Специализированная биофармацевтическая компания из Израиля «RedHill» сообщила 15 ноября о завершении набора пациентов в исследование II/III фаз своего препарата RHB-107 (упамостат). Данное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование проводят c участием пациентов с симптоматическим COVID-19. Что представляет собой данный активный фармацевтический ингредиент и какие его аналоги известны?
Упамостат, нацеленный на сериновые протеазы человека, является активным ингредиентом, который был разработан до пандемии SARS-CoV-2. Поскольку RHB-107 влияет на клетки-хозяева, ожидается, что он также будет эффективен против появляющихся вирусных вариантов с мутациями в шиповом белке.
В то же время ингибирование сериновых протеаз рассматривали в качестве потенциально значимого способа воздействия на вирус SARS-CoV-2 с первых недель пандемии. В частности, продолжают появляться сообщения об исследовательском применении двух похожих препаратов-кандидатов: нафамостата и камостата. В частности, нафамостат изучали при коронавирусном средневосточном респираторном синдроме (Middle East respiratory syndrome — MERS CoV).
Завершено клиническое исследование нафамостата II фазы, проведенное в России под руководством Корейского научно-исследовательского института биологии и биотехнологии (Zhuravel S.V. et al., 2021). Нафамостат (4,8 мг/кг/cут) в виде внутривенных инфузий назначали в сочетании со стандартным лечением госпитализированным пациентам с пневмонией COVID-19, получавшим кислородную поддержку. Авторы заключили об отсутствии значительной разницы во времени до клинического улучшения между группами нафамостата и стандартной терапии при более коротком среднем периоде до клинического улучшения в небольшой группе пациентов с COVID-19 высокого риска, нуждающихся в кислородной терапии.
Нафамостат, наряду с другими препаратами, также изучают в платформенных исследованиях, организованных Эдинбургским (University of Edinburgh) и Оксфордским университетами (University of Oxford) (DEFINE, NCT04473053), а также Мельбурнским университетом (University of Melbourne) — «Australasian COVID-19 Trial (ASCOT) ADAptive Platform Trial» (ASCOT ADAPT, NCT04483960). Эффективность внутривенных инфузий нафамостата (0,1–0,2 мг/кг/ч в сочетании со стандартной терапией азитромицином и гидроксихлорохином у госпитализированных пациентов, нуждающихся в кислороде, изучают в Сенегале (исследование III фазы SEN-CoV-Fadj, NCT04390594)). В той же дозировке применяют препарат в предрегистрационном исследовании, проводящемся в Китае (NCT04418128). Больница Падуанского университета (University Hospital Padova, Италия) проводит рандомизированное двойное слепое исследование нафамостата (RACONA) II/III фаз (NCT04352400, доза не указана).
Камостата мезилат, являясь ингибитором клеточной протеазы трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2), осуществляет ингибирование проникновения вируса в клетку. Он известен с 1994 г. (препарат Foipan японской компании Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) как средство для лечения пациентов c панкреатитом и некоторых видов рака, а также для терапии послеоперационного рефлюкс-эзофагита.
Международная команда исследователей из Немецкого центра приматов — Института исследований приматов им. Лейбница (Deutschen Primatenzentrum — Leibniz-Institut für Primatenforschung — DPZ), получившая летом 2020 г. грант в размере 1,6 млн евро от Федерального министерства образования и исследований (Bundesministerium für Bildung und Forschung — BMBF), доказала, что камостат блокирует распространение вируса в легочной ткани (Hoffmann M., Hofmann-Winkler H. et al., 2021). Кроме того, SARS-CoV-2 не может избежать противовирусных эффектов камостата, используя родственные протеазы вместо TMPRSS2.
Клинические исследования камостата, в отличие от нафамостата, проводят преимущественно у негоспитализированных пациентов с легким или средней тяжести COVID-19. В частности, клиника Шарите (Charité Research Organisation GmbH) в сотрудничестве с «Bayer» заканчивают исследование II фазы комбинированного применения данного препарата с никлозамидом, одобренным для лечения пациентов c глистными инвазиями. Участникам пришлось выдерживать режим с большим количеством таблеток: 4 жевательные таблетки (по 500 мг) никлозамида (YOMESAN, «Bayer») один раз в сутки плюс камостат (600 мг) четыре раза в сутки. Первичной конечной точкой является количество побочных явлений за 21-дневный период, включая выявляемые при электрокардиографии и исследовании коагулограммы. Проводится, в том числе, университетами США, целый ряд других исследований камостата.
На пути разработки данного препарата есть первая серьезная неудача. Так, разработчик и владелец патента на лекарственную субстанцию камостата мезилата (истек в 1996 г.) японская компания Ono Pharmaceutical Co., Ltd. сообщила в июне 2021 г. о решении прекратить разработку препарата для пациентов с COVID-19, основываясь на результатах исследования III фазы. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с бессимптомным или нетяжелым COVID-19 получали камостат по 600 мг 4 раза в сутки. Первичной конечной точкой было время до отрицательного результата теста на SARS-CoV-2.
Упамостат в вышеупомянутом исследовании II/III фаз израильской компании изучают для лечения пациентов с симптоматическим COVID-19, которым не требуется стационарная терапия. RHB-107 прошел несколько исследований фазы I и 2 исследования II фазы, продемонстрировав профиль клинической безопасности примерно у 200 пациентов. RedHill приобрела эксклюзивные права на RHB-107 во всем мире. «Завершение рандомизации для части A исследования II/III фазы RHB-107 — важный шаг вперед для этого интересного нового лекарства для перорального однократного применения в качестве потенциального средства лечения лиц с COVID-19 в амбулаторных условиях», — отметил Терри Ф. Пласс (Terry F. Plasse), медицинский директор RedHill.
Cписок использованной литературы
Hoffmann M., Hofmann-Winkler H., Smith J.C. et al. (2020) Camostat mesylate inhibits SARS-CoV-2 activation by TMPRSS2-related proteases and its metabolite GBPA exerts antiviral activity. Preprint. bioRxiv.; 2020.08.05.237651. Published 2020 Aug 5. doi:10.1101/2020.08.05.237651.
Zhuravel S.V., Khmelnitskiy O.K., Burlaka O.O. et al. (2021) Nafamostat in hospitalized patients with moderate to severe COVID-19 pneumonia: a randomised Phase II clinical trial. EClinicalMedicine. Nov, 41: 101169. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101169. Epub 2021 Oct 27. PMID: 34723164; PMCID: PMC8548051.
По материалам www.redhillbio.com; clinicaltrials.gov; www.ono-pharma.com
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим