило 986,1 і 95,5 млн відповідно. Співвідношення вартості всіх реалізованих в УРСР у 1991 р. готових і екстемпоральних ліків становило 612,9 і 31,5 млн карбованців.
Тобто частка екстемпоральних ліків у загальних обсягах препаратів, реалізованих у 1991 р., становила 8,8% в упаковках і 4,9% — у грошах.
Постачання аптекам активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ), допоміжних і пакувальних матеріалів, етикеток, обладнання, посуду, приладів тощо для виготовлення екстемпоральних ліків в УРСР здійснювалося централізовано через 41 республіканський або обласний аптечний склад. Вхідний контроль АФІ і допоміжних речовин здійснювали 39 контрольно-аналітичних лабораторій міських та обласних аптечних управлінь.
Таким чином, в УРСР та СРСР було створено потужну систему державних аптек з виготовлення ліків та організовано централізоване постачання матеріалів і обладнання для цієї діяльності.
3. Адекватна система нормативно-технічних документів, навчання аптечній технології і контролю якості екстемпоральних лікарських засобів.
Останніми роками існування СРСР аптечна галузь мала достатню і детальну систему нормативно-технічних документів (НТД) і пов’язаних з ними довідкових матеріалів, у тому числі для виготовлення екстемпоральних ліків. Головним розробником вказаних документів був створений у 1940 р. Всесоюзний науково-дослідний інститут фармації.
Профільні Науково-дослідні інститути і вищі заклади освіти СРСР і УРСР готували десятки НТД, рецептурних довідників, посібників, методичних рекомендацій для медичних і фармацевтичних співробітників, які затверджувалися МОЗ або Головним аптечним Управлінням (ГАПУ).
Основними НТД для виготовлення екстемпоральних ліків у СРСР були наступні:
- Державна Фармакопея СРСР Х видання 1968 р.;
- Інструкція по санітарному режиму аптек, затверджена наказом МОЗ СРСР від 30.04.1985 р. № 581;
- Інструкція по контролю якості лікарських засобів, що виготовляються в аптеках, затверджена наказом МОЗ СРСР від 30.04.1985 р. № 582.
Підготовку провізорів (з вищою освітою) в УРСР здійснювали три вищі заклади освіти — Харківський фармацевтичний інститут і фармацевтичні факультети Запорізького і Львівського медичних інститутів. Фармацевтів (із середньою освітою) в УРСР готували кілька фармацевтичних училищ. До програми підготовки як провізорів, так і фармацевтів входив предмет «Аптечна технологія ліків».
Це був один з моїх улюблених предметів під час навчання на фармацевтичному факультеті Запорізького медінституту у 1978–1983 рр. Його вивчали на 3-му курсі, а також під час одномісячної практики на 5-му курсі в аптеках, які виготовляли ліки (загалом близько 300 год).
Рівень знань з аптечної технології, отриманий під час навчання, на той час був цілком достатнім для виготовлення екстемпоральних ліків. Хоча за час моєї дворічної роботи заступником завідувача Центральної районної аптеки № 43 м. Березівка Одеської обл. у мене була нагода особисто виготовити лише близько 10 препаратів.
4. Дивна економіка виготовлення ліків в аптеках УРСР і СРСР.
В аптеках, які виготовляли ліки, були організовані спеціальні виробничі приміщення — «асистентська» для виготовлення; «матеріальна» для зберігання штангласів з АФІ, допоміжних матеріалів і посуду; кімната або окрема зона для провізора-аналітика; «мийна» для миття і сушіння посуду тощо. Ці приміщення обладнували виробничим і допоміжним обладнанням, приладами і реактивами.
Так, типова «Асистентська» кімната була обладнана спеціальними меблями, які СРСР централізовано закуповував у Болгарії, бюретковими системами, стелажами-«вертушками» для вихідних АФІ, пластиковою трубопровідною системою постачання дистильованої води, бактерицидними лампами тощо.
Для виготовлення ліків був задіяний найбільш кваліфікований персонал аптек — рецептарі для приймання рецептів і замовлень лікувально-профілактичних закладів та розрахунку вартості екстемпоральних ліків, асистенти (провізори або фармацевти) для їх виготовлення, провізор-аналітик для проведення контролю, санітарки-мийниці для підготовки приміщень, посуду тощо.
У 1991 р. для виготовлення екстемпоральних ліків, які в аптеках НВО «Укрфармація» становили близько 9% від обсягів реалізованих ліків в упаковках і 5% у грошовому вираженні, було задіяно 30–50% персоналу, приміщень та обладнання аптек.
Згідно з методикою, яка застосовувалася в аптеках СРСР і УРСР, для розрахунку вартості екстемпоральних ліків враховували лише вартість АФІ і посуду і не включали витрати на робочий час персоналу, амортизацію обладнання і приміщень, допоміжні речовини, пробки, етикетки та інші матеріали.
Наприклад, вартість екстемпорального розчину соляної кислоти для внутрішнього застосування в 1985 р. дорівнювала вартості скляного флакона і становила 2 копійки, оскільки вартість концентрату кислоти і дистильованої води були менше 1 копійки і її округляли до нуля.
Такий підхід створював парадоксальну ситуацію, притаманну лише соціалістичній економіці, яка суперечила об’єктивним економічним законам, — коли середня вартість виготовленого вручну екстемпорального препарату була майже вдвічі нижчою за середню вартість готових ліків, вироблених великими серіями на промислових підприємствах (табл. 2).
1973 р. | 1991 р. | |
Готові лікарські засоби | 38 | 60 |
Екстемпоральні ліки | 23 | 32 |
У цілому | 35 | 58 |
Тобто майже половина всіх ресурсів аптек, що виготовляли екстемпоральні ліки, не приносила прибутку, а реальні витрати на їх виготовлення покривалися за рахунок прибутку від продажу готових препаратів.
У результаті такої практики у керівників державних аптек і лікувально-профілактичних закладів в УРСР сформувався і довго утримувався хибний стереотип, що екстемпоральні ліки є дешевою альтернативою дорожчим готовим препаратам.
Однак уже в 1991 р., після переходу від соціалістичної економічної моделі до ринкової, підвищення оптових цін за адміністративного заморожування роздрібних цін на готові ліки аптечна мережа НВО «Укрфармація» стикнулася з реальністю: при загальних обсягах продажу 1312 млн карбованців її збитки становили 891 млн карбованців, які було переважно компенсовано з державного бюджету.
(Продовження в наступному номері).
Сергій Сур, доктор фармацевтичних наук,
АРТЕРІУМ ЛТД*
*Інформація в цій статті відображає персональну точку зору автора і не є офіційною точкою зору компанії.
*Автор вдячний за цінні поради і коментарі при підготовці цієї статті колегам: канд.фарм.н. Н.М. Зволінській, PhD С.О. Лебедю, д.фарм.н. Ю.В. Підружникову, д.фарм.н. М.І. Федоровській, канд.біол.н. З.Я. Янчиновій.
1www.golighthouse.com/en/knowledge-center/industry-1-pharma-4/.
2www.fda.gov/drugs/human-drug-compounding/compounding-laws-and-policies.
3www.fda.gov/drugs/human-drug- compounding/compounding-laws-and-policies.
4В.І. Карачевська, Наукові праці історичного факультету Запорізького національного університету, 2014, вип. XXXVIII; «Анализ финансово-хозяйственной деятельности аптечной сети и промпредприятий Украины в 1991 г», НПО «Укрфармация», Киев, 1992 г.; Звіти Держлікслужби за 2018 і 2023 рр.
5В.І. Карачевська, Наукові праці історичного факультету Запорізького національного університету, 2014, вип. XXXVIII; «Анализ финансово-хозяйственной деятельности аптечной сети и промпредприятий Украины в 1991 г», НПО «Укрфармация», Киев, 1992 г.
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим