Сучасна фармакотерапія ВІЛ/СНІДу

ВІЛ належить до класу ретровірусів. Репродукція ВІЛ відбувається за допомогою власного ферменту — зворотної транскриптази, який забезпечує перебіг процесу транскрипції генетичної інформації з вірусної РНК. Нормальні клітини нездатні «переписувати» генетичну інформацію з РНК, транскрипція в них здійснюється виключно за участю ДНК. ВІЛ порушує функцію імунного захисту шляхом ушкодження субпопуляції T-лімфоцитів — CD4+ клітин (Т-хелперів), унаслідок чого виникає ризик розвитку різноманітних інфекційних захворювань, злоякісних новоутворень тощо. Поступове зменшення кількості CD4+ клітин у циркулюючій крові призводить до зниження імунної реактивності організму і загрожує смертю від вірусних, грибкових, паразитарних та бактеріальних інфекцій. Раціональна фармакотерапія у хворих з ВІЛ/СНІДом спрямована на пригнічення транскрипції вірусної РНК та активності зворотної транскриптази. Крім того, важливе значення у разі опортуністичної інфекції має адекватне лікування залежно від збудника та інших ускладнень, що розвиваються у хворих з ВІЛ/СНІДом.

Синдром набутого імунодефіциту (СНІД) вперше офіційно зареєстровано в Центрі контролю за поширеністю захворювань США у 1981 р. Збудником СНІДу є вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Вважають, що трансмісія цього вірусу розпочалася ще наприкінці 50-х років минулого століття в деяких регіонах Африки, а в середині 70-х років поширилася в Північній Америці (про поширеність ВІЛ/СНІДу в Україні та світі див. у «Щотижневику АПТЕКА», № 47(318) від 3 грудня 2001 р.).

Спеціальна комісія в складі провідних фахівців США та представників Міжнародного товариства з боротьби зі СНІДом, розглянувши результати трьох контрольованих рандомізованих клінічних досліджень ефективності лікарських засобів у хворих з ВІЛ/СНІДом, запропонувала основні принципи для раціонального лікування цього захворювання у дорослих [1].

Експерти відзначили, що на цей час немає остаточного рішення відносно найбільш оптимальної схеми фармакотерапії ВІЛ/СНІДу. Також остаточно не вирішене питання про те, яка комбінація лікарських засобів найбільш оптимальна для лікування тієї чи іншої стадії захворювання. Тому схема лікування хворих з ВІЛ/СНІДом має бути індивідуальною залежно від стадії процесу, даних лабораторного аналізу крові, клінічної картини захворювання, чутливості до лікарського засобу, профілю побічних реакцій тощо [1].

КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ/СНІДу

ВООЗ запропонувала розрізняти 4 клінічні групи хворих з ВІЛ/СНІДом [2]. Першу групу (асимптоматичну) складають особи з безсимптомним перебігом захворювання або з персистувальною генералізованою лімфаденопатією. У пацієнтів 2-ї групи (з помірно вираженими симптомами) спостерігають зменшення маси тіла до 10%, незначні прояви на шкірі та у м’язах, оперізувальний лишай, повторні інфекції верхніх дихальних шляхів. У хворих 3-ї групи (проміжної) виявляють прогресивне зменшення маси тіла більше ніж на 10%, кандидоз ротової порожнини, волосяну лейкоплакію ротової порожнини, пронос невідомого походження тривалістю більше 1 міс, легеневий туберкульоз, підвищену температуру тіла протягом 1 міс і довше, бактеріальну інфекцію тяжкого перебігу (наприклад, пневмонію, гнійний міозит), сальмонельозну септицемію (перший епізод), захворювання, спричинені вірусом простого герпесу, саркому Капоші. В осіб 4-ї групи (тяжкого перебігу) зазвичай виявляють пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii, церебральний токсоплазмоз, криптоспоридіоз з діареєю, що триває понад 1 міс, позалегеневий криптококоз, захворювання, спричинене цитомегаловірусом (окрім захворювань печінки, селезінки або лімфатичних вузлів), прогресивну багатовогнищеву лейкоенцефалопатію, дисеміновані форми ендемічного мікозу, езофагеальний кандидоз, дисемінований атиповий мікобактеріоз, повторну сальмонельозну септицемію, позалегеневий туберкульоз, лімфому, кахексію, енцефалопатію, спричинену ВІЛ, стронгілоїдоз [2].

ОСНОВИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ВІЛ/СНІДу

Сучасна концепція ерадикації ВІЛ-інфекції базується на припущенні, що повне пригнічення розмноження вірусу теоретично можливе, а також на фактові, що період напіврозпаду інфікованої клітини становить приблизно 10–14 днів, а це теоретично сприяє повній елімінації збудника СНІДу протягом 2–3 років антиретровірусної терапії [3, 4]. На жаль, результати нещодавно проведених досліджень засвідчили, що абсолютно повного пригнічення репродукції вірусу досягти неможливо. До того ж чутливість існуючих методів аналізу РНК ВІЛ, що міститься в плазмі крові, обмежена. Найчутливіші з них неспроможні зафіксувати наявність менше ніж 50 копій РНК вірусу в 1 мл плазми крові.

Існує 3 групи лікарських засобів, які використовуються для фармакотерапії ВІЛ/СНІДу, — нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) та інгібітори протеази (ІП). Зазвичай використовують такі схеми фармакотерапії, що включають комбінацію двох препаратів групи НІЗТ та 1–2 ІП або комбінацію двох лікарських засобів групи НІЗТ з препаратом групи ННІЗТ. Деякі фахівці рекомендують використовувати комбінацію препаратів трьох груп одночасно [5, 6].

НУКЛЕОЗИДНІ ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Серед лікарських засобів групи НІЗТ у світовій клінічній практиці застосовують цидовудин, диданозин, залцитабін, ставудин, ламівудин та абакавір. Цидовудин, як правило, призначають у комбінації з диданозином, залцитабіном або ламівудином, а ставудин — з диданозином або ламівудином. Комбінацію цидовудину та ставудину застосовувати протипоказано, оскільки вони несумісні один з одним. Крім того, недоцільно поєднувати залцитабін з диданозином або ставудином, оскільки в такій комбінації токсична дія цих препаратів істотно посилюється.

Ламівудин включають до схеми лікування хворих з ВІЛ/СНІДом у тому разі, коли необхідно досягти максимального ефекту пригнічення репродукції вірусу. Абакавір застосовують у раніше нелікованих пацієнтів із цим захворюванням. Прогресивне накопичення мутацій, спричинених попереднім лікуванням за допомогою цидовудину та ламівудину, істотно знижує клінічну ефективність абакавіру [7].

НЕНУКЛЕОЗИДНІ ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

До ННІЗТ належать невірапін, делавірдин та ефавіренз. Виявлено, що комбіноване застосування препаратів іфавіренц — ламівудин — цидовудин та індинавір — ламівудин — цидовудин забезпечує пригнічення репродукції ВІЛ та сприяє підвищенню рівня Т-хелперів у крові [8]. Комбінація препаратів невірапін — цидовудин — диданозин більше пригнічує репродукцію ВІЛ порівняно з комбінацією диданозин — цидовудин протягом 48 тиж лікування [9]. Залишається нез’ясованим, чи залежить ефективність згаданих потрійних комбінацій антиретровірусних засобів від кількості вірусної РНК у плазмі крові. Тим часом комбінація лікарських засобів делавірдин — цидовудин — ламівудин більш виражено впливає на репродукцію ВІЛ і темпи підвищення кількості Т-хелперів протягом 48 тиж порівняно з комбінацією препаратів цидовудин — ламівудин без делавірдину [10].

Необхідно відзначити, що внаслідок застосування ННІЗТ інколи розвивається фармакологічна резистентність. Тому препарати цієї групи використовують лише в тих випадках, коли потрібно досягти вираженого пригнічення репродукції ВІЛ. Якщо резистентність до лікарських засобів цієї групи вже розвинулася, призначати їх хворим з ВІЛ/СНІДом недоцільно.

Метаболізм ННІЗТ відбувається за участю системи цитохрому Р450, у зв’язку з чим не виключена можливість взаємодії лікарських засобів, що входять до цієї фармакологічної групи з ІП та деякими іншими препаратами, які метаболізуються за участю даної системи.

ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ

Світовий фармацевтичний ринок налічує 5 ІП, які застосовуються для лікування пацієнтів з ВІЛ/СНІДом — саквінавір, ритонавір, індинавір, нелфінавір та ампренавір. Доведено, що включення одного ІП (ритонавіру, індинавіру або нелфінавіру) до потрійної комбінації антиретровірусних лікарських засобів забезпечує тривале (понад 48 тиж) і виражене пригнічення репродукції ВІЛ. Тривалість фармакотерапії ІП обмежується розвитком побічних реакцій [11, 12]. Щоб запобігти побічним реакціям, фахівці пропонують використовувати фармакотерапевтичні схеми лікування хворих з ВІЛ/СНІДом, до яких входять два ІП, але в нижчих дозах. Це поліпшує фармакокінетику лікарських засобів цієї групи та підвищує комплаєнтність пацієнтів.

В одному з наступних чисел «Щотижневик АПТЕКА» планує розглянути проблему доступності антиретровірусних засобів для населення країн з низьким та середнім економічним рівнем, а також розповісти про зусилля міжнародної спільноти щодо забезпечення доступу хворим з ВІЛ/СНІДом до вказаних препаратів.

Віктор Маргітич