Гипотеза: применение ингибиторов АПФ и сартанов повышает предрасположенность к COVID-19?

13 Березня 2020 10:32 Поділитися
Блокада рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ-2) или предотвращение связывания с ними COVID-19 при помощи других средств, — инновационный подход, который австрийский профессор д-р Йозеф Пеннингер (Josef Penninger) — один из ведущих мировых генетиков и молекулярных иммунологов — собирается использовать для создания нового препарата, который должен снизить смертность среди лиц, затронутых вирусом. В настоящее время профессор и основанная им компания «APEIRON Biologics AG» собираются начать пилотное исследование такого продукта.

Йозеф Пеннингер (Josef Penninger)Европейское общество радиологии (European Society of Radiology) организует 12 марта в 17:00 по среднеевропейскому времени онлайн-трансляцию лекции Й. Пеннингера «Новая вспышка коронавируса: опыт и проблемы в визуализации и не только. ACE2 — рациональная передовая терапия для COVID-19».

Повышение активности рецепторов АПФ-2 и вирулентность COVID-19

Согласно недавно опубликованному исследованию COVID-19 использует рецепторы АПФ-2 для проникновения в клетки-мишени (Hoffmann M. et al., 2020). Интерфейс между АПФ-2 и вирусным спайк-белком был расшифрован, в результате чего установлено, что эффективность задействования АПФ-2 является ключевым фактором вирулентности COVID-19.

Обсуждая эти новые данные, Рами Соммерштейн (Rami Sommerstein) из Университетской клиники Берна (Bern University Hospital), Швейцария, отметил: «Вопрос в том, существует ли связь между применением этих препаратов и тяжелыми последствиями Covid-19? Хотя эпидемиологическая связь еще не исследована, некоторые показатели подчеркивают гипотезу о связи между ингибиторами АПФ и Covid-19 (Sommerstein R., 2020). В частности, в экспериментах на животных показано, что как ингибитор АПФ лизиноприл, так и блокатор рецепторов ангиотензина лозартан могут значительно повышать экспрессию генов и активность АПФ-2 (в 5 и 3 раза соответственно) (Ferrario C.M. et al., 2005).

Сердечно-сосудистые заболевания, а не иммунодефицит – важнейшие факторы риска

Швейцарский врач приводит и другие аргументы. Так, по данным крупнейшего исследования китайских ученых, при 44 672 подтвержденных случаев COVID-19 показатель летальности составил 2,3%. Важными сопутствующими заболеваниями являются артериальная гипертензия (грубый показатель смертности (crude fatality ratio — CFR) 6,0%), сахарный диабет (CFR 7,3%), сердечно-сосудистые заболевания (CFR 10,5%) и возраст > 70 ​​(CFR 10,2%) (China CDC Weekly, 2020). Повышение риска в связи с этими сопутствующими заболеваниями было отмечено и во время вспышки атипичной пневмонии в 2003 г.,  отмечает Р. Соммерштейн. Да, при атипичной пневмонии (или тяжелом остром респираторном синдроме (Severe Acute Respiratiory Syndrome — SARS), которая также вызвана коронавирусом, но не при пандемической вспышке гриппа H1N1 в 2009 г., когда наиболее значимой группой риска были пациенты с иммуносупрессией!

Как отмечает врач из швейцарской клиники, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, по-видимому, подвергаются более высокому риску развития инфекции COVID-19. Одна из возможных причин может быть следующей: пациенты с сопутствующими заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, патология сердца и почек, могут соответствовать показаниям к применению ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Перспективное направление

Возможна ли связь между этими наблюдениями? Повышается ли экспрессия рецепторов АПФ-2 в клетках-мишенях вируса за счет использования ингибитора АПФ/блокатора рецепторов ангиотензина и, следовательно, выше ли риск тяжелого течения у человека? Нужны быстрые эпидемиологические и доклинические исследования, чтобы прояснить эту взаимосвязь. Если бы это было так, мы могли бы уменьшить риск летальных исходов COVID-19 у многих пациентов, временно заменив эти препараты.

Й. Пеннингер с коллегами собираются прояснить данную взаимосвязь и уже представили направления своих исследований (Zhang, H. et al., 2020):

1) Вакцины на основе спайк-протеина. Разработка вакцины на основе 1-й субъединицы спайк-белка может основываться на том, что АПФ-2 является рецептором COVID-19. Клеточные линии, у которых облегчена репликация вируса при наличии АПФ-2, могут быть наиболее эффективными при крупномасштабном производстве вакцин;

2) ингибирование активности трансмембранной протеазы серина 2 (transmembrane protease serine 2 — TMPRSS2). М. Хоффман и соавт. (Hoffmann M. et al., 2020) недавно продемонстрировали, что начальное пиковое праймирование спайк-белка TMPRSS2 необходимо для проникновения и распространения COVID-19 посредством взаимодействия с рецептором АПФ-2. Было показано, что ингибитор TMPRSS2 камостата мезилат, одобренный в Японии для лечения некоторых заболеваний, блокирует активность TMPRSS2 (Zhou Y, et al., 2015), и поэтому является интересным кандидатом в препараты;

3) блокада рецепторов АПФ-2. Места взаимодействия между АПФ-2 и COVID-19 были идентифицированы на атомном уровне. Таким образом, на места этого взаимодействия можно нацелить антитела или небольшие молекулы;

4) введение сверхрастворимых форм АПФ-2. В исследованиях на мышах продемонстрировано, что COVID-19 подавляет белок АПФ-2 (но не АПФ), связывая его спайк-протеин, что способствует тяжелому повреждению легких (Kuba K. et al., 2005). Это свидетельствует, что избыток АПФ-2 может конкурентно связываться с COVID-19 не только для нейтрализации вируса, но и для сохранения клеточной активности АПФ-2, которая негативно регулирует ренин-ангиотензиновую систему, защищая легкие от повреждения. Таким образом, лечение растворимой формой АПФ-2 может выполнять двойную роль: замедление проникновения вируса в клетки и защита легких от повреждения.

Для прекращения приема препаратов данных пока недостаточно

Следует отметить, что активация АПФ-2 путем вмешательства в ренин-ангиотензиновую систему является интересной, но не подтвержденной на сегодня гипотезой. Например, путем оценки тяжелых и смертельных случаев COVID-19 в связи с приемом лекарств указанных классов. Возможно, уровень летальности вследствие данного заболевания в Италии связан с предпочтениями в лечении распространенных заболеваний. В силу предположительного характера данных изысканий пересмотр фармакотерапии пока не требуется. Желающие подробнее узнать о перспективах данных исследований могут бесплатно прослушать лекцию Й. Пеннингера.

Использованная литература

  • The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020[J]. China CDC Weekly, 2020, 2(8): 113-122
  • Ferrario C.M., Jessup J., Chappell M.C. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation 2005;111:2605-10.
  • Hoffmann M., Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv 2020:2020.01.31. 929042.
  • Kuba K., Imai Y., Rao S., Gao H., Guo F., Guan B., Huan Y., Yang P., Zhang Y., Deng W., Bao L., Zhang B., Liu G., Wang Z., Chappell M., Liu Y., Zheng D., Leibbrandt A., Wada T., Slutsky A. S., Liu D., Qin C., Jiang C., Penninger J.M. (2005) A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury. Nat Med 11:875–879
  • Sommerstein R. Rapid Response: Preventing a covid-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal Covid-19 BMJ 2020;368:m810
  • Zhang H., Penninger J.M., Li, Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med (2020). https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9
  • Zhou Y., Vedantham P., Lu K., Agudelo J., Carrion R. Jr, Nunneley J.W., Barnard D., Pöhlmann S., McKerrow J.H., Renslo A.R., Simmons G. (2015) Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Res 116:76–84

Дарья Полякова; фото: © IMBA

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті