К современным вопросам трансдермальной эстрогенотерапии

Поиск новых путей доставки препаратов приобретает особую актуальность при проведении заместительной терапии женскими половыми гормонами. Существенные преимущества трансдермального введения в организм пациента лекарственных веществ способствовали широкому распространению указанного способа фармакотерапии и активному внедрению в  клиническую практику указанных лекарственных средств. Рассмотрим преимущества трансдермального введения, используя результаты фармакокинетического исследования эстрогенсодержащей трансдермальной терапевтической системы — препарата ЭСТРАМОН компании «Гексал АГ».

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЭСТРОГЕНАМИ

Естественный эстроген эстрадиол, который образуется в зрелых фолликулах яичников, желтом теле и плаценте, оказывает регулирующее влияние на органы-мишени — способствует пролиферации эндометрия и регулирует его рост, стимулирует образование и отторжение слизистой оболочки шейки матки, уменьшает вязкость слизи и усиливает ее образование, оказывает пролиферативное влияние на эпителий влагалища, уретры и мочевого пузыря, стимулирует рост молочных протоков и железистого эпителия в молочных железах. Эстрогены повышают пролиферацию клеток эпидермиса и стимулируют синтез коллагена и гиалуроновой кислоты, что способствует поддержанию эластичности кожи и опорных тканей. Кроме того, они принимают участие в обмене веществ — повышают внеклеточную задержку натрия и воды, а также положительно влияют на жировой обмен и за счет повышения уровня липопротеинов высокой плотности препятствуют развитию атеросклероза.

При таких патологических состояниях, как климактерический синдром, заболевания, обусловленные дефицитом эстрогенов, инволюционные изменения органов половой и мочевыделительной систем, овариэктомия (оперативно обусловленная менопауза) и остеопороз в постменопаузальный период, широкое применение получила заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами эстрогенов. Ее проведение позволяет эффективно уменьшать выраженность климактерических расстройств, успешно проводить терапию урогенитальной атрофии, предупреждать развитие остеопороза, а также снижать остроту некоторых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Пероральное применение эстрогенов — наиболее широко используемый вид инициальной ЗГТ. Следует отметить, что в целом пероральный способ доставки нельзя рассматривать как предпочтительный из-за нестабильности многих лекарственных средств (ЛС) в пищеварительном тракте, их узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. А при проведении ЗГТ с помощью эстрогенов пероральный способ имеет ряд дополнительных недостатков, в первую очередь связанных с особенностями фармакокинетики указанных гормональных препаратов. В печени эстрадиол метаболизируется с образованием эстрона и его конъюгатов, и нормальное соотношение концентраций эстрадиол/эстрон в плазме крови у здоровых женщин колеблется в пределах от 0,5 до 1. При пероральном применении основная часть эстрогена после быстрого первичного прохождения через печень достигает нефизиологично высоких концентраций, а соотношение эстрадиол/эстрон оказывается значительно ниже 1. Это не позволяет достичь стабильной концентрации циркулирующего в периферическом кровотоке гормона и существенно повышает риск передозировки препарата, признаками которой могут быть повышение чувствительности сосков и набухание молочных желез, кровотечения, fluor vaginalis, отеки конечностей, тошнота, спазмы в кишечнике, метеоризм. Кроме того, при пероральном применении эстрогенов повышается риск камнеобразования в желчевыводящих путях.

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Молекулы многих лекарственных веществ, обладающие соответствующими физико-химическими свойствами, могут диффундировать из лекарственного средства в поверхность кожи, проникать сквозь роговой слой и достигать эпидермиса и дермы, а затем васкулярная сеть переносит их в органы и ткани. Трансдермальная (ТД) доставка препарата в кровоток с последующим получением системного эффекта получила название «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС).

Самая простая ТТС состоит из следующих компонентов: основная мембрана, предотвращающая высвобождение препарата в окружающую среду и попадание влаги извне; лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата; мембрана, обеспечивающая скорость высвобождения действующего вещества; клей, предназначенный для обеспечения плотного контакта системы с кожей; защитная пленка для хранения системы. В современных ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клейкий слой одновременно выполняет все функции — прилипание, хранение, высвобождение и контроль за высвобождением препарата (Белоусов Ю.Б., 2001).

За счет ТТС поддерживается стабильная концентрация препарата в  периферическом кровотоке, что в сравнении с  парентеральными лекарственными формами эстрадиола повышает профиль безопасности ЭСТРАМОНА.

Использование ТТС, основной целью которых является достижение постоянного уровня высвобождения и проникновения лекарственного вещества через интактную кожу, имеет целый ряд преимуществ (Sitruk-Ware R., 1989; Cortellaro M. et al., 1991; Steingold K.A. et al., 1991; Baker V.L., 1994) и обеспечивает:

  • более быстрое действие препарата по  сравнению с пероральным применением и позволяет избежать целого ряда его отрицательных последствий — инактивации или снижения активности ЛС в результате первого пассажа и  химической обработки в желудке, а также развития гастроинтестинальных побочных реакций (adverse drug reaction — ADR);

  • возможность немедленного прекращения лечения при развити ADR;

  • стабильную (с минимальными колебаниями) концентрацию действующего вещества в плазме крови;

  • снижение частоты применения за счет доставки необходимой дозы препарата в течение более продолжительного периода времени;

  • более четкое соблюдение пациентами предписанного режима благодаря удобному способу применения препарата;

  • уменьшение лекарственной нагрузки на  организм — возможность снижения назначаемой дозы препарата благодаря уменьшению его расходования под влиянием метаболических процессов.

Идеального режима осуществления ЗГТ, по-видимому, не существует, однако внедрение в клиническую практику ТТС значительно расширило возможности ее проведения — прежде всего в связи с высокой частотой ADR при пероральном применении препаратов стероидной структуры. Во многих клинических ситуациях (при сопутствующей гастроинтестинальной и других видах патологии) доставка стероидных гормонов с помощью ТТС оказывается единственным эффективным и безопасным методом фармакотерапии.

ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ЭСТРОГЕНОТЕРАПИЯ

Установлено, что эстрадиол, прогестерон и тестостерон обладают свойствами, позволяющими их использование в ТТС. Доказана эффективность и хорошая переносимость ТД введения эстрадиола у женщин в постменопаузальный период, топического применения прогестерона у пациенток с доброкачественными новообразованиями молочной железы, а также ТД введения тестостерона у мужчин с гипогонадизмом. Таким образом, ТД применение стероидов способствует улучшению качества лечения как женщин, так и мужчин (Sitruk-Ware R., 1989).

Применение эстрадиола в виде ТД пластырей в отличие от перорального способа введения позволяет достичь стабильной концентрации циркулирующего в периферическом кровотоке гормона и поддерживать более физиологичное соотношение эстрадиол/эстрон в плазме крови (поскольку удается избежать первичного прохождения препарата через печень). Установлено, что ТД введение эстрадиола оказывает благоприятное влияние на липидный спектр крови, предотвращает костную резорбцию, облегчает вазомоторные нарушения и является эффективным при терапии урогенитальной атрофии (Baker V.L., 1994).

Результаты метаанализа многочисленных клинических исследований (Jewelewicz R., 1997), проводившихся с 1966 по 1995 г. с участием женщин в менопаузальный и постменопаузальный период, свидетельствуют, что ТД и пероральное применение эстрадиола одинаково эффективны для уменьшения выраженности климактерических симптомов и лечения атрофии органов мочеполовой системы, способствуют поддержанию минеральной плотности костной ткани и благоприятно влияют на некоторые функции сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем побочные эффекты при использовании эстрадиолсодержащих ТТС развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме, улучшается качество жизни пациенток, облегчается соблюдение предписанного режима. Проникновение гормона в кровоток при аппликации на кожу можно сравнить с внутривенной капельной инфузией, при которой концентрацию препарата можно контролировать, предупреждая таким образом возможную передозировку.

О ПРЕПАРАТЕ ЭСТРАМОН КОМПАНИИ «ГЕКСАЛ АГ»

ЭСТРАМОН (17b-эстрадиол) производства компании «Гексал АГ» (Германия) относится к группе эстрогенных препаратов и выпускается в форме трансдермального пластыря. ЭСТРАМОН 50 — трансдермальный пластырь размером 20 см2, содержащий 4 мг эстрадиола, что в среднем соответствует суточной дозе 50 мкг; ЭСТРАМОН 100 (ESTRAMON 100) — трансдермальный пластырь размером 40 см2, содержащий 8 мг эстрадиола, что в среднем соответствует суточной дозе 100 мкг.

ЭСТРАМОН удобен в  повседневном использовании, не причиняет косметических неудобств, практически не заметен на коже (ультратонкий пластырь толщиной 0,1 мм).

После аппликации на кожу ЭСТРАМОНА в дозе 25/50/100 мкг эстрадиол проникает в неизмененном виде путем трансдермальной инфузии в кровь, в плазме которой в течение 4–6 ч достигается его физиологическая концентрация.

Для проведения ЗГТ пластырь наклеивают с интервалом 3–4 дня, в среднем 2 пластыря в неделю. Терапию следует начинать с применения трансдермальных пластырей средней дозы (ЭСТРАМОН 50), далее дозу подбирают индивидуально. Пациенткам, которые на протяжении двух менструальных циклов реагируют на прием ЭСТРАМОНА 50 признаками передозировки, следует назначать препарат в более низких (25 мкг) дозах. Если при применении ЭСТРАМОНА 50 на протяжении 2–3 нед не наблюдается нормализации показателей концентрации эстрадиола в сыворотке крови, необходимо начать применение трансдермального пластыря ЭСТРАМОН 100.

При лечении менопаузальных расстройств для достижения оптимального терапевтического эффекта и предотвращения побочных явлений следует начинать ЗГТ с самых низких доз эстрогена (Gadomska H. et al., 2000) и каждые полгода обследовать пациенток для уточнения необходимости продолжения терапии.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ

В научно-исследовательском институте MKL (Гамбург, Германия) было проведено фармакокинетическое исследование, в ходе которого оценивали показатели биологической доступности двух эстрогенсодержащих ТТС для проведения ЗГТ: препарата ЭСТРАМОН компании «Гексал АГ» и препарата сравнения ЭСТРАДЕРМ. Основное различие между двумя названными ТТС заключается в том, что первая является матричной, а вторая — мембранно-резервуарной. ЭСТРАМОН («Гексал АГ») представляет собой прозрачный ультратонкий (0,1 мм после снятия защитной пленки) пластырь, состоящий из двух слоев: липкого эстрогенсодержащего матрикса толщиной 80 мкм и наружного защитного покрытия толщиной 20 мкм. TTC сравнения толще (около 0,5 мм) и после снятия защитной пленки состоит из четырех слоев: липкого слоя, проницаемой мембраны, лекарственного резервуара с эстрадиолом и этанолом, а также наружного защитного покрытия.

Определение уровней сывороточной концентрации эстрадиола, поступающего в кровоток ТД путем, проводили методом радиоиммуноанализа с использованием высокоспецифичных антител. Рандомизированное перекрестное исследование, которое проводили с соблюдением норм надлежащей клинической и лабораторной практики (GCP/GLP), соответствовало всем установленным требованиям и состояло из трех частей (при этом период вымывания* составлял не менее 3 сут).

В пилотной части исследования (Kinetics_1, 1994) обе ТТС — ЭСТРАМОН («Гексал АГ») и препарат сравнения в дозе 4 мг — применяли у 6 здоровых женщин в менопаузальный период в возрасте от 57 до 73 лет при соблюдении идентичного протокола на протяжении 96 ч (4 сут). Биодоступность обоих препаратов оценивали, сопоставляя концентрацию эстрадиола в сыворотке крови (производили по 10 заборов крови у каждой пациентки). Результаты пилотной части исследования продемонстрировали сходный, но не идентичный уровень абсорбции эстрадиола при использовании двух ТТС. Максимальная концентрация в сыворотке крови гормона при применении ЭСТРАМОНА («Гексал АГ») достигалась спустя 6–12 ч после наклеивания ТД пластыря и сохранялась практически неизменной (образуя плато) в течение 3,5 сут. В то же время пик сывороточной концентрации гормона при использовании мембранно-резервуарной системы наступал через 48 ч, и в течение ближайших 2 сут (к моменту удаления пластыря) снижался более чем на 50%. Единственный случай ADR (эритема кожи на месте фиксации пластыря) был зафиксирован при применении ТТС сравнения.

Во второй части исследования (Kinetics_2, 1995) сравнивали такие свойства ТТС ЭСТРАМОН («Гексал АГ») и препарата сравнения (в дозе 4 мг), как биодоступность, местная чувствительность кожи и клейкость пластыря. При этом у 36 здоровых женщин в менопаузальный период в возрасте от 49 до 69 лет ТД пластырь накладывали трижды — первый — в 1-й день исследования, второй — на 4-й, третий пластырь — на 8-й день исследования. Затем после удаления последнего пластыря и по истечении 7-суточного периода вымывания применяли вторую ТТС с соблюдением идентичного протокола.

Средние показатели сывороточного содержания эстрадиола на протяжении действия третьего пластыря (после удаления первых двух) обеих ТТС представлены на рисунке. Они свидетельствуют, что при применении ЭСТРАМОНА («Гексал АГ») концентрация гормона менее подвержена колебаниям, а плато имеет значительно большую протяженность, чем при использовании препарата сравнения. ADR в виде местных кожных реакций наблюдались в 5 случаях при использовании мембранно-резервуарной системы, при применении ЭСТРАМОНА («Гексал АГ») ADR не зафиксированы. Клейкие свойства ЭСТРАМОНА («Гексал АГ») были оценены выше, чем таковые ТТС сравнения.

p_368_47_021202_img.gif (10726 bytes)

В третьей части исследования (Kinetics_3, 1995), проводившейся с участием 18 здоровых женщин в менопаузальный период в возрасте от 49 до 68 лет, оценивали показатели биодоступности только препарата ЭСТРАМОН («Гексал АГ»), который применяли в дозах 2; 4 и 8 мг. Оценивали также количество местных ADR и клейкие свойства.

Во время подведения итогов испытания кожных реакций при использовании матричной системы не зафиксировано, клейкие свойства ТД пластырей ЭСТРАМОН («Гексал АГ»), содержащих действующие вещества в разных дозах, признаны надлежащими (использовано 108 ТД пластырей у 18 женщин). Полученные фармакокинетические показатели продемонстрировали четкую линейную зависимость между уровнем концентрации эстрадиола в сыворотке крови и ее продолжительностью (плато сывороточной концентрации) при применении ТТС ЭСТРАМОН («Гексал АГ») в трех дозах.

Филипп Снегирев


* Период вымывания (washout period) — стадия в перекрестном испытании, в течение которой препарат отменяют перед назначением другого. Необходимость таких промежутков обусловлена тем, что вмешательство, вызванное назначением первого препарата, после его отмены может в течение некоторого времени влиять на исход последующего лечения.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи