Почему остановлен набор в исследование плазмы выздоравливающих?

Кому все-таки полезна плазма?

Во-первых, судя по самым свежим из опуб­ликованных данных, гипериммунная плазма не приносит пользы пациентам в тяжелом и критическом состоянии. Поэтому по мнению экспертов (Katz L.M., 2021), плазма должна быть зарезервирована для тех из них, у которых продолжительность, тяжесть и риск прогрессирования заболевания аналогичны таковым у пациентов в недавно опубликованном исследовании (Libster R., et al., 2021). Следует также учитывать более молодых пациентов из группы высокого риска (и некоторых больных с иммунодефицитом) с подобными характеристиками. Об участниках данного исследования — реципиентах плазмы с высоким титром нейтрализующих антител против COVID-19 с хорошим результатом — снижением риска прогрессирования до тяжелого респираторного синдрома на 48% — известно следующее:

• возраст — 76,4±8,7 лет (половина — старше 75 лет);
• температура тела — 36,5±0,7 °С;
• частота сердечных сокращений 79,8±13,4;
• систолическое артериальное давление 124,8±15,6;
• диастолическое артериальное давление 75,1±11,2;
• частота дыхания 17±2,8;
• насыщение крови кислородом при дыхании окружающим воздухом 96,1±1,6;
• время от начала симптомов 39,6±13,9 ч;
• по меньшей мере одно первичное сопутствующее заболевание (артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническое обструктивное заболевание легких, требующие медикаментозной терапии, ожирение, сердечно-сосудистое заболевание, почечная недостаточность) — 86%;
• регулярная медикаментозная терапия — 95%;
• порог цикла выявления SARS-CoV-2 — 16,4±7,4.

Остановка набора в крупное исследование

Согласно результатам другого обсервацион­ного исследования, польза плазмы выздоравливающих (с высоким уровнем антител), по-видимому, наиболее очевидна при переливании ее на ранней стадии заболевания (Libster R., Marc G.P. et al., 2021). При этом у пациентов, получавших искусственную вентиляцию легких до переливания, никакой пользы выявлено не было. Исследователи не выявили связи между концентрацией антител и риском смерти среди пациентов с COVID-19, которые получали искусственную вентиляцию легких перед переливанием крови.

В связи с отсутствием пользы плазмы у пациентов в тяжелом состоянии, находящихся в отделении интенсивной терапии, набор таких пациентов в «Рандомизированное, встроен­ное, многофакторное исследование адаптивной платформы для внебольничной пневмонии» (Randomised, Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform trial for Community-Acquired Pneumonia — REMAP-CAP) прекращен досрочно 11 января. На данный момент 912 тяжело больных участников данного исследования в отделениях интенсивной терапии получили лечение, но первоначальный анализ данных показал, что в целом плазма выздоравливающих вряд ли будет полезной, с очень низкой вероятностью (2,2%) повышения шансов на уменьшения количества дней с потребностью в интенсивной терапии или предотвращения смерти, более чем на 20%.

В еще одном многоцентровом рандомизированном открытом клиническом исследовании (PLACID) клиническая польза плазмы выздоравливающих (в отношении прогрессирования до тяжелой формы или снижения смертности от всех причин) не выявлена у госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести (Agarwal A. et al., 2020). Самое интересное в данном исследовании то, что уровень нейтрализующих антител в крови реципиентов повышался и частота освобождения от вирусов на 7-й день была в статистически значимой степени более выраженной. Однако преимуществ в отношении выраженности клинических симптомов не было.

Основания для авторизации

А как же данные, на основании которых Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) 23 авгус­та 2020 г. выдало разрешение на использование в чрезвычайной ситуации (Emergency Use Authorizations — EUA)? Комментируя его, Камран Аббаси (Kamran Abbasi), исполнительный редактор «BMJ», отметил: «Я удивлен, что это исследование было достаточно влиятельным, чтобы убедить FDA выдать EUA плазме выздоравливающих». Опубликованное недавно в «New England Journal of Medicine», оно включало 3082 госпитализированных пациента с COVID-19, которым вводили плазму выздоравливающих в рамках программы расширенного доступа Клиники Мэйо (Mayo Clinic).

В данном ретроспективном исследовании пациенты были разделены на 3 группы с высокой, средней и низкой концентрацией антител в переливаемой плазме выздоравливающих. Смерть в течение 30 дней после переливания наступила у 115 из 515 пациентов (22,3%) в группе с высоким титром, 549 в 2006 г. (27,4%) — со средним и 166 из 561 пациента (29,6%) — с низким. Однако более низкий риск смерти в течение 30 дней в группе с высоким титром наблюдали только у пациентов, которые не получали искусственную вентиляцию легких перед переливанием крови (относительный риск 0,66 (95% доверительный интервал 0,48–0,91)). Также у получивших плазму в течение 3 дней после диагноза COVID-19 отмечали более низкий риск смерти.

У исследования было несколько ограничений. У него был открытый дизайн и отсутствовала рандомизированная группа плацебо. Авторы также признали, что они «априори определили, что в группе с низким титром могли отмечать более высокий риск смерти, чем в группе с высоким титром». Таким образом, для большей яснос­ти в вопросе пользы плазмы необходимы результаты рандомизированных исследований. Расставить точки над «i» может помочь объявление результатов RECOVERY — крупнейшего в мире исследования лечения COVID-19, что ожидается в ближайшие 2 нед. В нем участвовали более 10 тыс. пациентов, получавших плазму выздоравливающих или обычное лечение.

Безопасность — также под вопросом

Следуя предположениям о пользе плазмы по результатам обсервационных исследований, в США плазму выздоравливающих получили более 100 000 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в период с апреля по август, в соответствии с протоколом расширенного доступа FDA, пишет автор редакционной статьи в «BMJ». Авторы обновленной информации о безопаснос­ти заявили о получении «убедительных доказательств того, что переливание плазмы выздоравливающих безопасно». Однако, как подчеркивает автор публикации, решение о «взаимосвязи» серьезных неблагоприятных тромботических и сердечных событий проводилось лечащим врачом без определенного протокола и без независимого обзора. Большинство из 677 сердечных (88,2%) и 113 тромботических событий (66,3%) были сочтены не связанными с переливанием, поэтому эти события были исключены из числа зарегистрированных нежелательных явлений.

Между тем, общеизвестным является признание COVID-19 опасным для жизни тромботическим заболеванием, вызывающим воспаление, гиперкоагуляцию и гипофибринолитическое состояние, не наблюдаемое при большинстве других типов коагулопатии. Совсем недавно было показано, что плазма выздоравливающих пациентов с COVID-19 непосредственно вызывает повреждение эндотелиальных клеток in vitro (Rauch A. et al., 2020). Несмотря на наличие в плазме факторов антикоагуляции, таких как антитромбин и протеин C, нетто-эффект плазмы протромботический. Инструкции по медицинскому применению иммуноглобулинов, получаемых из плазмы, также принято сопровождать предупреждениями о рисках тромбоза, особенно у пациентов пожилого возраста, с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и гиперкоагуляции.

Судя по имеющимся на сегодня данным, использование плазмы выздоравливающих в течение первых 72 ч у пациентов с риском прогрессирования заболевания до более тяжелого может принести пользу, но от назначения ее в отделениях интенсивной терапии больным в тяжелом состоянии следует воздерживаться до появления результатов крупных рандомизированных исследований, в частности, RECOVERY.

Список использованной литературы

1. Agarwal A., Mukherjee A., Kumar G., et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India: An open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial (PLACID Trial). BMJ, 2020, m3939.
2. Estcourt L.J., Roberts D.J. Convalescent plasma for covid-19. BMJ, 2020, 370: m3516.
3. Joyner M.J., Bruno K.A., Klassen S.A. Safety Update: COVID-19 Convalescent Plasma in 20,000 Hospitalized Patients. Mayo Clin Proc, 2020, 95: 1888-97.
4. Joyner M., Carter R., Senefeld J. et al. Convalescent plasma antibody levels and the risk of death from covid-19. 2021, January 13.
5. Katz L.M. (A Little) Clarity on Convalescent Plasma for Covid-19. N Engl J Med. 2021, January 13.
6. Libster R., Marc G. P. et al. Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults. N Engl J Med., 2021, January 6
7. Mahase E. Covid-19: US approves emergency use of convalescent plasma despite warnings over lack of evidence. BMJ, 2020, 370: m3327.
8. Pathak E.B. Convalescent plasma is ineffective for covid-19. BMJ, 2020; 371: m4072.
9. Rauch A., Dupont A., Goutay J., et al. Lille Covid Research Network (LICORNE). Endotheliopathy is induced by plasma from critically-ill patients and associated with organ failure in severe COVID-19. Circulation, 2020.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!