Сучасна фармакотерапія ВІЛ/СНІДу

ВІЛ належить до класу ретровірусів. Репродукція ВІЛ відбувається за допомогою власного ферменту — зворотної транскриптази, який забезпечує перебіг процесу транскрипції генетичної інформації з вірусної РНК. Нормальні клітини нездатні «переписувати» генетичну інформацію з РНК, транскрипція в них здійснюється виключно за участю ДНК. ВІЛ порушує функцію імунного захисту шляхом ушкодження субпопуляції T-лімфоцитів — CD4+ клітин (Т-хелперів), унаслідок чого виникає ризик розвитку різноманітних інфекційних захворювань, злоякісних новоутворень тощо. Поступове зменшення кількості CD4+ клітин у циркулюючій крові призводить до зниження імунної реактивності організму і загрожує смертю від вірусних, грибкових, паразитарних та бактеріальних інфекцій. Раціональна фармакотерапія у хворих з ВІЛ/СНІДом спрямована на пригнічення транскрипції вірусної РНК та активності зворотної транскриптази. Крім того, важливе значення у разі опортуністичної інфекції має адекватне лікування залежно від збудника та інших ускладнень, що розвиваються у хворих з ВІЛ/СНІДом.

Синдром набутого імунодефіциту (СНІД) вперше офіційно зареєстровано в Центрі контролю за поширеністю захворювань США у 1981 р. Збудником СНІДу є вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Вважають, що трансмісія цього вірусу розпочалася ще наприкінці 50-х років минулого століття в деяких регіонах Африки, а в середині 70-х років поширилася в Північній Америці (про поширеність ВІЛ/СНІДу в Україні та світі див. у «Щотижневику АПТЕКА», № 47(318) від 3 грудня 2001 р.).

Спеціальна комісія в складі провідних фахівців США та представників Міжнародного товариства з боротьби зі СНІДом, розглянувши результати трьох контрольованих рандомізованих клінічних досліджень ефективності лікарських засобів у хворих з ВІЛ/СНІДом, запропонувала основні принципи для раціонального лікування цього захворювання у дорослих [1].

Експерти відзначили, що на цей час немає остаточного рішення відносно найбільш оптимальної схеми фармакотерапії ВІЛ/СНІДу. Також остаточно не вирішене питання про те, яка комбінація лікарських засобів найбільш оптимальна для лікування тієї чи іншої стадії захворювання. Тому схема лікування хворих з ВІЛ/СНІДом має бути індивідуальною залежно від стадії процесу, даних лабораторного аналізу крові, клінічної картини захворювання, чутливості до лікарського засобу, профілю побічних реакцій тощо [1].

КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ/СНІДу

ВООЗ запропонувала розрізняти 4 клінічні групи хворих з ВІЛ/СНІДом [2]. Першу групу (асимптоматичну) складають особи з безсимптомним перебігом захворювання або з персистувальною генералізованою лімфаденопатією. У пацієнтів 2-ї групи (з помірно вираженими симптомами) спостерігають зменшення маси тіла до 10%, незначні прояви на шкірі та у м’язах, оперізувальний лишай, повторні інфекції верхніх дихальних шляхів. У хворих 3-ї групи (проміжної) виявляють прогресивне зменшення маси тіла більше ніж на 10%, кандидоз ротової порожнини, волосяну лейкоплакію ротової порожнини, пронос невідомого походження тривалістю більше 1 міс, легеневий туберкульоз, підвищену температуру тіла протягом 1 міс і довше, бактеріальну інфекцію тяжкого перебігу (наприклад, пневмонію, гнійний міозит), сальмонельозну септицемію (перший епізод), захворювання, спричинені вірусом простого герпесу, саркому Капоші. В осіб 4-ї групи (тяжкого перебігу) зазвичай виявляють пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii, церебральний токсоплазмоз, криптоспоридіоз з діареєю, що триває понад 1 міс, позалегеневий криптококоз, захворювання, спричинене цитомегаловірусом (окрім захворювань печінки, селезінки або лімфатичних вузлів), прогресивну багатовогнищеву лейкоенцефалопатію, дисеміновані форми ендемічного мікозу, езофагеальний кандидоз, дисемінований атиповий мікобактеріоз, повторну сальмонельозну септицемію, позалегеневий туберкульоз, лімфому, кахексію, енцефалопатію, спричинену ВІЛ, стронгілоїдоз [2].

ОСНОВИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ВІЛ/СНІДу

Сучасна концепція ерадикації ВІЛ-інфекції базується на припущенні, що повне пригнічення розмноження вірусу теоретично можливе, а також на фактові, що період напіврозпаду інфікованої клітини становить приблизно 10–14 днів, а це теоретично сприяє повній елімінації збудника СНІДу протягом 2–3 років антиретровірусної терапії [3, 4]. На жаль, результати нещодавно проведених досліджень засвідчили, що абсолютно повного пригнічення репродукції вірусу досягти неможливо. До того ж чутливість існуючих методів аналізу РНК ВІЛ, що міститься в плазмі крові, обмежена. Найчутливіші з них неспроможні зафіксувати наявність менше ніж 50 копій РНК вірусу в 1 мл плазми крові.

Існує 3 групи лікарських засобів, які використовуються для фармакотерапії ВІЛ/СНІДу, — нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) та інгібітори протеази (ІП). Зазвичай використовують такі схеми фармакотерапії, що включають комбінацію двох препаратів групи НІЗТ та 1–2 ІП або комбінацію двох лікарських засобів групи НІЗТ з препаратом групи ННІЗТ. Деякі фахівці рекомендують використовувати комбінацію препаратів трьох груп одночасно [5, 6].

НУКЛЕОЗИДНІ ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

Серед лікарських засобів групи НІЗТ у світовій клінічній практиці застосовують цидовудин, диданозин, залцитабін, ставудин, ламівудин та абакавір. Цидовудин, як правило, призначають у комбінації з диданозином, залцитабіном або ламівудином, а ставудин — з диданозином або ламівудином. Комбінацію цидовудину та ставудину застосовувати протипоказано, оскільки вони несумісні один з одним. Крім того, недоцільно поєднувати залцитабін з диданозином або ставудином, оскільки в такій комбінації токсична дія цих препаратів істотно посилюється.

Ламівудин включають до схеми лікування хворих з ВІЛ/СНІДом у тому разі, коли необхідно досягти максимального ефекту пригнічення репродукції вірусу. Абакавір застосовують у раніше нелікованих пацієнтів із цим захворюванням. Прогресивне накопичення мутацій, спричинених попереднім лікуванням за допомогою цидовудину та ламівудину, істотно знижує клінічну ефективність абакавіру [7].

НЕНУКЛЕОЗИДНІ ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ

До ННІЗТ належать невірапін, делавірдин та ефавіренз. Виявлено, що комбіноване застосування препаратів іфавіренц — ламівудин — цидовудин та індинавір — ламівудин — цидовудин забезпечує пригнічення репродукції ВІЛ та сприяє підвищенню рівня Т-хелперів у крові [8]. Комбінація препаратів невірапін — цидовудин — диданозин більше пригнічує репродукцію ВІЛ порівняно з комбінацією диданозин — цидовудин протягом 48 тиж лікування [9]. Залишається нез’ясованим, чи залежить ефективність згаданих потрійних комбінацій антиретровірусних засобів від кількості вірусної РНК у плазмі крові. Тим часом комбінація лікарських засобів делавірдин — цидовудин — ламівудин більш виражено впливає на репродукцію ВІЛ і темпи підвищення кількості Т-хелперів протягом 48 тиж порівняно з комбінацією препаратів цидовудин — ламівудин без делавірдину [10].

Необхідно відзначити, що внаслідок застосування ННІЗТ інколи розвивається фармакологічна резистентність. Тому препарати цієї групи використовують лише в тих випадках, коли потрібно досягти вираженого пригнічення репродукції ВІЛ. Якщо резистентність до лікарських засобів цієї групи вже розвинулася, призначати їх хворим з ВІЛ/СНІДом недоцільно.

Метаболізм ННІЗТ відбувається за участю системи цитохрому Р450, у зв’язку з чим не виключена можливість взаємодії лікарських засобів, що входять до цієї фармакологічної групи з ІП та деякими іншими препаратами, які метаболізуються за участю даної системи.

ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ

Світовий фармацевтичний ринок налічує 5 ІП, які застосовуються для лікування пацієнтів з ВІЛ/СНІДом — саквінавір, ритонавір, індинавір, нелфінавір та ампренавір. Доведено, що включення одного ІП (ритонавіру, індинавіру або нелфінавіру) до потрійної комбінації антиретровірусних лікарських засобів забезпечує тривале (понад 48 тиж) і виражене пригнічення репродукції ВІЛ. Тривалість фармакотерапії ІП обмежується розвитком побічних реакцій [11, 12]. Щоб запобігти побічним реакціям, фахівці пропонують використовувати фармакотерапевтичні схеми лікування хворих з ВІЛ/СНІДом, до яких входять два ІП, але в нижчих дозах. Це поліпшує фармакокінетику лікарських засобів цієї групи та підвищує комплаєнтність пацієнтів.

В одному з наступних чисел «Щотижневик АПТЕКА» планує розглянути проблему доступності антиретровірусних засобів для населення країн з низьким та середнім економічним рівнем, а також розповісти про зусилля міжнародної спільноти щодо забезпечення доступу хворим з ВІЛ/СНІДом до вказаних препаратів.

Віктор Маргітич

ДОВІДКА

В Україні зареєстровано низку лікарських засобів для лікування пацієнтів з ВІЛ/СНІДом. До них належать препарати групи НІЗТ — цидовудин (Ретровір компанії «ГлаксоСмітКляйн» та Тимазид виробничо-комерційної асоціації «АЗТ» (Росія)), диданозин (Відекс компанії «Бристоль-Майєрс Сквібб»), ставудин (Зерит компанії «Бристоль-Майєрс Сквібб»), ламівудин (Епівір та Зеффікс компанії «ГлаксоСмітКляйн»); препарати групи ННІЗТ — невірапін (Вірамун компанії «Берінгер Інгельхайм»), іфавіренц (Стокрин компанії «Мерк Шарп і Доум») та групи ІП — саквінавір (Фортоваза компанії «РП Шерер»), індинавір (Криксиван компанії «Мерк Шарп і Доум»), нелфінавір (Вірасепт компаній «Рош» та «Мова Фармасьютікал Корпорейшн»). Фармацевтичні характеристики деяких лікарських засобів для лікування хворих з ВІЛ/СНІДом, що зареєстровані в  Україні, подано в таблиці.

Таблиця

Характеристика деяких нуклеозидних (НІЗТ), ненуклеозидних (ННІЗТ) та інгібіторів протеаз (ІП)

Міжнародна назва

НІЗТ

ННІЗТ

ІП

?

Цидовудин

Диданозин

Ставудин

Ламівудин

Невірапін

Саквінавір

Індинавір

Нелфінавір

Торгова назва

Ретровір

Відекс

Зерит

Епівір

Вірамун

Фортоваза

Криксиван

Вірасепт

Лікарська форма

Капсули, 100, 250 мг

Таблетки, 25, 50, 100, 150 мг

Капсули, 15, 20, 30, 40 мг

Розчин для перорального застосування, 1 мг/мл

Таблетки, 150 мг

Розчин для перорального застосування, 10 мг/мл

Таблетки, 200 мг

Суспензія для перорального застосування, 50 мг/5 мл

Капсули, 200 мг

Капсули, 200, 333, 400 мг

Таблетки, 250 мг

Порошок для перорального застосування, 50 мг/г

Сумісність з продуктами харчування

Не має значення

Приймати за півгодини до їди або через 2 год після їди

Не має значення

Не має значення

Не має значення

Приймати разом з їжею

Приймати за 1 год до їди або через 2 год після їди; можна запивати збираним молоком

Приймати разом з їжею

Біодоступність

60%

30–40%

86%

86%

>90%

Не визначена

65%

20–80%

Період напіврозпаду в  сироватці крові

1,1 год

1,6 год

1,0 год

?

25–30 год

1–2 год

1,5–2 год

3,5–5 год

Елімінація

Кон’югація з глюкуроновою кислотою, виділяється нирками

50% виділяється нирками

50% виділяється нирками

Екскреція нирками в незміненому вигляді

Метаболізується системою цитохрому Р450; на 80% виводиться із сечею у вигляді глюкуронатів; на 5% — у незміненій формі; на 10% — з фекаліями

Метаболізується системою цитохрому Р450

Метаболізується системою цитохрому Р450

Метаболізується системою цитохрому Р450

Побічні реакції

Пригнічує кровотворну функцію кісткового мозку — спричинює анемію, нейтропенію

Суб’єктивні симптоми: головний біль, безсоння, астенія

Молочнокислий ацидоз, печінковий стеатоз зустрічаються рідко, але при поєднанні з ННІЗТ можуть загрожувати життю

Панкреатит

Периферична нейропатія

Нудота

Пронос

Молочнокислий ацидоз, печінковий стеатоз зустрічаються рідко, але при поєднанні з ННІЗТ можуть загрожувати життю

Панкреатит

Периферична нейропатія

Молочнокислий ацидоз, печінковий стеатоз зустрічаються рідко, але при поєднанні з ННІЗТ можуть загрожувати життю

Найнижча токсичність

Молочнокислий ацидоз, печінковий стеатоз зустрічаються рідко, але при поєднанні з ННІЗТ можуть загрожувати життю

Висипання на шкірі

Підвищена активність трансаміназ у крові

Гепатити

Нудота, блювання, біль у животі, диспепсія

Головний біль

Підвищена активність трансаміназ у крові

Гіперглікемія

Перерозподіл жирових запасів та порушення ліпідного профілю

Можливі кровотечі у хворих на гемофілію

Нефролітіаз

Нудота

Підвищення рівня непрямого білірубіну в  крові

Головний біль, астенія, запаморочення, висипання на шкірі, металічний присмак, алопеція

Гіперглікемія

Перерозподіл жирових запасів та порушення ліпідного профілю

Можлива кровотеча у хворих на  гемофілію

Пронос

Гіперглікемія

Перерозподіл жирових запасів та порушення ліпідного профілю

Можлива кровотеча у хворих на  гемофілію

ЛІТЕРАТУРА

1. Carpenter C.C.J., Cooper D.A., Fischl M.A. et al. Antiretroviral therapy in adults. Updated recommendations of the international AIDS Society – USA Panel // J. Am. Med. Association. — 2000. — Vol. 283. — P. 381–390.

2. The Therapeutic Guidelines for the Treatment of HIV/AIDS and Related Conditions // сfeweb.hivnet.ubc.ca.

3. Perelson A.S., Essunger P., Cao Y. Decay characteristics of HIV-1 infected compartments during combination therapy // Nature. — 1997. — Vol. 387. — 188—191.

4. Perelson A.S., Neumann A.U., Markowitz M. et al. HIV-dynamics in vivo // Science. — 1996. — Vol. 271. — P. 1582–1586.

5. Staszewski S., Keiser P., Gathe J. et al. Comparison of antiviral response with abacavir/combivir to indinavir/combivir in therapy-naпve adults at 48 weeks // 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 26–29, 1999; San Francisco, California. — Abstr. 505.

6. Murphy R.L., Katlama C., Johnson V. et al. The Atlantic study // 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 26–29, 1999; San Francisco, California. — Abstr. LB-22.

7. Fischl M., Greenberg S., Clumeck N. et al. Ziagen (Abacavir, ABC, 1592) combined with 3TC & ZDV is highly effective and durable through 48 weeks in HIV-1 infected antiretroviral-therapy-naive subjects (CNAA3003) // 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; January 31–February 4, 1999; Chicago, Ill.— Abstr. 19.

8. Staszewski S., Morales-Ramirez J., Tashima T.K. et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 1865–1873.

9. Montaner J.S.G., Reiss P., Cooper D. et al. Randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients // J. Am. Med. Association. — 1998. — Vol. 279. — P. 930–937.

10. Sargent S., Green S., Para M. et al. Sustained plasma viral burden reductions and CD4 increases in HIV-1 infected patients with RESCRIPTOR (DLV) + RETROVIR (ZDV) + EPIVIR (3TC) // 5th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 1–5, 1998; Chicago, Ill. — Abstr. 699.

11. Gulick R.M., Mellors J.W., Havlir D. et al. Simultaneous vs sequential initiation of therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV-1 infection // J. Am. Med. Association. — 1998. — Vol. 280. — P. 35–41.

12. Cameron D.W., Heath-Chiozzi M., Danner S. et al. Randomized placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 543–549.

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті