«Сага про бензодіазепіни», або «крізь терни до зірок»

Тривога, безсоння, знервованість — це не слабкість характеру і не «перебільшення». Це серйозні психофізіологічні розлади, які можуть суттєво впливати на роботу, життя та й в цілому на загальне функціонування організму людини та її здоров’я. Такі патологічні стани не завжди минають самі по собі. У деяких випадках може знадобитися фармакологічна підтримка, зокрема, прийом бензодіа­зепінів. Однак як серед лікарів, так і пацієнтів вже десятиліттями існує стигма недовіри щодо цієї групи препаратів. Чому ж так сталося, що бензодіазепіни, ефективність застосування яких доводилася численними дослідженнями протягом багатьох років та які б могли допомогти людям розв’язати їхні проблеми, не сприймалися частиною суспільства? Спробуємо розставити всі крапки над «і», та визначити, де ж той камінь спотикання, який пере­шкоджає пацієнтам отримати відповідне лікування.

Початок…

«Психофармакологічна революція» 1950-х років подарувала світу для лікування психічних розладів три нові фармакологічні групи препаратів (антипсихотичні засоби, антидепресанти та анксіолітики), застосування яких не втрачає своєї актуальності досі (Lieberman J. et al., 2000; Головенко М.Я., 2023). Зокрема, нині одне з важливих місць у фармакотерапії тривожних станів посідають бензодіазепіни, що можуть виявляти анксіолітичну активність та сприяти забезпеченню сприятливого профілю сну, роблячи їх прийнятними для лікування пацієнтів із тривожними станами. Основним препаратом бензодіазепінової родини продовжує залишатися діа­зепам, попри те, що у 2023 р. йому вже виповнилося 60 років.

Свого часу історія бензодіазепінів почалася з відкриття на початку 1960-х років американським хіміком Лео Штернбахом (Leo Sternbach) перших представників цієї фармакологічної групи, які відкрили новий напрямок у лікуванні безсоння та тривоги, адже були більш ефективними та значно безпечнішими порівняно з їх «попередниками» — барбітуратами та транквілізаторами. Першим був створений препарат із заспокійливою дією на основі хлордіазепоксиду (Librium), а у 1963 р. з його молекули — новий лікарський засіб діазепам (Valium), що був у 50 разів активнішим за свого попередника.

Завдяки значно кращому профілю безпеки порівняно з попередніми седативно-снодійними препаратами, а також вираженим анксіолітичним властивостям, бензодіазепіни досить швидко знайшли визнання. Лише за 10 років застосування в клінічній практиці бензодіазепіновим похідним вдалося підкорити медичний «олімп», ставши одними з найбільш призначуваних препаратів у світі (Sternbach L.H., 1979), а сучасникам дало можливість говорити про початок «саги про бензодіазепіни» (López-Muñoz F. et al., 2011).

Варто відмітити, що «творець» бензодіазепінів — Л. Штернбах завжди був проти паплюження цього класу препаратів та будь-якого втручання, яке б ускладнювало доступ до них пацієнтів, які їх потребують. Водночас науковець розумів, що застосування препаратів у рекреаційних цілях, особ­ливо з алкоголем чи іншими ліками, може призвести до небажаних наслідків.

Вітчизняна віха історії

У вітчизняній фармакології розробка анксіолітиків, зокрема, похідних бензодіазепінів, була у фокусі уваги. З метою розробки нових препаратів в Одеському державному університеті ім. І.І. Мечникова було створено Проблемну лабораторію синтезу психотропних препаратів під керівництвом ректора університету, доктора хімічних наук, професора, академіка О.В. Богатського та його заступника — доктора хімічних наук, професора С.А. Андронаті, до роботи в якій залучили одних із кращих науковців країни. Зокрема, керівником сектору біологічних досліджень було призначено доктора біологічних наук, професора М.Я. Головенка. Проведена значна робота із синтезу та вивчення фармакокінетики (особливо метаболізму сполук) знайшла відображення у науковій літературі того часу (Lieberman J. et al., 2000; O’brien C.P., 2005). А результатом наукової співпраці стало створення першого вітчизняного анксіолітика, похідного бензодіазепіну — препарату ФЕНАЗЕПАМ^® (PHENAZEPAM).

У 1977 р. в Одесі було відкрито Фізико-хімічний інститут Академії наук України, в якому одним із пріоритетних наукових напрямів стала розробка та впровадження в медичну практику психотропних та імунотропних лікарських засобів. Враховуючи, що препарат ФЕНАЗЕПАМ^® мав певні побічні властивості, які могли обмежувати діапазон його застосування як анксіолітика, було розроб­лено та додано до арсеналу препарат з принципово відмінним спектром фармакологічних властивостей — денний транквілізатор ГІДАЗЕПАМ^тм (GIDAZEPAM^®) (Головенко М.Я., 2023).

Фармацевтична субстанція ГІДАЗЕПАМ^ТМ (GIDAZEPAM^®) вперше впроваджена у промислове виробництво компанією «ІНТЕРХІМ», заснованою у 1992 р. за участю Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України, яка здійснювала виробничу діяльність на базі дослідно-експериментального виробництва інституту¹

Сьогодні під брендом ГІДАЗЕПАМ IC^®, який посідає провідну позицію² на українському фармацевтичному ринку за обсягами роздрібного споживання, об’єднано лінійку рецептурних лікарських засобів³, що мають оригінальний спектр фармакологічної активності, поєднуючи анксіолітичну та активуючу з анти­депресантною дією при незначному прояві побічних ефектів та низькій токсичності^{4, 5}.

У розробку та вдосконалення препаратів бренду ГІДАЗЕПАМ^тм компанією «ІНТЕРХІМ» упродовж майже трьох десятиліть існування на ринку інвестувалися значні інтелектуальні та фінансові ресурси.

Фахівців Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України та компанії «ІНТЕРХІМ», де виробляються вказані препарати, відзначено у 2017 р. Державною премією України в галузі науки та техніки за створення та виробництво вітчизняних лікарських засобів нейротропної та імунотропної дії⁶.

«Крізь терни до зірок»: за і проти застосування бензодіазепінів

Однак без «ложки дьогтю», на жаль, не обійшлося. Адже бензодіазепіни — це група препаратів, яким, мабуть, більше, ніж будь-якому іншому класу сучасних ліків, довелося зазнати як миттєвостей слави, так і пройти тернистий шлях непорозуміння та несприйняття.

Діяльність медіа та неоднозначне сприйняття суспільством зумовили формування негативного іміджу бензодіазепінів, часто перебільшуючи їхню небезпеку. Вже у 1980-х роках занепокоєння щодо ризику розвитку толерантності, зловживання та формування залежності почало затьмарювати первинний ентузіазм щодо бензодіазепінів, призвівши до упередження та підозри щодо них у клінічній практиці та зумовивши стигму як для самих препаратів, так і клініцистів, які їх застосовують. Певна частина медичної спільноти виступила за жорстке обмеження застосування цієї групи препаратів. Однак у багатьох випадках негативні закиди в бік бензодіазепінів є упередженими та необґрунтованими.

Зокрема, сумнівним є переконання, що короткий період дії бензодіазепінів робить їх привабливими для зловживання. Попри відомі ризики тривалого вживання (як-от когнітивні порушення чи синдром відміни), масштабні огляди Американської психіатричної асоціації ще у 1980–1990-х роках довели відсутність підтвердження, що бензодіазепіни є основ­ними препаратами зловживання (Vinkers C.H. et al., 2012). У більшості випадків це трапляється серед осіб, які зловживають алкоголем, опіатами чи іншими седативними або снодійними засобами (Offidani E. et al., 2013).

Всупереч поширеному переконанню, пов’язаному з розвитком толерантності при тривалому застосуванні, тривалий прийом бензодіазепінів не впливає на анксіолітичний ефект та не потребує підвищення дози. Толерантність може розвиватися лише до седативної та психомоторної дії препаратів (American Psychiatric Assocation, 1980; Головенко М.Я., 2023). Навпаки, тривале широке застосування бензодіазепінів за різними показаннями є свідченням їх постійної корисності та, як правило, суперечить твердженням, що їх слід застосовувати короткочасно, якщо взагалі застосовувати (Vinkers C.H. et al., 2012). Хоча передозування бензодіазепіновими похідними може бути небезпечним, воно є рідкісним явищем через високі показники токсичної дози, які є значно вищими порівняно з деякими транквілізаторами (Vinkers C.H. et al., 2012). Не менш важливо відзначити і той факт, що молекули різних бензодіазепінів за своїми фізико-хімічними, фармако-токсикологічними та навіть терапевтичними властивостями відрізняються одна від одної. Так, ключовими відмінностями бензодіазепінів є ефективність (еквівалентні дози можуть відрізнятися у 20 разів), швидкість дії (залежить від швидкості проникнення у головний мозок), швидкість виведення (бензодіазепіни з коротким періодом напіввиведення зумовлюють підвищений ризик розвитку проблем із залежністю) (Nakatsuka I. et al., 1985) та потенціал зловживання (Silberman E. et al., 2021).

Розуміння вищезазначених особливостей, відмінностей та механізмів дії дає можливість зробити лікарю обґрунтований вибір при призначенні відповідного бензодіа­зепіну, а його процес застосування в клінічній практиці — більш точним та передбачуваним (Головенко М.Я., 2023). Адже незважаючи на складний історичний шлях та часом упереджене ставлення, ця фармакологічна група препаратів за умови їх раціонального та обґрунтованого призначення продовжує залишатися потрібним та важливим терапевтичним інструментом як для практикуючих клініцистів, так і пацієнтів, які потребують відповідного фармакологічного втручання.

Інформація для професійної діяльності медичних та фармацевтичних працівників

ГІДАЗЕПАМ IC^®. Склад: 1 таблетка містить гідазепаму 20 мг (0,02 г) або 50 мг (0,05 г); (1 сублінгвальна таблетка містить гідазепаму 20 мг (0,02 г) або 50 мг (0,05 г)). Фармако­терапевтична група. Психолептичні засоби. Анксіолітики. Похідні бензодіазепіну. Код АТХ N05В А. Показання. Застосовують як денний транквілізатор при невротичних, психопатичних астеніях, при станах, які супроводжуються тривогою, страхом (у тому числі перед хірургічними втручаннями та болісними діагностичними обстеженнями), підвищеною дратівливістю, порушенням сну, а також при емоційній лабільності. Застосовують також для купірування абстинентного синдрому при алкоголізмі та для підтримувальної терапії в період ремісії при хронічному алкоголізмі, при логоневрозах, мігрені. Протипоказання. Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату. Виражена тяжка міастенія, значні порушення функцій печінки (цироз, хвороба Боткіна) та нирок. Препарат має побічні дії. Виробник. Товариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ». РП № UA/8579/01/01, UA/8579/01/02, термін дії необмежений з 04.04.2018 р. Наказ Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України від 11.04.2025 р. № 633 (UA/8579/02/01, UA/8579/02/02, термін дії необмежений з 27.04.2018 р. Наказ МОЗ України від 24.05.2024 р. № 897). Категорія відпуску. За рецептом. Перед застосуванням, будь ласка, уважно ознайомтеся з повною інструкцією для медичного застосування, повним переліком побічних реакцій, протипоказань, особливостей застосування лікарського засобу ГІДАЗЕПАМ IC^®.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!