Новый коронавирус SARS-CoV-2 против мировой Фармы: кто победит и чем пытаются лечить сейчас

Раскрытие генома нового коронавируса SARS-CoV-2 (ранее носил условное обозначение 2019-nCoV) дало мощный толчок фармацевтической и биотехнологической отраслям в их попытках разработать лекарственные препараты и вакцинные продукты против этого инфекционного заболевания. Помимо шансов на сдерживание эпидемии вируса, есть амбициозные планы относительно его полного искоренения, у фармотрасли появилась реальная возможность проверить на практике, насколько ее богатейший и разнообразнейший научно-технологический арсенал готов к быстрому реагированию на вспышки новых, быстрораспространяющихся инфекций. На подходе новая вызревающая сейчас в Китае пандемия свиного гриппа, которая строится на базе принципиально новой антигенной платформы, с которой человечество еще не сталкивалось, в отличие от платформы пандемии 2008 г., с которой люди уже частично были знакомы. Объединение второго пика мутировавшего SARS-CoV-2 и нового свиного гриппа может стать еще более серьезным вызовом человечеству в предстоящий осенне-зимний период.

Пока ученые спешат найти подходящее новое специфическое лекарство или вакцину для борьбы с COVID-19, врачи по всему миру пробуют различные методы лечения и даже используют старые лекарственные средства для борьбы с распространением SARS-CoV-2.

Ученые всего мира сосредоточили свое внимание на изучении COVID-19 — его геноме и 27 протеинах, из которых он состоит, чтобы найти эффективные способы лечения, пишет «The Economist». Локальные системы здравоохранения в каждой стране дали указание медперсоналу больниц и поликлиник подготовиться к возможному использованию лекарств против COVID-19, которые еще не были зарегистрированы в качестве лекарственных средств против именно этой болезни.

В настоящее время не существует признанного и одобренного метода лечения коронавирусной инфекции, поскольку всего несколько месяцев назад это заболевание никому не было известно. Тем не менее инфицированные коронавирусом люди могут обратиться за медицинской помощью для уменьшения выраженности симптомов.

Лечение больных коронавирусной инфекцией в состоянии средней тяжести или в тяжелом состоянии должно проводиться в стационаре согласно указаниям врача-инфекциониста, в соответствии с клиническим состоянием пациента. На данный момент для больных в легком состоянии никакого лечения этого заболевания не разработано и проводится только симптоматическая терапия в домашних условиях.

Исследователи со всего мира составили список препаратов и соединений, которые создавались против других заболеваний, но могут помочь при COVID-19. Основной принцип временного подхода к лечению: использовать не по назначению, прописанному в инструкции.

Данные о клинической эффективности и безопасности препаратов для лечения пациентов с COVID-19 меняются буквально день ото дня, при этом все меньше работают принципы доказательной медицины. А все большее значение приобретает частный клинический опыт отдельных лечебных учреждений. Это то, от чего всегда бежали врачи западной страховой медицины, говоря о том, что нельзя лечить исходя из частного опыта, но эпидемия вернула их на этот эмпирический путь.

У нас полное фиаско с этиотропной терапией пациентов с коронавирусной инфекцией. Европейские врачи отмечают, что пока не существует вообще никакой этиотропной терапии этого заболевания, и часто специалисты вынуждены назначать противовирусное лечение в том числе в тех случаях, когда его назначать не надо, иначе страховая компания просто выпишет штраф больнице за то, что такой препарат не был применен.

Так, в очередной раз пересмотрено отношение к глюкокортикостероидам (ГКС). Согласно данным, полученным исследовательской группой RECOVERY в Великобритании, дексаметазон примерно на треть снижает риск смерти у тяжело больных коронавирусной инфекцией, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

ВОЗ не рекомендовала назначать ГКС при коронавирусной инфекции по аналогии с другими инфекционными заболеваниями. В любых рекомендациях назначение ГКС либо противопоказано, либо не рекомендуется, либо рекомендуется с осторожностью, но врачи всего мира их стали назначать. Конечно же, есть исключения, например, для больных с бронхиальной астмой. Ведь риск заражения COVID-19 значительно менее опасен, чем отсутствие патогенетического лечения у пациента с жизнеугрожающим состоянием.

И вот теперь, благодаря RECOVERY, удалось доказать, что ГКС не противопоказаны при тяжело протекающей коронавирусной болезни, сопровождающейся выраженными иммунопатологическими процессами. Парадокс: у нас инфекционное заболевание, а все лечение, которое реально помогает, направлено на то, что мы глушим иммунитет.

Аналогичным образом в клинические рекомендации по лечению коронавируса вошел иммунодепрессант тофацитиниб: на свой страх и риск его начали назначать специалисты ревматологического профиля, в результате чего была выявлена его эффективность у коронавирусных больных. В процессе обмена опытом между лечебными учреждениями данная практика вошла в рекомендации по лечению.

Лечение инфекции, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2. Возможные лекарственные средства против нового коронавируса SARS-CoV-2

В настоящее время еще не существует проверенных эффективных вакцин против COVID-19, готовых для широкого профилактического применения, или терапевтических средств против коронавирусной инфекции. Текущие мероприятия включают меры по санитарной профилактике и контролю инфекций, а также поддерживающий уход, включая дополнительную кислородную и механическую вентиляционную поддержку. Развивающиеся сейчас исследования и клинические данные, касающиеся вируса SARS-CoV-2, предлагают потенциальный список повторно используемых лекарств с соответствующими фармакологическими свойствами и терапевтической эффективностью при лечении пациентов с COVID-19.

Лопинавир и ритонавир

Перспективной видится комбинация лопинавира и ритонавира, которая входит в состав некоторых схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) ВИЧ-1.

Лопинавир — ингибитор протеазы (рrotease Inhibitor — PI), препятствующий синтезу вирусных белков и тем самым приводящий к формированию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир также относится к классу PI, но самостоятельно не используется, находя применение в качестве бустера других PI: он ингибирует цитохром P450 3A4 (CYP 3A4) — печеночный фермент, который метаболизирует ксенобиотики, то есть дезактивирует лекарственные препараты.

Так, назначение лопинавира и ритонавира вместе с рибавирином, индуцирующим гипермутации в механизме репликации РНК-вирусов, пациентам с инфекцией SARS-CoV способствовало более мягкому течению заболевания, равно как с точки зрения неблагоприятных клинических исходов (острый респираторный дистресс-синдром и смерть), так и с позиций случаев диареи, рецидива лихорадочного состояния и ухудшения результатов рентгенографии грудной клетки; продемонстрировано усиленное снижение вирусной нагрузки.

Потенциал лопинавира засвидетельствовала немецкая компания «Innophore», сосредоточившая деятельность на структурной энзимологии и обратившаяся к фактам «довольно успешного» излечения китайских больных предыдущим коронавирусом — SARS-CoV при помощи PI. Поскольку основная протеаза (Mpro), также известная как химотрипсинподобная протеаза (3CLpro), высоко консервативна у коронавирусов, а в случае SARS-CoV-2 на 96% гомологична таковой у SARS-CoV, против новой коронавирусной инфекции вполне можно применять препараты этого класса. «Innophore», осуществившая компьютерный скрининг генома SARS-CoV-2, идентифицировала его протеазу и определила, что наиболее подходящим ингибитором в данном случае является лопинавир.

В 3 китайских больницах применяли комбинацию лопинавира и ритонавира (дважды в сутки в дозе 400 и 100 мг соответственно) вместе с интраназальным интерфероном альфа-2b. Исходы терапии не всегда были однозначными, но отмечалось множество случаев полного излечения.

Следует понимать, что на данный момент категорически неясно, действительно ли PI безусловно эффективны при SARS-CoV-2. Не исключено, что биологически активного уровня лопинавира с ритонавиром далеко не во всех случаях окажется достаточно для сильного противовирусного действия в отношении коронавируса SARS-CoV-2. Суть в том, что почти все PI буквально полностью связываются с белками плазмы крови, оставляя лишь ничтожную долю для своей несвязанной формы, которая и оказывает терапевтический эффект. Высокая активность PI в случае ВИЧ объясняется тем, что вирус чрезвычайно чувствителен даже к незначительным их свободным концентрациям.

Еще китайские ученые выявили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней степени тяжести COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты.

Поскольку лопинавир быстро расщепляется в организме человека его собственными протеазами, вместе с ним прописываются низкие дозы ритонавира, другого PI, продлевающего его действие. Препарат подавляет и протеазу других вирусов, в том числе коронавирусов.

Предварительные результаты исследований «Solidarity» свидетельствуют о том, что применение гидроксихлорохина и лопинавира/ритонавира приводят к незначительному снижению смертности среди госпитализированных пациентов с COVID-19 или вообще не снижают ее по сравнению со стандартным лечением.

Ритонавир/лопинавир + интерферон бета

Исследователи убедились, что использование интерферона-бета у пациентов с тяжелой формой COVID-19 рискованно. Если его давать на поздней стадии заболевания, это может вместо помощи привести к серьезному повреждению тканей и усугубить течение инфекции. Собственно говоря, назначение интерферонов на 3-й день от начала заболевания гриппом также не только не эффективно, но и продлевает период заболевания.

Интерфероны — ряд белков со сходными свойствами, выделяемыми клетками организма в ответ на вторжение вируса. Исследования исходного вируса SARS показали, что интерфероны могут быть полезным инструментом для остановки развития вируса, вероятно, лучше всего их использовать в сочетании с другими лекарственными средствами и с первого дня заболевания.

Главный врач Александровской больницы в Киеве Людмила Антоненко отметила, что комбинация лопинавира и ритонавира очень плохо переносится, возникает рвота, тошнота, и у 1 пациента были вынуждены отменить этот препарат из-за очень тяжелой побочной реакции.

Зарубежный опыт работы с новым коронавирусом показывает, что лечение госпитализированных пациентов с помощью комбинации нескольких противовирусных препаратов, включающей интерферон бета-1b, лопинавир/ритонавир и рибавирин, может быть более эффективным, чем лечение одним препаратом, и минимизировать риск резистентности к противовирусным препаратам.

Лечение тройной комбинацией эффективно подавляло вирусную нагрузку в течение 7 дней после начала терапии, что было значительно быстрее, чем в среднем 12 дней в контрольной группе, получавшей только лопинавир/ритонавир. В течение 14 дней лечения ученые из Гонконгского университета назначали 86 участникам 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира каждые 12 ч, 400 мг рибавирина каждые 12 ч и 3 дозы по 8 млн МЕ интерферона бета-1b через день. Контрольная группа состояла из 41 участника, которые принимали лопинавир 400 мг и ритонавир 100 мг каждые 12 ч.

Раннее лечение COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести с помощью тройной комбинации противовирусных препаратов может быстро снижать уровень вирусной нагрузки в организме пациента, уменьшать выраженность симптомов и снижать риск для работников здравоохранения за счет сокращения продолжительности выделения вируса и его количества (когда вирус выявляется и может передаваться).

Рибавирин

Оценить эффективность и безопасность рибавирина достаточно сложно. С одной стороны, это средство угнетает размножение подавляющего большинства вирусов, с другой — механизм действия рибавирина до конца не изучен. В конце января Министерство здравоохранения Китая рекомендовало использовать это противовирусное средство для лечения коронавируса.

До коронавирусной пандемии детям его назначали при респираторно-синцитиальной инфекции (редкая разновидность острой респираторной вирусной инфекции), которая вызывает тяжелое поражение легких. Препарат применяют при тяжелом гриппе, у детей с иммунодефицитом — при кори, а в сочетании с интерфероном рибавирином лечат вирусный гепатит С.

В то же время при назначении препарата взрослым необходимо учитывать его тератогенность (угрозу нарушения эмбрионального развития), поэтому рибавирин категорически противопоказан при беременности. Несмотря на то что средство угнетает размножение многих вирусов, оно очень токсично и вызывает множество побочных эффектов.

В ряде стран исключили рибавирин из списка рекомендованных лекарств для лечения COVID-19.

Нелфинавир

В комбинации с другими противовирусными препаратами нелфинавир используют для лечения ВИЧ. Исследование проводили японские ученые. Согласно полученным данным, препарат способен блокировать размножение SARS-CoV-2. Вирусологи исследовали 9 аналогичных средств и установили, что нелфинавир эффективен даже в невысоких дозах. Поэтому его рекомендуют включить в перечень потенциально эффективных препаратов для лечения COVID-19.

Камостат

Мезилат камостата, являясь ингибитором клеточной протеазы трансмембранной протеазы серина 2 (TMPRSS2), осуществляет ингибирование проникновения вируса в клетку. Он известен на рынке уже в течение 35 лет как средство для лечения панкреатита и некоторых видов рака, а также для терапии послеоперационного рефлюкс-эзофагита.

Ранее проведенные лабораторные тесты in vitro и тесты на животных в отношении SARS-CoV-1 показали, что он обладает противовирусными свойствами, и его можно безопасно вводить в достаточно высоких дозах, чтобы соответствовать эффективным концентрациям.

ASC09

На волне эпидемии нового коронавируса SARS-CoV-2 интересную идею подала китайская фармацевтическая компания, разработавшая ASC09 — экспериментальный PI. Поскольку лопинавир и ритонавир широко применяют в экспериментальной терапии коронавирусной инфекции, а также они включены в официальное руководство Национальной комиссии здравоохранения Китая, фармкомпания обратилась к местному регулятору с предложением незамедлительно разрешить применение ASC09 в борьбе с новой атипичной пневмонией.

ASC09 (TMC310911), успешно прошедший клинические исследования фазы IIa, позиционируют как самый лучший представитель PI для терапии ВИЧ-1. Изюминка ASC09 заключается в высокой устойчивости молекулы к мутациям ВИЧ: резистентность вируса к ингибиторам протеазы по-прежнему остается основополагающей причиной провала ВААРТ.

Так, противовирусная активность ASC09 не зависит от количества мутаций, определяющих невосприимчивость ВИЧ к существующим ингибиторам протеазы: группы пациентов с 3 и более обуславливающими резистентность мутациями либо менее чем 3 засвидетельствовали идентичное снижение вирусной нагрузки.

ASC09 ставит высокий генетический барьер к лекарственной устойчивости: как утверждается, ВИЧ должен приобрести не менее 7 мутаций, чтобы пациент перестал отвечать на терапию ASC09. Новая молекула успешно справляется с 72% клиническими изолятами ВИЧ, резистентными к дарунавиру — на сегодня наиболее эффективному PI.

Ремдесивир

Вспышка нового коронавируса SARS-CoV-2 привела к тому, что проявился интерес к ремдесивиру — экспериментальному противовирусному препарату, который вначале разрабатывался для терапии инфекций Эбола и Марбург, а затем его экспериментально применяли при заболеваниях, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом лихорадки Хунин, вирусом лихорадки Ласса, коронавирусом MERS-CoV.

Ремдесивир — нуклеозидный аналог, являющийся пролекарством и ингибирующий РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp, РНК-репликаза). В результате отложенного прекращения роста РНК-цепи останавливается синтез новых РНК по матрице РНК, что делает невозможной репликацию вируса. Ремдесивир имитирует аденозинтрифосфат, конкурируя с ним.

Идея препарата родилась в ходе изучения смертоносного ближневосточного вируса MERS: ученые установили, что при копировании вирусных частиц ферменты могут вместо нужных азотистых оснований захватывать похожие по форме молекулы обманные деталиони прекрасно ложатся в основание модели, но сверху на них ничего поставить уже нельзя. Ремдесивир представляет собой как раз такую обманку для вируса: он снабжает инфицированные клетки «бессмысленными» молекулами нужной формы, которые энзимы-сборщики встраивают в новый вирус вместо нужных деталей.

Ремдесивир также действует на жизненно необходимый фермент РНК-репликазы вируса как гаечный ключ, который кидают в механизм: он останавливает размножение патогена и подавляет репликацию (процесс самовоспроизведения нуклеиновых кислот, генов и хромосом) его генома.

Исследования in vitro и in vivo на мышах показали, что антивирусная активность ремдесивира против MERS-CoV существенно превосходит таковую при применении комбинации лопинавира, ритонавира и интерферона бета.

Дополнительные исследования ремдесивира продемонстрировали его способность справляться с мутировавшими и проявляющими резистентность коронавирусами: достаточно повысить дозу препарата.

Врачи отмечают, что ремдесивир при правильном использовании может помочь сократить период восстановления с 15 дней до 4 коротких дней. Лабораторные исследования показали, что в прошлом препарат также помогал в борьбе с лихорадкой Эбола, которая принадлежит к тому же семейству вирусов, что и коронавирус.

Тем не менее, другие исследования продолжают демонстрировать преимущества ремдесивира, а именно то, что его применение привело к сокращению времени восстановления на 31% по сравнению с плацебо. В результате лекарство получило разрешение на неотложное использование (emergency use authorization — EUA) от Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration  FDA).

Впервые ремдесивир был использован в лечении COVID-19 в штате Вашингтон в январе 2020 г. Пациент был в критическом состоянии, но выжил. Конечно, применение лекарства для лечения (хотя и успешного) всего лишь 1 пациента не является доказательством его эффективности.

В среднем препарат сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре с 15 дней до 11, а при правильном использовании может помочь сократить период восстановления с 15 дней до 4 коротких дней.

Издание «New England Journal of Medicine» также опубликовало результаты исследования, в ходе которого применение препарата улучшило состояние 68% пациентов. Премьер-министр Японии Синдзо Абэ 28 апреля заявил в парламенте, что планирует разрешить использование ремдесивира для лечения COVID-19.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США выдало 2 мая разрешение на использование ремдесивира в экстренных случаях для лечения COVID-19.

Как отмечается, этот препарат будут назначать детям и взрослым в случае тяжелого течения коронавирусной болезни. Кроме этого, его будут применять при отсутствии других альтернативных методов лечения. Если окончательные результаты исследования не будут сильно расходиться с его промежуточными итогами, ремдесивир станет первым лекарством, успешно прошедшим клинические исследования для применения при COVID-19.

В США остановлены клинические исследования ремдесивира. Об этом объявил проводивший эксперимент американский Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (National Institute of Allergy and Infectious Diseases — NIAID). Однако исследования прекращены не по причине их провала — а, по, мнению исследователей, как раз наоборот. Эксперимент свернули, не дождавшись окончательных убедительных результатов, чтобы не допустить лишних жертв среди пациентов из контрольной группы, принимавших плацебо.

Тем временем препарат, который США представили миру как лекарство № 1 от коронавируса, похоже, не оправдывает возложенных на него надежд. То есть клиническая эффективность ремдесивира по-прежнему никак не доказана. Есть данные о том, что препарат не работает. Так, в ведущем научном журнале «Lancet» опубликована статья группы китайских авторов, в которой рассмотрена эффективность ремдесивира в группах пациентов, госпитализированных с коронавирусной пневмонией в период с 6 февраля по 12 марта 2020 г.

В эксперименте приняли участие 237 пациентов (158 получали препарат, а 79 — плацебо). «В этом исследовании ремдесивир не был связан со статистически значимыми клиническими преимуществами», — отмечено в публикации. По результатам других исследований в Китае смертность в «группе ремдесивира» даже выше, чем в «группе плацебо». Также наблюдается большое количество побочных эффектов.

Тем не менее в начале мая экстренное разрешение на применение ремдесивира выдали в США, и уже через 2 мес, в начале июня, стало известно, что американские власти не без протекции Президента США Дональда Трампа скупили почти все запасы этого препарата. Таким образом, Соединенные Штаты лишили другие страны возможности приобрести его в ближайшие 3 мес, сообщила «The Guardian».

Галидесивир

Ближайшим аналогом ремдесивира, хотя с несколько иным механизмом действия, является галидесивир. Этот нуклеозидный аналог, ингибирующий РНК-репликазу, вызывает преждевременное прекращение роста РНК-цепи.

Галидесивир, характеризуясь широким спектром противовирусной активности, обеспечил улучшение выживаемости пациентов с вирусом Эбола, Зика, Марбург и желтой лихорадкой. In vitro галидесивир засвидетельствовал антивирусное действие против более чем 2 десятков РНК-вирусов из 9 различных семейств, включая филовирусы, тогавирусы, буньявирусы, аренавирусы, парамиксовирусы, коронавирусы и флавивирусы.

В разработке галидесивира очень заинтересованы правительственные структуры США, готовые расстаться с 78,6 млн дол., чтобы только компания-производитель не останавливала исследования.

Всего правительство США выделило 3 млрд дол. только непосредственно на разработку различных лекарств от COVID-19.

Фавипиравир

Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавипиравир. Он выпускается для лечения вирусов гриппа и в феврале китайская фармацевтическая компания получила одобрение в качестве экспериментального средства для лечения инфекций COVID-19 и разрешение на его продажу.

Обширные исследования, пропагандирующие использование фавипиравира, продолжаются в Японии, и еще одно начато в Индии.

Исследователи утверждают, что фавипиравир работает, предотвращая размножение вируса внутри органов, а также использовался для борьбы со смертельным вирусом гриппа в прошлом. Он вмешивается в работу неструктурного белка (белок, кодируемый вирусом и не являющийся частью вирусной частицы), который участвует в создании новой РНК. Фавипиравир был синтезирован именно для лечения инфекций, вызванных РНК-содержащими вирусами.

По словам Чжана Синьмина из китайского министерства науки и технологий, фавипиравир показал положительные результаты в клинических исследованиях в Ухане и Шэньчжэне. При этом он также отметил, что препарат обладает высоким уровнем безопасности и явно эффективен при лечении, быстро уменьшая выраженность симптомов лихорадки и воспаления.

Пациенты в Шэньчжэне, у которых был положительный результат на COVID-19 и которым давали препарат, получили отрицательный вирусный тест спустя 4 дня (медиана: половина показала отрицательный тест ранее и половина позже, чем через 4 дня).

Согласно новостным сообщениям, это было сопоставлено с отрицательным тестом примерно через 11 дней в качестве медианы для пациентов, не принимавших препарат. В том же исследовании состояние легких (как показано на рентгеновских снимках) улучшилось у 91% пациентов, принимавших фавипиравир, по сравнению с 62%, которые не принимали противовирусный препарат. Лекарственное средство также сокращало продолжительность лихорадки у пациентов со среднего значения в 4,2 дня до 2,5 дня.

Тем не менее, препарат кажется менее эффективным у больных с тяжелыми симптомами. «Мы дали фавипиравир 70–80 больным, но, похоже, он не работает так хорошо, когда вирус уже размножился», — сообщил источник из японского министерства здравоохранения газете «Mainichi Shimbun», сообщает «The Guardian».

Врачи используют один и тот же препарат в Японии для лечения пациентов с коронавирусом с легкими или умеренными симптомами, отмечает «The Guardian».

Фавипиравир более эффективен по сравнению с американским ремдесивиром, который также способен останавливать размножение вирусов. Фавипиравир быстрее уничтожает вирус в организме (до 4–5 дней по сравнению с 11 днями у ремдесивира), при его применении в 2 раза уменьшается доля летальных исходов и в 4 раза — серьезных нежелательных реакций, чем при использовании ремдесивира.

Фавипиравир доступен в твердой лекарственной форме (таблетки) и это дает ему некоторые преимущества перед ремдесивиром, поскольку последний на сегодня доступен только в форме внутривенных инфузий.

Хлорохин и гидроксихлорохин

Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Во время вспышки SARS-CoV-2 китайские ученые установили, что это активное вещество эффективно и против нового коронавируса.

Главный механизм действия хлорохина/гидроксихлорохина при SARS-CoV-2: он использует так называемый шиповидный белок, прикрепляясь к рецептору на поверхности клеток человека. Исследования на клеточной культуре показали, что хлорохин обладает определенной активностью против SARS-CoV-2, но необходимые эффективные дозы, как правило, высокие и могут вызвать серьезную токсичность.

Также он вызывает предотвращение проникновения вируса в клетки, гликозилирование клеточных рецепторов и этапов после проникновения; дополнительные иммуномодулирующие эффекты, среди которых ингибирование высвобождения цитокинов и функций лизосом.

В ранних отчетах из Китая и Франции сообщалось, что пациенты с тяжелой симптоматикой COVID-19 быстрее шли на поправку, если получали лечение хлорохином или гидроксихлорохином. Некоторые врачи применяли гидроксихлорохин в комбинации с азитромицином и добивались позитивных результатов.

В лабораторных условиях была подтверждена способность гидроксихлорохина и хлорохина уничтожать вирус, вызывающий COVID-19 при помощи 2 механизмов результативного воздействия. Во-первых, они значительно затрудняют проникновение вируса в клетку и его размножение. Во-вторых, даже если вирус проникает в клетку, эти препараты уничтожают его до того, как он начинает размножаться.

В сравнении с хлорохином, гидроксихлорохин, вероятно, обладает меньшей цитотоксичностью и более выраженным противовирусным эффектом.

В небольших клинических исследованиях было показано, что комбинация азитромицина с гидроксихлорохином усиливает противовирусный эффект последнего. Азитромицин ранее никогда не использовался в лечении вирусных инфекций. Однако этот антибиотик действительно оказывает противовоспалительное действие и подавляет слишком бурный иммунный ответ на коронавирусную инфекцию. К тому же антибиотик предотвращает бактериальную суперинфекцию, когда коронавирус «открывает» ворота для пневмококка и других патогенных микробов.

Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Подчеркивается, что лечащие врачи назначают препараты, опираясь на клиническую картину, и в тесном взаимодействии с другими специалистами. Так, из рекомендаций следует, что перед назначением хлорохина и гидроксихлорохина необходимо внимательно изучить результаты электрокардиограммы пациента.

Директор Института молекулярной биологии (Institute of Molecular Biology and Biotechnology — IMBB) Национального института здоровья Университета Филиппин Эдсел Салвана (Edsel Salvana) предупредил об опасности самолечения антималярийным препаратом и даже ответил Д. Трампу в Twitter: «Пожалуйста, не принимайте гидроксихлорохин (плаквенил) с азитромицином для лечения COVID-19, пока их не пропишет доктор. Оба лекарства воздействуют на сердечный ритм (интервал Q−T) и могут привести к аритмии и преждевременной смерти, особенно если вы принимаете еще и другие препараты или у вас есть болезни сердца».

Так, Франция отменила декрет, согласно которому, работающие в стационарах врачи могли назначать гидроксихлорохин пациентам, а итальянские и бельгийские регуляторы приостановили разрешение на использование препарата вне клинических исследований. Контрольные органы Бельгии подчеркнули, что в продолжающихся клинических исследованиях также будут оценены потенциальные риски применения препарата. Марсельский институт стал прописывать пациентам с COVID-19 гидроксихлорохин в комбинации с азитромицином.

В статье, опубликованной в «The Lancet», указано, что у пациентов, получавших гидроксихлорохин, отмечался повышенный риск смертельного исхода и нарушения ритма сердца. Европейские регуляторы заключили, что выявленные риски и недостаточные доказательства эффективности препарата не свидетельствуют в пользу его применения в широкой популяции больных коронавирусом.

Ученые перестали заниматься исследованием препарата хлорохина против малярии, который считали потенциальным лекарственным средством в борьбе с COVID-19, после того, как он стал причиной смерти 20 человек. Как отмечается, хлорохин может вызвать аномальный сердечный ритм и повышенное сердцебиение.

Франция, Италия и Бельгия приняли меры для прекращения применения противомалярийного гидроксихлорохина для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией. Решение об отказе от применения препарата было принято из-за проблем с безопасностью, пишет «Reuters».

У пациентов, которые начали принимать препарат, впоследствии диагностировали аритмию, а в целом смертность среди таких пациентов увеличилась до 28%. При этом среди людей, которые отказались принимать лекарство, смертность составила 11%.

Основываясь на этих последних отчетах, ВОЗ рекомендует применение хлорохина и гидроксихлорохина для лечения COVID-19 только в условиях стационара или как часть клинических исследований. Не так давно Национальный институт здоровья (National Institutes of Health), США, опубликовал решительное заявление против применения комбинации препаратов гидроксихлорохина и азитромицина или их раздельного использования.

Самым главным промоутером гидроксихлорохина можно считать президента США Д. Трампа, благодаря которому широкая аудитория узнала о существовании такого препарата. Тем самым он пролоббировал непроверенные препараты, которыми лечат малярию, в качестве лекарств от коронавируса. Президент США давил на представителей власти в медицинской сфере ради выпуска 2 антималярийных препаратов в качестве лекарств от коронавирусной болезни, хотя их пользу не подтвердил ни один эксперт. Американское общество реаниматологов (American Society of Anesthesiologist) заявило, что достаточных оснований рекомендовать хлорохин или гидроксихлорохин при лечении тяжелых больных COVID-19 нет.

Л. Антоненко отметила: «Гидроксихлорохин мы применяем при легких стадиях заболевания, средних и тяжелых. У нас нет такого личного впечатления, насколько этот препарат дает нам положительный результат. Пациенты, которые принимали и не принимали гидроксихлорохин выздоравливали абсолютно одинаково».

Осельтамивир, занамивир, перамивир и умифеновир

Ингибиторы нейраминидазы, такие как пероральный осельтамивир, ингаляционный занамивир и внутривенный перамивир повсеместно применяются в терапии и профилактике гриппа, демонстрируя, однако, разве что весьма умеренную результативность в лечении COVID-19.

С учетом того, что в свое время осельтамивир продемонстрировал некоторую активность в ходе эмпирической терапии инфекции MERS-CoV, его массово назначали в больницах Китая пациентам с диагнозом коронавирусной инфекции или подозрением на нее. Впрочем, подобная неспецифическая антивирусная терапия никак не отразилась выраженным улучшением клинических исходов и его не рекомендуют более для лечения и профилактики SARS-CoV-2.

Умифеновир ингибирует слияние вируса с клеточной мембраной и тем самым — репликацию вируса.

Меглюмина акридонацетат и оксодигидроакридинилацетат натрия пытаются применять в России для лечения COVID-19, эти препараты демонстрировали определенную эффективность в лечении различных вирусных заболеваний. Данные лекарственные средства являются индукторами интерферона.

Левилимаб и тоцилизумаб

Левилимаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецепторам интерлейкина-6 (ИЛ-6).

Левилимаб связывается как с растворимыми, так и мембранными рецепторами ИЛ-6 и блокирует их. Блокирование обеих форм рецепторов позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19. Первоначально левилимаб разрабатывался как средство для лечения ревматоидного артрита.

Ингибитор ИЛ- 6 тоцилизумаб, представляет собой схожее рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1 с теми же показаниями к применению и также селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R).

Специалисты лаборатории иммунологии Института генетической медицины Университета Хоккайдо утверждают, что средства — ингибиторы ИЛ-6 являются наиболее эффективными лекарствами для подавления цитокинового шторма, который наблюдается у пациентов с тяжелым течением COVID-19, снижают воспаление и подавляют реакцию иммунной системы, которая в случае тяжелого течения заболевания иногда может быть избыточной.

Эдаравон

Эдаравон является низкомолекулярным антиоксидантным средством, которое одобрено в Японии в качестве лекарственного средства для лечения острого ишемического инсульта и бокового амиотрофического склероза. Точный механизм действия препарата неизвестен, но отмечены также его противовоспалительные свойства благодаря подавлению каскада цитокинового шторма, что, как уже известно, играет большую роль в патогенезе тяжелых форм COVID-19.

Это связано с развитием цитокинового шторма, который является потенциально фатальным иммунным состоянием и характеризуется быстрым делением и гиперактивностью Т-клеток, макрофагов, натуральных киллеров и гиперпродукцией более чем 150 воспалительных цитокинов и хемокинов, которые высвобождаются иммунными или неиммунными клетками. Неконтролируемая продукция воспалительных цитокинов обусловливает острое повреждение легких и развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).

Повышенная легочная проницаемость играет значительную роль в развитии ОРДС. TNF-α + IL-1β повышают проницаемость микроциркуляторного русла легких. Одним из терапевтических подходов к лечению ОРДС в мире является использование молекулы эдаравона. В ряде проведенных исследований доказано ингибирующее действие эдаравона на проницаемость эндотелиоцитов микроциркуляторного русла легких, вызванную провоспалительными цитокинами.

В рекомендациях японских обществ по применению респираторной поддержки и интенсивной терапии указан эдаравон как препарат, который целесообразно применять для лечения пациентов с ОРДС в отделениях интенсивной терапии.

Ивермектин

Антипаразитарный препарат ивермектин обладает противовирусными свойствами и способен подавлять размножение SARS-CoV-2 в клеточных культурах до 48 ч, выяснили ученые из австралийского Университета Монаша (Monash University), Института Доэрти и Королевского госпиталя в Мельбурне (Melbourne Hospital Royal). Полученные выводы опубликованы в издании «Antiviral Research». По мнению исследователей, применение ивермектина поможет избежать тяжелых осложнений COVID-19, а также предотвратить распространение вируса.

В лабораторных условиях исследователи проанализировали действие ивермектина на инфицированные коронавирусом клетки, к которым они добавили лекарство спустя 2 ч после заражения. Оказалось, что благодаря 1 дозе препарата спустя 24 ч количество вирусной РНК уменьшается на 93%, а через 2 сут — более чем на 99% уже при концентрации ивермектина 5 мкМ, которая не токсична для культуры клеток.

Спустя 48 ч этот эффект увеличился до 5000-кратного уменьшения количества вирусной РНК в обработанных ивермектином клетках по сравнению с контрольными образцами. Это указывает на то, что применение этого препарата привело к потере практически всего вирусного материала. В связи с этим предложено начать клинические исследования по перепрофилированию препарата на лечение SARS-CoV-2. Лекарственное средство одобрено ВОЗ.

Ученые надеются, что их работа поможет начать исследования для применения лекарства в случаях заражения коронавирусом. По их мнению, ивермектин может помочь снизить вирусную нагрузку SARS-CoV-2, предотвратить развитие осложнений при заболевании и ограничить передачу инфекции от человека к человеку. Они считают, что применение этого препарата уже сейчас способно снизить вирусную нагрузку, избежать тяжелых осложнений при заболевании COVID-19 и предотвратить передачу инфекции.

Никлозамид и циклезонид

Корейские ученые проанализировали группу препаратов и из 48 лекарственных средств выделили 2, которые показали хорошую противовирусную активность против SARS-CoV-2. Это противогельминтное средство никлозамид и циклезонид — ингаляционный кортикостероид, используемый для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита. Последний обладает менее выраженной противовирусной активностью, чем никлозамид. Тем не менее, он также продемонстрировал многообещающие результаты против SARS-CoV-2, поскольку было установлено, что мишенью препарата является вирусный белок Nsp15. Циклезонид может проявлять эффективность в 2 направлениях в борьбе с COVID-19, оказывая противовирусное и противовоспалительное действие и это последнее свойство направлено на предотвращение цитокинового шторма.

Ловушки для вируса

Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego) представили весьма элегантный способ борьбы с коронавирусной инфекцией. Исследования находятся на очень ранней стадии разработки.

Вместо прямой атаки на патоген ученые изобрели наноспонжи (наностержни) для обмана SARS-CoV-2.

Мембрана наноспонжей покрыта теми же рецепторами, что и имитируемые клетки организма человека. В результате SARS-CoV-2 воспринимает их в качестве своей цели и соединяется с ними. Первые тесты показали, что, столкнувшись с наноспонжами, вирус теряет 93% своих свойств.

Команда ученых уже доказала безопасность метода для дыхательных путей и легких у мышей, однако еще только предстоит продемонстрировать эффективность данного метода на животных моделях.

Наноспонжи (наностержни) — это тип наночастиц, синтезированный углеродсодержащий полимер. У них пористая структура, поры имеют размер около 1-2 нм и поэтому могут быть нацелены на поглощение небольших количеств вещества или токсина. Наностержни часто используются в медицине в качестве целевых систем доставки лекарств, методов детоксикации или в средства контроля повреждений после травмы.

Так, наступает кульминация всего процесса лечения: вирус теряет свою единственную цель — способность к репликации и в результате становится неопасным. Дальше вирусные «отходы» могут выводиться из организма естественным образом.

«В отличие от лекарства или антител, которые воздействует на вирус очень специфичным образом, наноспонжи работают по-другому и могут быть использованы для лечения широкого спектра вирусных заболеваний», — прокомментировала соавтор исследования Анна Хонко.

По оценкам авторов, подход будет работать против любого нового коронавируса и других респираторных вирусов. Они также рассматривают возможности подавления цитокинового шторма с помощью модифицированных под эти цели наноспонжей. Другим важным преимуществом является способность наноспонжей работать даже при условии, что вирус мутировал.

«Я не думаю, что это же можно сказать про разрабатываемые в настоящий момент вакцины или лекарства», — добавил ученый Лянфан Чжан. Ежегодные мутации вируса потребуют новых исследований и нового состава вакцины, как это происходит, например, с вирусом гриппа. Команда ученых уже доказала безопасность метода для дыхательных путей и легких у мышей. Авторы надеются, что после всех этапов проверки безопасности они смогут в ближайшее время запустить клинические исследования.

Влияние на белковые шипы коронавируса

Ученые Университета Миннесоты (University of Minnesota) изучили структуру шипов коронавируса и выяснили, как вирус с их помощью прикрепляется к клеткам человека.

Согласно результатам нового исследования, опубликованным в «Nature», благодаря особой структуре белка он формирует специфические «шипы» на поверхности SARS-CoV-2. Этот механизм придает высокую степень заразности и быстрое распространение этого вируса.

Команда ученых использовала рентгенологическую кристаллографию и создала 3D-модель белка шипа и механизма его связывания с клетками человека. Это позволило им визуализировать, как мутации белка образуют разные складки и гребни, которые определяют, как вирус присоединяется к рецепторам в теле человека. Ученые пришли к выводу, что гребень нового коронавируса является более компактным, чем у его предшественника SARS, что обеспечивает более «плотное» соединение. И именно это может быть одной из причин, почему болезнь так стремительно поражает людей.

При инфицировании белковый шип на поверхности SARS-CoV-2 прикрепляется к белку-рецептору на поверхности клеток легких человека.

Исследователи надеются, что новое моделирование поможет разработать лекарства или вакцины против вируса. Воздействие на белковые шипы коронавируса специфическими моноклональными антителами или лекарственными средствами может помешать его распространению и инфицированию людей.

Соединения свинца 11a и 11b

Среди последних научных открытий, которые могут дать проблеск надежды в преодолении кризиса COVID-19 и преодолеть суматоху в отборе сколько-нибудь эффективных антиковидных лекарственных средств, группа китайских исследователей создала новый препарат-кандидат против SARS-CoV-2. Так называемая протеаза вируса, то есть тип фермента, без которого вирус не может выжить, была отправной точкой усилий ученых.

Вирус содержит генетическую информацию в РНК на продукцию ключевых белков, которые относятся к четырем основным классам, к: оболочке (Е) и мембране (М), которые выявляют вирус, белку spike (S), который формирует коронаподобные выступы и которые связываются с рецепторами клетки-хозяина и нуклеокапсид (N), который защищает генетическую информацию вируса.

Продукция этих вирусных белков происходит с помощью специализированного фермента, называемого протеазой. Этот фермент является отличной мишенью для лекарственного средства, поскольку он играет жизненно важную роль в жизненном цикле вируса, помогая ему размножаться. Другими словами, вирус не может жить без него.

Используя два соединения свинца, которые они назвали 11a и 11b, команде удалось ингибировать эту протеазу. Ученые установили, что оба соединения являются хорошими ингибиторами фермента, достигая 100 и 96% ингибирующей активности соответственно. Затем они провели мониторинг противовирусной активности и безопасности этих двух соединений и выявили, что эти вещества успешно борются с инфекцией, но 11а менее токсичен, поэтому ученые сосредоточились на этом единственном соединении.

Было также установлено, что не существует человеческого эквивалента вирусному ферменту, на который нацелено соединение 11а. И это, объясняют исследователи, сводит к минимуму вероятность серьезных побочных эффектов у людей при достаточно высокой терапевтической эффективности. Также это открытие дает подсказку другим исследователям, вовлеченным в поиск новых анти-COVID-19 лекарственных средств, что действовать нужно через блокаду главной протеазы вируса и, возможно, еще с целью надежности и избежания лекарственной устойчивости, действуя одновременно на другие ключевые механизмы жизнедеятельности вируса.

APN01

Австрийская биотехнологическая компания начала клинические исследования препарата APN01, который был разработан в начале 2000-х годов. Ученые установили, что белок ACE2, входящий в его состав, подавляет инфекции, вызванные вирусами группы SARS, а также помогает защитить легкие при дыхательной недостаточности.

Ученые из Университета Любека (Universität zu Lübeck), Германия, предположительно, смогли добиться крупного прорыва в борьбе с новым коронавирусом SARS-CoV-2, вызывающим атипичную пневмонию COVID-19. По данным газеты «Donaukurier», публикацию которой передает Deutsche Welle, группа исследователей во главе с профессором Рольфом Хильгенфельдом расшифровала код ключевого энзима, отвечающего за размножение SARS-CoV-2, и разработала ингалируемый ингибитор, эффективно действующий против главной протеазы SARS-CoV-2. Так называемая вирусная главная протеаза Mpro участвует в репликационном механизме коронавируса и, следовательно, отвечает за копирование генетического материала и размножение SARS-CoV-2. Сообщается, что ингибитор уже успешно исследован на мышах и клеточных культурах против родственных коронавирусов.

«Если нам удастся блокировать главную протеазу, то мы сможем предотвратить репликацию вируса. Но для создания препарата на базе ингибитора потребуется несколько лет», — заявил профессор Р. Хильгенфельд.

Отечественные разработки

Декасан

Декаметоксин (известный в Украине также как Декасан, производства фармацевтической компании «Юрия-Фарм») — это антисептический препарат с широким спектром действия в отношении самых различные видов бактерий, грибков, паразитов и вирусов. Используется как для антисептической обработки рук, инструментария, так и пораженных (внутренних и наружных) полостей организма, а также ингаляционного применения.

Хотя непосредственного тестирования на SARS-CоV-2 декаметоксин не проходил, однако исследователи Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, и ДУ “Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Яновского» Национальной Академии медицинских наук Украины подтвердили его эффективность при использовании следующих  тест-вирусов: вирус гриппа человека А/Киев/2008/(H1N1) сезонный штамм, вирус гриппа человека А/Панама/2007/99 (H3N2) референтный штамм,  вирус везикулярного стоматита, штамм Индиана, респираторный аденовирус человека — простой РНК-геномный вирус, вирус полиомиелита 2-го типа, штамм Себи. Механизм действия декаметоксина связан с вирулицидным влиянием на внеклеточный вирус и возможным повреждением вирусной протеазы.

Применительно к лечению респираторных заболеваний различной этиологии декаметоксин давно зарекомендовал себя как эффективное средство в форме выпуска одноразовые контейнеры для небулайзерной терапии. Есть все основания для проведения тестовых исследований Декасана применительно к лечению пациентов с коронавирусной инфекцией.

Протефлазид

Еще одним среди отечественных препаратов, которые достойны того, чтобы  проверить их на эффективность в профилактике и лечении COVID-19, можно назвать Протефлазид, производства фармацевтической компании «Экофарм» — комбинированный препарат, содержащий траву вейника наземного и луговика  дернистого, который показал свою эффективность против вирусов гриппа и других возбудителей ОРВИ, герпеса, гепатитов, цитомегаловируса, папиломы и некоторых других вирусов.

Научные исследования показали, что основное действующее вещество  препарата — флавоноиды — ингибируют синтез ДНК и РНК вирусов в инфицированных клетках благодаря угнетению активности вирусоспецифических РНК- и ДНК-полимераз, тимидинкиназы и обратной транскриптазы. На молекулярном уровне отмечено ингибирование главной протеазы коронавируса 2019-nCoV, в результате чего тормозится сборка и производство вирусных частиц. То есть, лекарственный препарат Протефлазид обладает двумя необходимыми механизмами действия (ингибитор РНК-полимеразы и протеазы) для применения его в клинических условиях при лечении ОРВИ и коронавирусных инфекций.

Препарат является модулятором апоптоза, усиливая действие апоптоз-индуцирующих факторов, а именно, активируя каспазу-9, способствует более быстрой элиминации пораженных вирусом клеток и первичной профилактике возникновения хронических заболеваний на фоне латентных вирусных инфекций.

Учитывая множественные механизмы прямого действия на коронавирус активных компонентов указанного препарата, лекарственной устойчивости не возникает, и вирусная нагрузка снижается до контролируемых иммунной системой уровней. Разработчики лекарства напоминают, что его эффективность максимально достигается при раннем назначении или еще лучше — профилактическом применении.

Эффективность  препарата, содержащего траву вейника наземного и луговика дернистого, детально изучали в Институте эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского с начала 1990-х годов. Его действие исследовали по 2 направлениям — методом компьютерного моделирования непосредственно с моделью коронавируса 2019-nCoV, а также тестированием действия на 2 культурах клеток, зараженных коронавирусом трансмиссионного гастроэнтерита свиней, родственным 2019-nCoV2, который сейчас вызвал пандемию.

Препарат продемонстрировал подавление репликации коронавируса в клеточной культуре на 5-6 логарифмов, или в миллион раз (для справки: высокоэффективным противовирусным препаратом считается такой, который может подавить репликацию вируса на 2 логарифма, то есть в 100 раз).

Аминокапроновая кислота

Широко используемое в неотложной медицине гемостатическое средство, ингибитор фибринолиза. Обладает также некоторой противоаллергической активностью и незначительно повышает антитоксическую функцию печени, уменьшает проницаемость капилляров. Также аминокапроновая кислота оказывает противовирусное действие и ингибирует протеолитическую активность, ассоциированную с вирусом гриппа. Она осуществляет тормозящее влияние на различные этапы взаимодействия вируса с чувствительными клетками, а также подавляет протеолитический процессинг гемагглютинина вируса гриппа.

Применение аминокапроновой кислоты разрешено ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины», №6780/212-8 от 29.10.2009 г., для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ у взрослых и детей. МЗ Украины в период эпидемии пандемического гриппа A/California/04/2009(H1N1) рекомендовало применять данное лекарственное средство и рассылало Информационное письмо № 18 2009 «Застосування інгібітора протеолізу для профілактики і лікування грипу та ГРВІ».

Коронавирус SARS-CоV-2 (2019-nCoV) имеет сходные механизмы проникновения в клетку, репродукция вирусного потомства почти идентична таковому вируса гриппа. В составе нового коронавируса SARS-CоV-2 выявлена протеаза — Mpro. Эта протеаза вероятно вместе с клеточной протеазой участвует в процессе нарезания вирусного поверхностного рецептора, которым он прикрепляется к клетке и обеспечивает быстрое проникновение вирусного нуклеопротеида в клетки человека.

Mpro также после проникновения вирусного нуклепротеида в клетку играет ключевую роль в передаче вирусной информации (репликации и транскрипции) нового коронавируса.

Ингибирование процесса протеолитического нарезания с помощью PI не позволяет проникнуть вирусной информации в клетку и останавливает процесс заражения на ранних этапах инфицирования. Поэтому в настоящее время фармацевтические фирмы сосредоточили свое внимание в первую очередь на поиске лекарственных средств — PI среди различных известных препаратов, которые способны ингибировать эту протеазу и протеолитические процессы в совокупности. Аминокапроновая кислота обеспечивает профилактическое и лечебное действие в борьбе с вирусными инфекционными заболеваниями — грипп, группа вирусов ОРВИ, герпес и т.п. Коронавирусы также относятся к ОРВИ по механизму действия. Препарат может проявить противовирусное действие и эффективно ингибировать коронавирус SARS-CоV-2, который и следует углубленно изучить.

Плазменная терапия

Существует большая надежда на эффективность этой терапии, и исследования проводятся в различных странах мира. Плазменная терапия реконвалесцента включает процесс переливания здоровых антител от выздоровевшего пациента с COVID-19 к больному, тем самым пассивно укрепляя их иммунитет в борьбе с коронавирусом. До настоящего времени сообщалось об очень небольшом количестве побочных эффектов, но необходимы дополнительные исследования, прежде чем эту терапию введут повсеместно как стандарт лечения.

Что такое реконвалесцентная плазма и как она может помочь больным COVID-19?

В крови выздоравливающих от COVID-19 содержатся антитела, которые вырабатывают их организмы для борьбы с коронавирусом и помогающие им преодолеть болезнь. Антитела содержатся в жидкой части крови, плазме. Реконвалесцентная плазма — буквально плазма выздоровевших пациентов — уже используется более 100 лет для лечения целого ряда заболеваний, от кори и до полиомиелита, ветрянки и SARS.

В нынешней ситуации плазма с антителами, полученная от выздоровевшего пациента, переливается инфицированному коронавирусом человеку. Донорские антитела помогают больному бороться с болезнью, сокращая продолжительность заболевания и уменьшая его тяжесть.

Хотя реконвалесцентная плазма используется уже длительное время, однако не так много известно о том, насколько она эффективна в лечении коронавирусной болезни. Имеются отчеты об ее успешном применении в Китае, но эти исследования не являются рандомизированными и контролируемыми (что является золотым стандартом для подобных исследований). Экспертам все еще не известно, какой наиболее подходящий момент в течении заболевания является показанием для применения реконвалесцентной плазмы.

24 марта 2020 г. FDA выдало разрешение на использование реконвалесцентной плазмы для лечения пациентов с тяжелой или критической формой течения COVID-19. В США создан первый в мире крупный специализированный центр для забора крови переболевших COVID-19 пациентов, содержащей защитные антитела к SARS-CoV-2 в высоком титре.

Кто может быть донором плазмы для лечения COVID-19?

Для того чтобы стать донором плазмы, человек должен отвечать определенным критериям. Это позитивный результат теста на COVID-19, полное выздоровление, отсутствие симптомов заболевания в течение 14 дней после выздоровления, негативные результаты текущих тестов, достаточно большое количество антител в плазме крови.

Кроме того, у донора и реципиента должны совпадать группы крови. Донорская плазма обязательно проверяется на возможное наличие других инфекций, например, ВИЧ.

От каждого донора получают такое количество плазмы, которого хватает на лечение 1–3 больных. Сдача плазмы не должна ни ослаблять иммунную систему донора, ни подвергать его риску повторного заражения COVID-19. Интересно, что люди, переболевшие коронавирусом в легкой форме, не имеют антител в концентрации, достаточной для полноценной иммунной защиты. Из тех, кто болел, плазма может быть взята у половины выписывающихся, и только у четверти переболевших достаточно блокирующих антител для того, чтобы они могли стать донором.

Лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома)

Ряд клиницистов, получивших опыт лечения COVID-19, обращают внимание на частое развитие ДВС-синдрома, от которого, собственно говоря, и умирают пациенты. Пораженные вирусом легкие содержат микротромбы, которые и приводят к полиорганному поражению внутренних органов, кислородному голоданию и смерти.

В основе всех вторичных нарушений — универсальный ДВС-синдром. Гибнущие клетки, клетки иммунного ответа (макрофаги) выбрасывают в кровь огромное число веществ (цитокины, клеточный детрит), которые стимулируют свертывание крови. Начинается все локально, в месте гибели клеток, но быстро распространяется по всему сосудистому руслу, вызывая «цитокиновый шторм».

Массивное свертывание крови ведет к истощению факторов свертывания, тромбоцитов и к патологической несворачиваемости крови. Этот парадокс носит название тромбогеморрагического синдрома. То есть тромбозы и кровотечения идут рука об руку.

Лечение простое, дешевое, эффективное и хорошо известное. Гепарин — препарат, разжижающий кровь и препятствующий тромбообразованию. Его надо назначать всем с более или менее тяжелой клиническим течением инфекции. Это в ряде случаев позволит обойтись без аппаратов ИВЛ.

Препарат растворяет тромбы в кровеносной системе, капиллярах и в альвеолах легких, препятствует образованию фибриновых пленок. Медики рекомендуют его применять на ранних стадиях COVID–19.

Активаторы плазминогена и тромболитические препараты действуют быстро, «взрывают» тромб, но вместе с этим разрушают белки свертывающей системы крови, влияя на ее формулу. Применение активаторов плазминогена всегда сопровождается риском геморрагических осложнений вплоть до летального исхода, что уже отмечено в статистике США по заболеванию.

Далее, при тяжелом течении болезни, нужно назначать донорскую плазму (свежезамороженная плазма). Плазма замещает израсходованные в процессе свертывания факторы — как собственно свертывающие, так и факторы противосвертывающей системы, которые направлены на восстановление баланса свертывания. В норме их активности хватает, при ДВС-синдроме они быстро истощаются, заканчиваются, и процесс свертывания становится неуправляемым.

Наконец, при тяжелом течении болезни нужно делать плазмаферез — удалять собственную плазму больного с «плавающими» в ней различными веществами, вызывающими тот самый «шторм».

В отличие от гриппа H1N1 делать это можно не в первые часы развития поражения легких (при свином гриппе речь шла о часах от начала поражения легких до смерти), а в первые сутки начала респираторной поддержки (ИВЛ). При коронавирусной инфекции стремительного развития болезни не наблюдается, а значит, и методы интенсивной терапии не столь неотложны.

Лечение COVID-19 с использованием стволовых клеток

Ученые из Объединенных Арабских Эмиратов разработали метод лечения коронавируса с использованием стволовых клеток. Отмечается, что министерство экономики страны уже выдало патент исследователям из Центра стволовых клеток в Абу-Даби на разработку нового метода.

Патент выдан на лечение COVID-19 с использованием инновационного сбора стволовых клеток, который заключается в извлечении стволовых клеток из собственной крови пациента, и повторное их введение после активации in vitro путем респираторного дисперсного распыления полученной взвеси активированных живых стволовых клеток.

Предполагается, что таким образом клетки легких будут регенерироваться, а организм — вырабатывать иммунный ответ для предотвращения гиперреакции иммунной системы на вирус.

Методику испробовали уже на 73 пациентах в качестве дополнительного лечения, все они отметили отсутствие побочных эффектов.

Исследования метода и определение уровня его эффективности продолжаются. Завершить изучение планируется в течение нескольких недель.

Шведские ученые из Упсальского университета (Uppsala universitet) также разработали метод восстановления легких, пораженных COVID-19 с помощью технологии введения в кровеносную систему больного аллогенных стволовых клеток. Метод введения пациенту стволовых клеток, взятых из костного мозга доноров, не только спасет человеческие жизни, но и сохранит их дыхательную систему. Это позволит устранить излишнюю иммунную реакцию, вызывающую критическое состояние органов дыхания, из-за которого легкие не способны насыщать кровь кислородом.

Две группы китайских медиков опробовали лечение мезенхимальными стволовыми клетками на пациентах с коронавирусной инфекцией.

По сообщениям врачей, процедура помогла снизить уровень воспаления даже у пациентов в критическом состоянии. А вот, насколько стволовые клетки участвуют в восстановлении поврежденной ткани, пока не до конца ясно, хотя в сравнении с контрольной группой, не получающей стволовых клеток, структурные репаративные процессы происходили успешнее.

Исследователи предполагают создать наночастицы из белков и прикрепить к ним вирусные молекулы в повторяющемся ряду с расчетом на то, что иммунная система человека воспримет такое повторяющееся расположение как опасность.

12 марта исследователи из Нидерландов подали на рецензирование в издание «Nature» результаты исследования, которые показали, что антитело 47D11 к S-белку на поверхности вируса SARS нейтрализует и COVID-19 в культурах, не давая ему прикрепиться к клеткам и проникнуть в них. В теории оно может не только уберечь тех, кто еще не заразился, но и помочь больным избавиться от вируса.

В настоящий момент исследователи ищут фармацевтическую компанию, которая будет готова провести клинические исследования антитела 47D11.

Дексаметазон — недорогое и широко распространенное лекарственное средство — успешно прошло клинические исследования среди пациентов, госпитализированных с коронавирусной инфекцией. Глава ВОЗ назвал его научным прорывом, он действительно может быть эффективным для пациентов, находящихся в реанимации, у которых подавляет активность иммунитета и останавливает «цитокиновый шторм», от которого сегодня умирают многие инфицированные COVID-19.

Наибольшая эффективность дексаметазона наблюдалась среди пациентов с тяжелым течением инфекции: смертность среди больных, находящихся на ИВЛ, снизилась на 35%, а среди пациентов, получающих дополнительный кислород, — на 20%. При этом стероидный препарат не помогал пациентам с легкой и средней формой коронавирусной инфекции. Если человек начнет использовать его раньше времени, то просто уничтожит свою иммунную систему и спасти его будет практически невозможно.

Сами медики говорят, что ничего неожиданного в том, что данное лекарство оказалось эффективным, нет. Его применяют при различных угрожающих жизни состояниях, в том числе патологии легких. Это просто довольно логичный ход, продиктованный особенностями COVID-19. В первую очередь, препарат представляет собой иммунодепрессант. Когда у человека есть инфекция, давать ему препараты, подавляющие иммунитет, — нестандартное решение. Но в тяжелых случаях COVID-19, когда собственная иммунная система начинает разрушать организм, такой подход, видимо, работает.

При этом у пациентов, которым применяют дексаметазон, повышается риск получения вторичной бактериальной пневмонии, которая будет активнее развиваться на фоне подавленного иммунитета. Кроме того, возможно, будут хуже синтезироваться антитела к SARS-CoV-2 — в меньшем количестве, чем без этого препарата. В итоге у человека, перенесшего инфекцию и принимавшего дексаметазон, риск заболеть второй раз становится выше. Дексаметазон — это препарат выбора, так называемая терапия отчаяния. Его используют по жизненным показаниям, чтобы остановить острое воспаление. При этом, как и у любых гормонов, у данного лекарства есть серьезные побочные эффекты.

Для пациентов с легкими формами COVID-19 это средство очень опасно. Возможно, у них даже есть тенденция к повышению смертности при применении данного препарата. Если человек начнет применять его раньше времени, то просто уничтожит свою иммунную систему и спасти его будет практически невозможно. Так что использовать дексаметазон следует только под строгим врачебным надзором.

Лекарства, влияющие на течение коронавирусной инфекции

В начале пандемии некоторые специалисты оценивали эффективность ибупрофена для лечения COVID-19 настороженно и предостерегали людей от его использования. Министр здравоохранения Франции Оливье Верано заявил о том, что противовоспалительные средства могут провоцировать агрессивное распространение инфекции. Но в то же время О. Веран также призвал не прекращать применение этих препаратов без консультации с врачом.

Исследования профессора Митул в Королевском колледже Лондона (King’s College London), показали, что ибупрофен может быть эффективным для борьбы с дыхательной недостаточностью в условиях гиперфункции иммунной системы с запуском каскада «цитокинового шторма», его применение может иметь позитивный клинический эффект.

Рабочая группа экспертов по COVID-19 Комиссии по лекарственным средствам в Великобритании провела собственное независимое расследование, после чего сообщила об отсутствии достаточного количества доказательств, указывающих на связь между использованием ибупрофена или других нестероидных противовоспалительных препаратов и увеличением выраженности симптомов COVID-19.

К аналогичным выводам об отсутствии убедительных научных доказательств нежелательности использования ибупрофена при коронавирусе пришли американские и европейские специалисты, а также эксперты ВОЗ. Пациенты могут принимать ибупрофен для облегчения лихорадки и головной боли при самолечении симптомов коронавируса.

«Ибупрофен может применяться как жаропонижающее средство. Пока что у пациентов, принимающих ибупрофен, нет причин прерывать лечение этим препаратом, также его можно использовать для борьбы с симптомами коронавируса», — указано на ресурсе ГП «Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения Украины».

Чиновники здравоохранения Франции отмечают, что, как известно, применение противовоспалительных препаратов является риском для тех, у кого отмечают инфекционные заболевания, поскольку они, как правило, уменьшают реакцию иммунной системы организма. Прием потенциально опасных лекарств может вызвать серьезные последствия для здоровья даже у молодых людей, не отягощенных сопутствующими заболеваниями.

Но пациенты, принимающие кортикостероиды или другие иммунодепрессанты при хронической патологии, не должны прерывать свое лечение, если иное не рекомендовано врачом. ВОЗ считает, что эта рекомендация должна быть широко распространена среди всех работников здравоохранения.

Ацетилсалициловая кислота при высокой температуре тела у взрослых, по мнению отдельных врачей, может быть предпочтительнее, чем ибупрофен и парацетамол. Ацетилсалициловая кислота уменьшает системное воспаление и разжижает кровь — при коронавирусе это важно. Принимать препарат нужно только при высокой температуре тела, 1 раз в сутки, после еды. Иначе существует риск возникновения других заболеваний, например, язвы желудка.

Но с другой стороны, необходимо помнить, что ацетилсалициловая кислота при повышенной температуре тела у детей вызывает синдром Рея, особенно это касается острых вирусных инфекций. Это печеночная энцефалопатия. К сожалению, она часто бывает летальной. Поэтому высокая температура тела у детей — это категоричные противопоказания для приема ацетилсалициловой кислоты.

Прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) II, рекомендуемый, в частности, пожилым людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями, повышает у данных лиц вероятность заражения коронавирусом SARS-CoV-2. Соответствующее исследование опубликовано в «Journal of Travel Medicine», сообщают ученые из Университета штата Луизиана (Louisiana State University).

В исследовании утверждается, что внутривенные инфузии таких препаратов могут представлять особую опасность, поскольку приводят к увеличению количества клеточных рецепторов АПФ-2 в системе легочного кровообращения человека, с которыми, в случае заражения COVID-19, также связываются белки SARS-CoV-2.

Таким образом, ингибиторы АПФ и БРА могут усилить распространение SARS-CoV-2 в организме человека. «Поскольку у пациентов, получающих ингибиторы АПФ и БРА, будут отмечать увеличенное количество рецепторов АПФ-2 в легких, они могут подвергаться повышенному риску тяжелых исходов заболевания из-за инфекций, вызванных SARS-CoV-2», — сказано в работе.

Однако в дальнейшем ВОЗ и исследователи ряда университетов не только опровергли предварительные данные ученых из Луизианы, но и доказали обратное. У госпитализированных пациентов с COVID-19 и артериальной гипертензией, получавших лечение ингибиторами АПФ (ИАПФ)/БРА, отмечали значительно лучшую выживаемость по сравнению с аналогичными больными с COVID-19 и артериальной гипертензией, которые не принимали эти препараты.

Официальные клинические рекомендации Китая и других стран на основе растительного и животного сырья

В дополнение к стандартной симптоматической и поддерживающей терапии новой коронавирусной инфекции китайский Центр по контролю и профилактике заболеваемости (CCDC), выпустивший уже четвертую версию руководства, рекомендует антивирусное лечение лопинавиром, ритонавиром и ингаляционным интерфероном альфа. Однако при этом медицинским учреждениям дается безоговорочное указание всячески продвигать традиционную китайскую медицину, активно интегрируя ее в западную систему. Фактически, приказано обращаться к древним трактатам.

Назначение лекарственных средств альтернативной медицины осуществляется в дифференциальном порядке, то есть в зависимости от состояния пациента и стадии, до которой развилось заболевание. Так, например, если речь идет о самом начале манифестации болезни, сопровождающейся усталостью и проблемами со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендовано дать пациенту «Хо Сян Чжэн Ци» (Huo Xiang Zheng Qi, HXZQ).

Согласно классической формуле, этот растительный сбор, первое упоминание о котором датировано 1151 г. до н. э., включает 11 наименований: корневище атрактилодеса ланцетного (Atractylodes lancea), кожуру мандарина (Citrus reticulata), обжаренную с имбирем аптечным (Zingiber officinale), кору магнолии лекарственной (Magnolia officinalis), корень дудника даурского (Angelica dahurica), порию кокосовидную (Poria cocos, трутовый гриб), околоплодник пальмы бетельной (Areca catechu), обработанное корневище пинеллии тройчатой (Pinellia ternata), экстракт корня солодки уральской (Glycyrrhiza uralensis), масло пачули (Pogostemon cablin), эфирное масло листьев периллы (Perilla frutescens).

К слову, данный препарат был тщательно изучен сообразно современным представлениям о фармакодинамике и фармакокинетике: показано мультифакторное противовоспалительное, иммунопротективное и сократительное полифармакологическое действие на органы, ткани и белки, обеспеченное сложным и многокомпонентным сочетанием флавоноидов, терпеноидов, стеролов, алкалоидов и других биоактивных соединений.

Группа ученых их Шанхайского фармакологического института Китайской академии наук и Института вирусологии Уханя установили, что лекарство древней традиционной китайской медицины способно предотвратить эпидемию коронавируса, сообщает агентство Синьхуа. В состав Shuanghuanglian Koufuye входит японская жимолость, шлемник байкальский и форсайтия повислая. В традиционной китайской медицине считается, что данные вещества помогают вывести токсины из организма. Ученые выяснили, что эта смесь повышает иммунитет человека и обладает противовоспалительным эффектом. В начале 2000-х годов было показано, что Shuanghuanglian Koufuye может быть эффективным при атипичной пневмонии. И такое предположение было подтверждено. Ряд исследований доказали, что лекарство на основе смеси растений обладает отличным эффектом.

Китайский доктор Чжун Наншань, один из ведущих специалистов по коронавирусу, назвал китайские традиционные средства, которые могут помочь облегчить состояние пациентов. В их основе — травяные сборы.

Комплекс, в состав которого входят сафлор, шалфей и красный пион, жимолость, мята и лакрица, применяли для улучшения кровообращения и устранения застоя крови: он продемонстрировал эффективность в лечении тяжелых пациентов. Некоторые местные фитопрепараты продемонстрировали противовоспалительный эффект и помогли выздороветь множеству пациентов с COVID-19

В юго-восточных странах — в первую очередь в Китае с успехом давно применяют вайду красильную — растение из семейства крестоцветных, в традиционной медицине. Более того, водные экстракты этого растения (а также жимолости японской) использовали для лечения больных при вспышке коронавируса SARS в Китае в 2003 г.

Это растение (вайда) входит в составы сложных эликсиров с противовирусной, антибактериальной и иммуностимулирующей активностью и нередко является основным компонентом препаратов, применяемых для лечения гриппа и других инфекционных заболеваний.

Препараты растительного происхождения, показавшие антикоронавирусную и иммуномодулирующую активность:

  • пицеид (piceid), или полидатин (polydatin): стильбеноидный глюкозид и основное производное ресвератрола в виноградных соках, его также можно выделить из таких растений, как ель ситхинская (Picea sitchensis) и рейнутрия японская (Reynoutria japonicaFallopia japonicaPolygonum cuspidatum);
  • дезоксирапонтицин (deoxyrhaponticin): стильбеноидный глюкозид, получаемый из ревеня лекарственного (Rheum officinale);
  • софорадин (sophoradin): изопрениловый халкон, получаемый из софоры тонкинской (Sophora tonkinensis), также известной как софора полупростертая (Sophora subprostrata);
  • алканин (alkannin), или шиконин (shikonin): нафтохиноновое производное, содержащееся в таких растениях, как алканна красильная (Alkanna tinctoria) и воробейник краснокорневой (Lithospermum erythrorhizon).

Президент Мадагаскара Андри Радзуэлина представил новое средство для лечения COVID-19 — настойку полыни. Первоначально препараты из полыни широко применяли для лечения малярии на Африканском континенте. Эффективно ли оно при коронавирусе, сейчас выясняют европейские ученые, в частности в Институте Макса Планка (Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.) .

Фитопрепараты, в отличие от продуктов синтетической химии, отличаются низкой токсичностью и хорошей переносимостью, что особенно важно для людей со сниженным иммунитетом, имеющих немало сопутствующих заболеваний, которые являются противопоказанием для приема тех или иных лекарственных средств.

Механизм противовирусного действия, который выявлен у большинства лекарственных экстрактов, для всех вирусов универсален. Но нужно помнить, что все они эффективны в самом начале лечения, потому что блокируют ферменты, не дающие вирусу проникать в клетки. То есть, если начать принимать их рано, а еще лучше — профилактически, вирусу гораздо труднее будет преодолеть защитные силы организма. Это — универсальный метод профилактики.

Индукторы интерферона. Самые известные из них — тимьян (он же чабрец) и имбирь. В китайской медицине применяют именно эти растительные средства, широко их используя в своем питании. Азиаты считают, что надо искать не столько противовирусные средства, сколько средства, улучшающие иммунную защиту с ее адекватным реагированием на патоген.

Протоколы лечения COVID-19

Сейчас в мире нет единого протокола лечения больных коронавирусом, поэтому каждая страна имеет свой протокол, и они постоянно обновляются.

Стоит отметить, что в украинский протокол лечения COVID-19 внесены несколько препаратов, которые сейчас проходят исследования под руководством ВОЗ и независимых организаций и фармкомпаний по всему миру.

Украинский протокол лечения

Украинский протокол разработан на основе протоколов Китая, США и Италии и был утвержден 2 апреля (https://moz.gov.ua/uploads/3/19829-protokol.pdf).

В документе прописаны алгоритмы лечения для детей и взрослых, а также перечислены лекарственные средства, которые можно применять для борьбы с коронавирусом нового типа у пациентов со средней и тяжелой формами течения инфекции COVID-19.

Среди них: гидроксихлорохин и хлорохин; лопинавир/ритонавир, ремдесивир, тоцилизумаб, осельтамивир, фавипиравир, меропенем и моксифлоксацин.

Именно более 2 тыс. упаковок гидроксихлорина отправили в регионы Украины. МЗ 10 апреля обновил протокол лечения COVID-19 и добавил к нему новый препарат — фавипиравир. Министр здравоохранения Украины Максим Степанов заявил, что они этот протокол лечения постоянно дорабатывают, дополняют новыми препаратами.

Позже в протокол лечения внесли гепарин и дексаметазон. «В связи с тем, что мы наблюдаем при коронавирусной инфекции большое количество тромбоэмболических осложнений во время течения болезни, наши специалисты, которые составляют протокол, обратили внимание на протоколы других стран… и было принято решение ввести в протокол гепарин. Дексаметазон в последнее время также стал настоятельно рекомендоваться ВОЗ и применяться в ряде стран у пациентов с тяжелым течением COVID-19 », — заявил министр М. Степанов.

Препараты, указанные в протоколе, приобрести для собственных нужд невозможно, так как все они реализуются только по рецепту. Министр здравоохранения подчеркивает, что эти лекарственные средства предназначены для применения только в медучреждениях, с учетом побочных реакций и только под наблюдением врачей.

В то же время врачи, вовлеченные в терапию пациентов с COVID-19 считают, что украинский протокол устарел, и делают ставку на препараты, от которых уже отказались в большинстве стран мира, и не успевают за процессами модернизации. Также недостатком украинского протокола лечения является отсутствие схем лечения субклинических и легких форм заболевания и профилактических подходов к терапии по аналогии с ОРВИ.

МЗ Украины издан Приказ от 16.06.2020 г. № 1411 «О внесении изменений в Стандарты медицинской помощи «Коронавирусная болезнь (COVID-19)».

В нем прописаны организация противоэпидемических мероприятий и медицинской помощи в очаге инфицирования SARS-CoV-2 с указанием категории лиц, получение биологического материала для исследования, сроки его отбора, перечень тестов, методы предоставления амбулаторно-поликлинической помощи пациентам с подозрением на COVID-19.

В Стандарте 3 детально описано стационарное лечение пациентов с COVID-19, которое показано только в случаях средней тяжести и тяжелого течения COVID-19, указаны обязательные критерии качества.

В Стандарте 4 подробно прописаны этапы предоставления экстренной медицинской помощи пациентам с СOVID-19 и с подозрением на СOVID-19.

В отдельных приложениях подробно описаны техники отбора, хранения и транспортировки образцов материалов для тестирования на SARS-CoV-2, мониторинг пациентов и контактных лиц больного COVID-19.

Осуществлен расчет необходимого количества (запаса) средств индивидуальной защиты для обеспечения медицинских работников в период вспышки коронавирусной болезни (COVID-19). Даются рекомендации по уходу за пациентом с COVID-19 в домашних условиях. Приводятся действия медицинского работника при появлении симптомов COVID-19 у контактного лица, которое нуждается в госпитализации. Описаны клинические синдромы, связанные с COVID-19.

Прописана ранняя поддерживающая терапия при наличии тяжелого острого респираторного синдрома, острого респираторного дистресс-синдрома и гипоксемической дыхательной недостаточности у больных COVID-19, септического шока, профилактика осложнений и инфекционных болезней, связанных с оказанием медицинской помощи у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Также описаны особенности оказания медицинской помощи беременным с подозрением на COVID-19.

Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения запустил информационный ресурс о действии лекарственных средств, которые применяются во время профилактики и лечения COVID-19. Ресурс создан для распространения достоверной и профессиональной информации, систематизированной экспертами центра на основании данных ВОЗ и официальных госучреждений, включая регуляторные органы разных стран мира. Ежедневно ресурс обрабатывает информацию из более 50 стран мира, в которых выявлен COVID-19.

В настоящее время информационный ресурс состоит из 5 разделов: антисептики, жаропонижающие препараты, противовирусные средства, лекарства, влияющие на иммунитет, и лекарства, которые применяются при неинфекционных заболеваниях при COVID-19. Все препараты (кроме антисептиков) рекомендуют использовать после консультации с семейным врачом. Информацию будут оперативно дополнять и обновлять новыми данными и результатами исследований, которые будут появляться. На сайте отмечают, что этот портал исключительно информирует об эффективности препаратов и не содержит инструкций для самостоятельного применения и лечения.

По словам директора ГП «Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения» Татьяны Думенко, из-за распространения коронавирусной инфекции все страны сталкиваются с нехваткой доказательной базы и результатов длительных клинических исследований лекарств, применяемых при COVID-19.

«Наши эксперты оперативно собирают и анализируют те данные, которые мы можем получить на сегодня: из реальной врачебной практики различных стран, научных статей, рекомендаций органов здравоохранения, промежуточных выводов исследований. Это огромный массив информации, который эксперты центра прорабатывают и предоставляют в МЗ для использования в противодействии COVID-19», — отметила Т. Думенко во время пресс-конференции, посвященной открытию ресурса.

Государственный экспертный центр Министерства здравоохранения — уполномоченная специализированная экспертная организация в сфере доклинического изучения, клинических исследований и государственной регистрации лекарственных средств, является главной организацией в сфере фармаконадзора, стандартизации медицинской помощи и медицинского, в том числе фармацевтического, обслуживания.

Лечение методом проб и ошибок

Согласно рекомендациям ВОЗ, возможно назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью off-label (то есть применение с медицинской целью, которая не соответствует инструкции по медицинскому применению), при этом их применение должно соответствовать этическим нормам, рекомендованным ВОЗ, и осуществляться на основании локальных законов. Практика оценки целесообразности применения лекарственных препаратов вне показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению, является общепризнанной в мире для экстренных эпидемиологических случаев, подобных пандемии SARS-CoV-2. В текущих условиях распространения новой коронавирусной инфекции и ограниченности доказательной базы по лечению COVID-19 использование препаратов в режиме «off-label» для оказания медицинской помощи пациентам с коронавирусной инфекцией базируется на международных рекомендациях, а также согласованных экспертных мнениях, основанных на оценке степени пользы и риска при использовании терапии в режиме «off-label».

Верховная Рада Украины разрешила применять незарегистрированные в Украине препараты для лечения больных COVID-19. В частности, речь идет о лекарственных средствах, рекомендуемых официальными органами США, стран Евросоюза, Великобритании, Швейцарии, Японии, Канады, Китая, Австралии, Израиля.

Кроме того, закон разрешает использовать как зарегистрированные лекарственные средства, так и незарегистрированные, которые изначально не предназначены для лечения коронавируса, но их эффективность доказана или их рекомендуют официальные органы вышеупомянутых государств.

При этом, по данным ВОЗ, пока нет ни одного препарата с доказанной эффективностью в лечении коронавируса.

Сотни клинических исследований и участие лучших научных и клинических школ мира позволяют надеяться, что мы найдем этиологическое лечение, и вместе с ним — выход из пандемии. Однако нужно понимать, что результаты будут через месяцы или даже через год. Подобные разработки технически сложны, дороги и требуют консолидации усилий и научного потенциала лучших специалистов всех стран мира.

P.S. Читайте детальнее в предыдущих публикациях об угрозе коронавируса, истинных масштабах пандемии, коронавирусной преступности и вакцинах против COVID-19.

Сергей Гордиенко

Коментарі

Тетяна 21.07.2020 9:07
Так, цікаво і актуально. Вірю, що людство подолає і цю страшну недугу. Мене особисто , в Українському протоколі лікування коронавірусу , насторожує широке застосування дексаметазону. Я розумію, що я не лікар пульмонолог , але ми не повинні забувати, що дексаметазон це насамперед гормон і не кожному він підходить. Вірус вражає не лише легені та і інші органи та імунну систему людини. Прикро, що у нас в кріїні немає більш сучасного препарату який при застосуванні не дає побічних ефектів. Сподіваюсь, що найближчим часом український протокол лікування Covid-19 буде містити відчизняні, сучасні та більш дієві ліки.
Микола 21.07.2020 9:30
Дякую автору за змістовну статтю. У ситуації , що сталася в світі , кожна розвинена країна намагається пролобіювати інтереси власних найбільших фармкомпаній. Кожен уряд надає унікальну можливість протестувати препарати не за призначенням (оф-лейбл). Усі розуміють , що у разі успіху , це дасть по-перше здоров"я і вірусну безпеку для своєї нації, а по-друге - шалені фінансові надходження до країни. І тільки Україна жодним чином не хоче підтримати власні українські розробки. Увесь світ рахує , наскільки ті чи інші ліки можуть скоротити кількість днів , проведених у лікарні . А у нас виробляють препарат , який , можливо , може не тільки вилікувати , але й профілактувати вірусні інфекції. Але МОЗ вперто це ігнорує.
Anna 21.07.2020 9:32
Спасибо за аналитическую обзорную статью. Особо хочу отметить высокоэффективный отечественный препарат Протефлазид, успешно зарекомендвавший себя как при лечении гриппа и сезонных ОРВИ,так и при лечении герпесвирусных заболеваний. Успешно применяю его в своей врачебной практике, довольна результатами.
Світлана 21.07.2020 10:37
В статті справді добре описані переваги та мінуси багатьох препаратів. Але, так як, Covid-19 є вірусним захворюванням - то для лікування потрібно використовувати препарати з прямою противірусною дією і з найменшими побічними ефектами. І тут якнайкраще , на мою думку, для лікування Covid-19 приміняти наш український препарат Протефлазид з доведеною противірусною активністю, а не лікувати хворих зарубіжними препаратами з багатьма побічними діями і не доведеною ефективністю. Я сама вже багато років для лікування ГРВІ та грипу приймаю Протефлазид. Раніше ГРВІ завжди закінчувались бронхітом, а з Протефлазидом захворювання протікає в легкій формі і без ускладнень. Тому не треба справді поклонятись перед зарубіжним, а приміняти своє, українське, ефективне та доступне.
Ігор Z 22.07.2020 8:15
Дякую за грунтовну аналітику. Саме такого "розбору польотів" не вистачало весь цей час. Ви надаєте докладну інформацію по доробках в усьму світі, що спрямовані на протидію COVID-19. Висновки кожен може зробити самостіно, а в мене вони такі: 1. Препарату чи методу що в "класичний" спосіб довів свою ефективність проти зазначеної недуги нема ніде в світі; 2. Більшість розвинених країн з певним науковим, клінічним і виробничим потенціалом намагаються знайти вихід із смертельної пандемії спираючись на препарати, механізм дії яких може бути ефективнм з урахуванням "особливостей" коронавірусу, а вивчення "можливостей" цих препаратів відбулося далеко до пандемії. І головне затвердження їх використання спирається не на "букву" протоколу про дослідження саме у випадку з COVID-19, а на здоровий глузд і досвід фахівців; 3. Спираючись на перелік препаратів що наведено у статті, можна сказати, що вибір є, спект засобів різноманітний і розголугий. А найголовніше, що є препарати і вітчизняного виробництва. Не зрозуміло, що заважає чиновникам МОЗУ взяти їх на озброєння і показати світу свої власні напрацювання з цього актуального планетарного питання.
Олександр 22.07.2020 9:16
В першу чергу хотілося б подякувати автору за проведену роботу. По суті матеріалу що викладений: - наше МОЗ взагалі не розуміє чим повинно займатися і які функції виконувати. Як на мене в першу чергу всі заходи/програми повинні бути націлені на підтримку та забезпечення здоров’я населення, а не «запрошенням до реанімації». - не зрозуміло чим вони керувалися при розробці протоколу лікування. Чому не бралися/беруться до уваги дослідження вітчизняних науковців? Для чого тоді державою фінансуються дані установи? - В протоколах лікування відсутня інформація, як лікувати/ся легкі стадії захворювання. Якими засобами проводити профілактику? Виходячи з вище наведеного можна зробити висновки «что спасение утопающего – дело рук самого утопающего». Всім гарного здоров’я, дотримуйтеся проти епідеміологічних заходів, приймайте ліки для профілактики (див. статтю)
Валентин 22.07.2020 10:04
Ознайомившись з цікавою, змістовною, і корисною та актуальною в цей "коронавірусний" час загроз і ризиків для свого здоров'я та моїх близьких, насамперед подяка і респект автору. Мій висновок такий: судячи з усього, не існує на даний час універсальної та ефективної рекомендації по протидії та лікування Covid-19. Протоколи лікування розробляються із корупційною складовою та лобіюванням інтересів глобальних виробників ліків, саме тому, на мій погляд, ефективні на певному етапі, та науково підтверджені лікарські препарати, серед яких і Протефлазід, чомусь злочинно ігноруються навіть нашим Мінздравом. Нам же, пропонуються різні синтетичні ліки, вживання яких може призвести до складних побічних реакцій, небезпечніших за саму хворобу.
Ilona 22.07.2020 10:17
Актуальная тема на сегодняшний день, спасибо, что пытаетесь разобраться в вопросах лечения COVID19. Но читая статью складывается неоднозначное впечатления по поводу алгоритма выбора ЛС в борьбе с вирусом. ПОЧЕМУ? и КАК? можно допускать назначение лекарств только потому, что страховая оштрафует??? Складывается ощущение, что главная мисиия не вылечить больных, а не подставить СЕБЯ. Мое личное мнение, тяжелое течение болезни проиходит по причине имеющихся сопутствующих тяжелых болезней у пациентов (сахарный диабет, легочные болезни, сердечно-сосудистые и т.д.) А более менее здоровому человеку, чтоб избежать "неприятных" симптомов нужна и очень ВАЖНА профилактика, поддержание организма и помощь в максимальной готовности в борьбе с вирусом. С каждым днем все больше случаев, когда болезнь протикает безсимптомно и это заслуга только организма и его способность среагировать на чужеродное тело. Но почему то люди не задумываются об этом, ведь намного лучше профилактически поддерживать организм, чем лечить БОЛЕЗНЬ и востанавливать его после курсов "тяжелых " препаратов, как автор стать четко написал: "Все лечение направлено на то, что мы глушим иммунитет", потом попробуй его возобновить. Интересно, что в статье написано про отечественные препараты, которые довольно известны, но почему то наш народ искрене верит что "УКРАИНСКОЕ" не работает, смешно это слышать, учитывая то, что люди говорят, не понимая на сколько высоки требования к лекарственным средствам в Украине и сколько доказательной базы нужно собрать разработчику для регистрации препарата. Очень хочется, чтоб люди начали сами анализировать всю информацию и принимать правильные решения. По скольку только мы в ответе за свое здоровье!!!!
Валентина 22.07.2020 10:20
Статья очень интересная, автор смог доходчиво рассказать о перечне всех лекарственных средств для лечения COVID 19, о преимуществах и недостатках лечения, все "разложено по полочкам". Лечение COVID 19 'влетает" больному, родственникам в "копеечку". Плюс плохое самочувствие, временная нетрудоспособность, переживания всех родственников и хорошо, если результат лечения положительный... Я за профилактику. Если есть возможность предупредить заболевание, а тем более сделать это безопасным лекарственным средством растительного происхождения, тогда все в "плюсе". Будьте здоровы!
Світлана 22.07.2020 10:54
Цікава за змістовна стаття на актуальну тему сьогодення. На даний час, поки в усьому світі триває пошук ефективної вакцини проти covid-19, перевіряється (випробовується) ефективність різних препаратів на хворих (інколи на "авось", нажаль), пересічному громадянину лишається лише убезпечити себе - приймати імуностимулюючі та противірусні препарати в цілях профілактики. І, звичайно, перевагу надавати препаратам рослинного походження. Всім здоров"я!!!
Сергій 22.07.2020 11:21
Прочитавши статтю стає зрозумілим що єдиного способу лікування COVID - 19 не існує. На даному етапі лікарі всього світу сконцентровані на вивченні цього інфекційного захворювання. Для лікування інфікованих рекомендують препарати з масою побічних ефектів перелік яких постійно змінюється. Особисто я підтримую основний принцип біоетики "не нашкодь" тому препарат вибору безумовно буде на рослинній основі.
victor 22.07.2020 11:32
Респект автору за стремление осветлить многофакторную проблему планетарного масштаба. С моей точки зрения, ему это удалось в меру наличия на сегодня того объема информации, который касается COVID-19. Нельзя не согласится с автором о том, что данные о клинической эффективности препаратов для лечения пациентов с COVID-19 меняются день ото дня, при этом все меньше работают принципы доказательной медицины. Читая материал невольно приходишь к вопросу, что дороже и ресурсозатратнее - лечение или профилактика? Украинский протокол разработан на основе протоколов Китая, США и Италии. Существенным недостатком украинского протокола лечения является отсутствие схем лечения легких форм заболевания и профилактических подходов к терапии по аналогии с ОРВИ. На сегодня инфицировано в Украине COVID-19 почти 61 тыс. человек, а "ожидают" десятки миллионов. Так может МЗУ стоит задуматься над вопросом, чтобы дать шанс в понимаемом и доступном , для большинства населения, процессе профилактики этого заболевания или, в крайнем случае, переводе его в легкую форму протекания. Современный фарм рынок Украины, имеет отечественные препараты, которые при соответствующей проработке вопроса, могли бы решать эту задачу. Мы любим смотреть, что делают другие страны. Так может посмотрим в очередной раз на Китай, который имеет в данном вопросе большой опыт и начинает активное движение именно в направлении профилактики, исследуя поддерживающую терапию, в т.ч. с использованием возможностей традиционной китайской медицины. Хороший материал для анализа и понимания проблемы, касаемой сегодня каждого, без исключений.
M.KOT 22.07.2020 12:12
Вакцинопрофилактика гриппа всегда была актуальной в большинстве стран мира, а в условиях Коронапандемии приобретает особую значимость, т. к. одновременное инфицирование этими опасными вирусами даст потенцирование летальности. Если в большинстве других стран гриппозные вакцины со свежим актуальным штамовым составом становятся доступными уже в июле - августе, на крайний случай в сентябре, то в Украине они появляются в ноябре - декабре, когда грипп уже в циркуляции. А что будет в этом году? Собирается ли Украина закупать корона вакцины? если да то когда?Поскольку производить что-либо полезное наша "Незалежная"давно разучилась.
Anton 22.07.2020 12:29
Подобную обширную информацию обязан выдавать и шерить МОЗ. А они только сухую статистику по заболевшим ежедневно озвучивают и тормозят. Ведь профилактика и владение информацией - это основа основ, намного важнее бестолковых протоколов((((((
Елена 22.07.2020 3:04
Очень актуальная и интересная статья! Учитывая тот факт, что препараты для лечения Covid-19 пока не разработаны, как Вы относитесь к природным иммуномодуляторам для профилактики Covid-19, например, бета-глюканам?
Наталья 22.07.2020 3:22
Спасибо большое автору, сейчас много информации витает в сетях и, иногда, очень трудно выбрать где правда, а где фейк. Благодаря таким авторам многое становится на правильные места. Познавательно, еще раз спасибо!
Дана 22.07.2020 3:41
Актуальна стаття, але я працюю сімейним лікарем і користуюся Імундіале для ковід + пацієнтів для лікування і контактним особам з метою профілактики. Можу сказати, що контактні інколи переносять зовсім без симптомів, а первиним скорочується термін лікування до 1-1,5 тижня. Жодний пацієнт не був госпіталізований. У кожного лікаря свій досвід і свої схеми лікування. Мені подобається ехінацея.
Руслан 22.07.2020 3:48
Дуже дякую автору за такий чудовий огляд актуальної проблеми. Сам лікар, і з власного досвіду підтверджую, що місце рослинних (природніх ) препаратів саме у профілактиці і попереджені вагоме. Цікавить ваша думка, стосовно комбінації бета глюканів разом з ехінацеєю, серед аптечних препаратів знаходив з таким складом в гарному дозуванні препарат імундіале. Цікавить ваша думка про даний препарат, оскільки колеги запевняють що отримували гарні результати, а власного досвіду застосування ще не було.
Громадянин 22.07.2020 4:23
У той час коли ВООЗ відмовляється від використання гідроксихлорохіну при лікуванні COVID-19 через недоведену ефективність та тяжку побічну дію - в Україні він на першому місці у протоколі лікування. Знаємо, що запобігати захворюванням ефективніше та дешевше, ніж лікувати, маємо лікарські засоби вітчизняного виробництва для профілактики вірусів різного типу – держава не допомагає вітчизняним виробникам, не розвиває напрямок профілактики, в якому взагалі велика прогалина, а навпаки, робить жорсткішими регуляторні вимоги, створює перешкоди в діяльності виробників, ще й дійсно, як прокоментували вище, формує думку населення, що "Українське"/"Вітчизняного виробництва" - не працює.
Наталія 22.07.2020 5:17
Нажаль вся увага приділяється пошуку оптимального лікування Covid-19, а також очікуванню "життєрятуючої" вакцини, яка за підрахунками провідних спеціалістів з'явиться не раніше ніж в кінці цього року, на початку наступного. Мало уваги приділяється профілактиці. Окрім масок, рукавичок та дистанції населення не знає як медикаментозно запобігти захворюванню. А між іншим є противірусні препарати, в тому числі вітчизняного виробництва, які рекомендовано застосовувати з профілактичною метою. Це особливо актуально в період пандемії
Громадянин 23.07.2020 10:26
У той час коли ВООЗ відмовляється від використання гідроксихлорохіну при лікуванні COVID-19 через недоведену ефективність та тяжку побічну дію - в Україні він на першому місці у протоколі лікування. Знаємо, що запобігати захворюванням ефективніше та дешевше, ніж лікувати, маємо лікарські засоби вітчизняного виробництва для профілактики – держава не допомагає вітчизняним виробникам, не розвиває напрямок профілактики, в якому взагалі велика прогалина, а навпаки, робить жорсткішими регуляторні вимоги, створює перешкоди в діяльності виробників, ще й дійсно, як прокоментували вище, формує думку населення, що "Українське"/"Вітчизняного виробництва" - не працює.
«Не типичный медик Украины» 23.07.2020 10:56
Автору статьи С. Гордиенко – «respect» за тему, которую он инициировал к профессиональному обсуждению. Надеюсь, что автор продолжит эту тему, и станет инициатором полномасштабного професионального обсуждения процесса организации МОЗУ борьбы с Covid-19 в Украине. Хочу подсказать автору статьи о направлении исследования процесса организации борьбы с Covid-19 в Украине и обсуждения медицинской общественностью протокола МОЗУ №762 от 02.04.2020 «Оказание медицинской помощи для лечения коронавирусной болезни» (Covid-19), утвержденного Министром здравохранения Украины (приказ №762 от 02.04.2020), а точнее составом подписантов (разработчиков), с моей точки зрения, этого чудовищного документа. Я не стану перечислять фамилии подписантов, а просто перечислю их медицинскую профильную деятельность: 1. Первый заместитель Министра здравоохранения; 2. Генеральный директор Фармацевтического директората; 3. Начальник отдела стандартизации медицинской помощи; 4. Руководитель экспертной группы по вопросам развития службы крови и биобезопасности; 5. Директор Департамента реализации политик; 6. Начальник отдела фармацевтической деятельности; 7. Заместитель директора Департамента реализации политик; 8. Начальник Управления лицензирования; 9. Руководитель экспертной группы Директората медицинских услуг МОЗУ; 10. Профессор кафедры анестезиологии и интенсивной терапии; 11. Заведующий кафедрой инфекционных болезней (профессор-инфекционист); 12. Заведующий кафедрой акушерства; 13. Профессор кафедры акушерства; 14. Директор департамента оценки медицинских технологий; 15. Главный врач ГУ «Научно-практического центра» детской кардиологии; 16. Заведующий отделом эфферентных технологий Института нефралогии; 17. Директор Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии; 18. Заведующий отделом реанимации и интенсивной терапии ГУ «Национальный научный центр» кардиологии. Проанализировав список подписантов, можно увидеть, что всего лишь один человек имеет отношение к теме протокола - Заведующий кафедрой инфекционных болезней (профессор-инфекционист). Возможно эти специалисты-вирусологи скажут что-нибудь медицинскому сообществу Украины (своим коллегам), откуда они черпали информацию и как они составили этот подписанный ими документ, согласно котрому все врачи Украины должны оказывать медицинскую помощь гражданам, заболевшим на Covid-19 только со среднего и тяжелого течения заболевания, то есть с момента госпитализации. Этот протокол есть ни что иное как приглашение граждан в реанимацию! Возможно эти эксперты не знают, что эффективность лечения заболевания, вызванного ОРВИ, зависит от начала его лечения. Чем позднее началось лечение, тем хуже прогноз на выздоровление. Рекомендовать начало лечения ОРВИ со средней и тяжелой стадии заболевания – если не преступно, то по крайней мере не профессионально. Авторам протокола прошу выразить всеобщее медицинское порицание, ведь они не только подставили своих коллег-медиков, но и всех граждан Украины, в том числе своих друзей и близких!
Виктор 23.07.2020 11:59
Для успешного лечения COVID 19 украинскому МЗ следует опираться на профессиональный, а не случайный состав экспертов, а именн.о на специалистов из области эпидемиологии, вирусологии, иммунологии, пульмонологии и некоторых других близких специальностей, которые следят за мировой литературой в оригинале. То что сейчас в разработке протокола приняли участие на 90% случайные "эксперты", далекие от понимания коронавирусной темы это очевидно. Прежде всего, следует обращать внимание на препараты с хорошим показателем Эффективность/безопасность. Фавипиравир должен полностью вытеснить гидроксихлорохин. Перспективный препарат Ивермектин. Контроль состояния свертывающей системы важен. Для контроля иммунной агрессии - стоит подумать не только о тоцилизумабе, но и о эдаровоне. Если посмотреть в будущее, то интересны соединение 11 а и нанослонжи. И конечно же необходимо уделять внимание профилактике, объяснять населению как сделать организм более защищенным к вирусным инфекциям. Что принимать, что можно кушать, что нельзя. С какими безопасными растительными настойками, какими витаминами, минералами и т.п. следует подружиться..Каждодневная сухая статистика - сколько заболело и умерло и где давно надоела и только раздражает население, особенно ели звучат намеки на ужесточение ограничительных мер. Полезной информации - ноль
Сергей Гордиенко 23.07.2020 11:02
Свежим Приказом МЗ Украины от 21.07.2020 г.. № 1653 внесены изменения в протокол, более строго ограничивающие применение гидроксихлорохина, изъято применение лопинавир / ритонавир, и уточнены режимы использования фавипиравира и тоцилизумаба. Но все равно Протокол подлежит дальнейшей доработке с учетом передового зарубежного опыта и поступивших комментарий к данной статье. Протефлазид и Декасан широко применяются в клинической практике и пациентами при лечении различных вирусных заболеваний и было бы правильно апробировать их эффективность на пациентах с COVID19 c различной степенью тяжести. Комбинированные препараты на основе бета-глюкана реальные иммуномодуляторы, которые восстанавливают иммунитет, не приводя к гиперактивации и рефрактерности. Логичнее их использовать для профилактики, а не в протокольном лечении, хотя можно изучать не опасаясь побочных действий. Трава Копеечник, хоть и обладает мягким иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями, но основное его органотропное действие – простата и вряд ли подойдет для лечения ковидных пациентов. Что касается других вопросов, задаваемых обеспокоенными пациентами в больницах и аптеках, то они требуют освещения в отдельных дополнительных статьях.
Елена 24.07.2020 10:38
Вопрос к профессиональному автору. Что Вы думаете о возможности применения препарата Эрбисол - иммуномодулятора и репаранта для ускорения выздоровления от пневмонии, вызванной COVID 19?

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті