О мифах и реалиях генериков

Вопросы регулирования рынка генериков актуальны для всех стран Восточной Европы, особенно СНГ. В  «Еженедельнике АПТЕКА» (№1 (422) от 12 января 2004 г.) тему разработки и регистрации препаратов-генериков в странах Европейского Союза и СНГ затронул профессор Н.А. Ляпунов. В  журнале «Ремедиум» (№ 7–8, 2003 г.) была опубликована статья профессора Ю.Б. Белоусова «Дженерики — мифы и реалии». Ключевым в статье является тезис о неправомерности механического перенесения на воспроизведенные препараты информации об эффективности и безопасности соответствующих инновационных (оригинальных), изученных в клинике брэндов.

Неоднократно отмечалось, что по ряду активных веществ в России зарегистрировано десятки торговых наименований-синонимов. Есть основания полагать, что многие из них были допущены в обращение без должного изучения и  оценки. Например, без учета результатов определения биоэквивалентности и стабильности, степени соблюдения стандартов GMP их производителями, соответствия современным фармакопейным требованиям и т.п. При этом ни медицинские, ни аптечные работники, не говоря уже о потребителях, не информированы о том, на каких основаниях были приняты решения о регистрации таких препаратов. Как известно, в России (как и в  Украине; прим. ред.), в отличие от ряда западных стран, подобные материалы (regulatory/summary basis of approval) не публикуются.

Для того чтобы содействовать дальнейшему обсуждению поднятых профессором Ю.Б. Белоусовым проблем, постараемся выделить имеющие отношение преимущественно к фармации, выстроить их в логический ряд, несколько детализировать и высказать некоторые конкретные предложения.

ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ. Не все обращающиеся на мировом и отечественном фармацевтических рынках генерики и соответствующие инновационные (оригинальные) препараты можно считать взаимозаменяемыми. При рассмотрении этой проблемы, очевидно, следует исходить прежде всего из представления о неоднородности категории продуктов, именуемых генериками. Это связано с большим разнообразием свойств самих лекарственных средств (около 100 тыс. препаратов и их вариантов), с различиями в научно-техническом уровне их производителей, а также —  в регуляторной сфере различных стран. На выпуске генериков специализируются, с одной стороны, всемирно известные корпорации, такие, как ratiopharm в Германии или Teva в Израиле, с другой — мелкие и средние фирмы, в том числе расположенные в странах со слабой или отсутствующей контрольно-разрешительной системой. По этой причине любые суждения относительно эффективности или безвредности «генериков вообще» имеют мало смысла.

СТОИМОСТЬ. Относительно низкая стоимость генериков — их преимущество перед оригинальными средствами, рассматриваемое в отрыве от их качества в широком смысле (включая эффективность и безопасность), может обернуться на практике более высокой стоимостью лечения. Примерами причин такого явления могут быть: недостаточная биодоступность, низкая стабильность, наличие примесей (механических, химических или биологических), вызывающих непредвиденные побочные действия и т.п. Исходя из этих соображений, за рубежом в практику оптовых закупок лекарственных средств, в особенности воспроизведенных, все шире внедряется предквалификация. Под этим понимаются независимая оценка по показателю «качество» и отбор продуктов и их производителей/поставщиков, осуществляемые закупочными структурами по утвержденным методикам. Предквалификация может применяться как в рамках тендерного механизма закупок, так и независимо от него.

БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ. Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) не должна рассматриваться в качестве единственного способа подтверждения терапевтической равнозначности фармакологических аналогов. В руководстве ВОЗ по определению взаимозаменяемости многоисточниковых (генериковых) препаратов (Серия технических докладов, № 863, 1996) лекарственные средства в зависимости от активных субстанций и фармацевтических форм делятся на несколько категорий. Для большинства препаратов в твердых дозированных формах для перорального применения сходство фармакокинетических характеристик является решающим аргументом для подтверждения терапевтической эквивалентности.

Вместе с тем для препаратов, содержащих некоторые лекарственные субстанции, необходимы сравнительные данные (фармакологические характеристики) по фармакодинамике. В отдельных случаях могут потребоваться клинические испытания (в сокращенном объеме).

С другой стороны, нет надобности в каких-либо испытаниях (помимо фармакопейных) для таких лекарственных форм, как внутривенные инъекции или газовые ингаляции. Не всегда необходимы данные о биоэквивалентности для препаратов для наружного применения, бессистемного действия. Что касается твердых лекарственных форм для перорального применения, то в последнее время многие специалисты отрасли в индустриальных странах приходят к мнению о том, что изучение биоэквивалентности не обязательно для продуктов, содержащих быстро растворимые и легко проникающие сквозь биологические мембраны субстанции (относимые к классу 1 по биофармацевтической классификации — BCS).

СУБСТАНЦИИ. Фармакопейные статьи не отражают тонкостей относительно изменения синтеза лекарственных субстанций. Поэтому для оценки свойств новых генериков необходима серьезная экспертиза исходных субстанций. При этом необходимо использовать широкий спектр методов аналитической химии (определение полного профиля примесей) и физики, включая физику твердого тела (энантиомерный состав, полиморфизм, свойства кристаллов). Наряду с этим в практике индустриальных стран применяются такие организационные формы контроля качества лекарственных субстанций, как мастер-файлы (Drug Master File) и сертификаты соответствия Европейской фармакопее (ЕФ), подтверждающие, что требования ЕФ применимы к субстанции данного производителя. Все больше утверждается мнение о том, что производство субстанций должно соответствовать стандартам GMP.

При оценке новых генериков также должны учитываться свойства используемых вспомогательных веществ и упаковочных материалов, из которых изготовлена первичная тара. Также нельзя полагаться только на требования ЕФ и методы испытаний. В регистрационных требованиях стран ЕС, а в последнее время и ІСН, имеется специальный раздел «Фармацевтические исследования» (Development pharmaceutics), в рамках которого заявитель представляет, в частности, результаты сравнительного изучения вариантов прописи и упаковочно-укупорочной системы. Кроме того, на предрегистрационном этапе подлежат изучению фармацевтические и биофармацевтические характеристики субстанций и дозированных форм, не определяемые фармакопейными методами: стабильность, профиль растворимости (по нескольким временным точкам) и др.

GMP. На международном уровне уже довольно давно сформировался консенсус о том, что к организации производства как оригинальных препаратов, так и генериков должны предъявляться единые требования в отношении соблюдения стандартов GMP. Однако на практике ряд предприятий, специализирующихся на производстве генериков, не только России, но и многих других стран, еще не выполняют это требование.

В свете сказанного трудно согласиться с предложением профессора Ю.Б. Белоусова о том, что генерики, производство которых осуществлено без соблюдения стандартов GMP, проходили бы клинические испытания. Основной недостаток таких лекарственных средств в том, что никто (ни производитель, ни поставщик-посредник, ни государственный контрольно-разрешительный орган) не может гарантировать однородность их свойств. Это означает, что результаты изучения одной части такой продукции (в лаборатории или в клинике) не могут быть с уверенностью перенесены на другую, неизученную часть.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ. С учетом изложенного прежде всего, очевидно, необходимо ужесточить отечественный порядок регистрации новых генериков. Наиболее перспективным представляется переход к Европейской (ЕС) регистрационной системе, что позволило бы прекратить практику допуска в обращение генериков, не являющихся терапевтически эквивалентными оригинальным препаратам. Это включает:

· обоснование выбора рациональной прописи, в том числе выбора источников субстанций, и упаковочно-укупорочной системы;

· глубокую экспертизу качества исходных субстанций с использованием современных методов анализа и гарантирование этого качества на основе общепринятых организационных подходов;

· соответствие готового лекарственного продукта фармакопейным спецификациям современного уровня (ВР, ЕР, USP), что в свою очередь предполагает модернизацию национальной фармакопейной программы, включая систему обеспечения лабораторий стандартными образцами для анализа;

· представление удовлетворительных результатов испытаний стабильности исходных субстанций и дозированных форм, выполненных с использованием международно признанных методик (ВОЗ, ІСН);

· соответствие условий производства требованиям стандартов GMP в отношении субстанций (в перспективе — включая вспомогательные вещества) и дозированных форм.

Конкретные предложения о том, как это сделать, уже разрабатываются в рамках подготовки проекта Федерального закона «О техническом регламенте на лекарственные средства». Только после того, как будут выполнены указанные базовые требования, можно переходить к дополнительным испытаниям, призванным подтвердить (или опровергнуть) заявление разработчика о терапевтической эквивалентности нового генерика оригинальному средству.

Наряду с этим, учитывая справедливое замечание профессора Ю.Б. Белоусова об отсутствии в России пострегистрационного контроля качества, представляется необходимым проведение сравнительной ретроспективной оценки уже зарегистрированных препаратов с использованием как фармакопейных (растворимость — dissolution test), так и нефармакопейных (биоэквивалентность) методов. Подобные исследования проводились в США, Германии и некоторых других странах.

Отдельного комментария заслуживает предложение профессора Ю.Б. Белоусова об открытом, гласном разделении зарегистрированных в России генериков на две категории: с доказанной и с неподтвержденной терапевтической эквивалентностью. Соображения, лежащие в основе этого предложения, понятны и обоснованны. Врачебная, фармацевтическая общественность и широкий круг потребителей должны иметь доступ к информации об ожидаемых терапевтических свойствах оборачивающихся на национальном рынке генериков. Как отмечено в статье, такая информация публикуется в США в «Оранжевой книге» (Orange Book, полное название — Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation. U.S. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research).

Однако, как известно, другие страны не пошли по этому пути. Да и в США немало специалистов высказывали недоумение по поводу подобной классификации генериков. Действительно, отнесение воспроизведенного препарата к категории «В» в «Оранжевой книге» означает, что он, с одной стороны, рассматривается в качестве аналога оригинального средства и потому допущен на американский рынок без испытания в клинике, а с другой — не считается терапевтически эквивалентным этому оригинальному средству и, соответственно, не может его заменить. А если аналог не в состоянии заменить оригинал, его следует считать «недовоспроизведенным» лекарственным препаратом. Учитывая весьма спорный характер этого предложения, его следовало бы всесторонне обсудить и взвесить до принятия решения о претворении в жизнь.

ВМЕСТО ВЫВОДОВ. Если вернуться к заголовку статьи профессора Ю.Б. Белоусова «Дженерики — мифы и реалии», то можно заключить, что миф — это представление о терапевтической равноценности всех обращающихся на рынке генериков своим оригиналам — инновационным препаратам. Вместе с тем на миф похоже и бытующее среди некоторой части специалистов фармацевтического сектора мнение о том, что все оригинальные препараты обладают некими мистическими свойствами, не поддающимися ни изучению современной наукой, ни воспроизведению силами генериковых компаний.

В действительности генерики широко используются в системе лекарственного обеспечения населения всех стран, в том числе и самых богатых: США, Германии и др. Там они закупаются в массовом порядке для нужд армии, государственных программ здравоохранения, для общественных организаций медицинского профиля (Красный Крест, благотворительные и др.), частных аптек. Что же касается стран с дефицитом бюджета здравоохранения, то, как справедливо отмечено в том же выпуске журнала «Ремедиум» (Е. Вольская, Л. Коковин «Сила и слабость генериков: российский рынок воспроизведенных препаратов»), ВОЗ рекомендует таким государствам строить свою лекарственную политику почти исключительно на «этом спасительном средстве». Соответствующий тезис включен, например, в проект новой редакции украинского закона о лекарствах.

Как говорится, думайте сами, решайте сами — пользоваться генериками или нет.?n

Андрей Мешковский, эксперт ВОЗ

Імет

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*


Последние новости и статьи